Formulimi me ultratinguj i bartësve lipidikë të nanostrukturuar të barnave

Bartësit lipidikë të nanostrukturuar (NLC) janë një formë e avancuar e sistemeve të shpërndarjes së barnave me përmasa nanometrike, që kanë një bërthamë lipidike dhe një mbështjellës të tretshëm në ujë. NLC-të kanë qëndrueshmëri të lartë, mbrojnë biomolekulat aktive nga degradimi dhe ofrojnë çlirim të zgjatur të barit. Trajtimi me ultratinguj është një teknikë e besueshme, efikase dhe e thjeshtë për të prodhuar bartës lipidikë të nanostrukturuar të ngarkuar me bar.

Përgatitja me ultratinguj e bartësve lipidikë të nanostrukturuar

Bartësit lipidikë të nanostrukturuar (NLC) përmbajnë lipid të ngurtë, lipid të lëngshëm dhe surfaktant në një mjedis ujor, gjë që u jep karakteristika të mira tretshmërie dhe biodisponueshmërie. NLC-të përdoren gjerësisht për të formuluar sisteme të qëndrueshme bartëse të barnave me biodisponueshmëri të lartë dhe çlirim të zgjatur të barit. NLC-të kanë një gamë të gjerë zbatimesh, nga administrimi oral te ai parenteral, duke përfshirë administrimin topik/transdermal, oftalmik (okular) dhe pulmonar.
Dispergimi dhe emulsifikimi me ultratinguj janë një teknikë e besueshme dhe efikase për përgatitjen e bartësve lipidikë të nanostrukturuar të ngarkuar me përbërje aktive. Përgatitja e NLC-ve me ultratinguj ka avantazhin kryesor që nuk kërkon tretës organik, sasi të mëdha surfaktanti ose përbërje shtesë. Formulimi i NLC-ve me ultratinguj është një metodë relativisht e thjeshtë, pasi lipidi që shkrin i shtohet tretësirës së surfaktantit dhe më pas trajtohet me ultratinguj.

Protokolle ilustruese për bartës lipidikë të nanostrukturuar të ngarkuar me anë të ultratingujve

NLC të ngarkuara me deksametazon me anë të trajtimit me ultratinguj
Një sistem NLC jotoksik për përdorim të mundshëm oftalmik u përgatit me ultratinguj, duke rezultuar në një shpërndarje të ngushtë të madhësive, efikasitet të lartë të inkapsulimit të deksametazonit dhe depërtim të përmirësuar. Sistemet NLC u përgatitën me ultratinguj duke përdorur pajisjen ultrasonike Hielscher UP200S dhe Compritol 888 ATO, Miglyol 812N dhe Cremophor RH60 si përbërës.
Lipidi i ngurtë, lipidi i lëngshëm dhe surfaktanti u shkrinë duke përdorur një përzierës magnetik me ngrohje në 85ºC. Më pas, deksametazoni iu shtua përzierjes së lipideve të shkrira dhe u dispergua. Uji i pastër u ngroh në 85ºC dhe të dyja fazat u trajtuan me ultratinguj (me amplitudë 70% për 10 min) me homogjenizuesin ultrasonik Hielscher UP200S . Sistemi NLC u ftoh në një banjë me akull.
NLC-të e përgatitura me ultratinguj shfaqin një shpërndarje të ngushtë të madhësive, efikasitet të lartë të inkapsulimit të DXM-së dhe depërtim të përmirësuar.
Studiuesit rekomandojnë përdorimin e një përqendrimi të ulët të surfaktantit dhe të një përqendrimi të ulët të lipideve (p.sh., 2,5% për surfaktantin dhe 10% për lipidet totale), sepse atëherë parametrat kritikë të qëndrueshmërisë (Z_ave, ZP, PDI) dhe kapaciteti i ngarkimit me bar (EE%) janë të përshtatshëm, ndërsa përqendrimi i emulsifikuesit mund të mbetet në nivele të ulëta.
(krahaso Kiss et al. 2019)

NLC të ngarkuara me palmitat retinili me anë të trajtimit me ultratinguj
Retinoidi është një përbërës i përdorur gjerësisht në terapitë dermatologjike kundër rrudhave. Retinoli dhe palmitati i retinilit janë dy përbërje nga grupi i retinoideve që kanë aftësinë të nxisin trashjen e epidermës dhe janë efikase si agjentë kundër rrudhave.
Formulimi i NLC-ve u përgatit duke përdorur metodën e trajtimit me ultratinguj. Formulimi përmbante 7,2% palmitat cetili, 4,8% acid oleik, 10% Tween 80, 10% glicerinë dhe 2% palmitat retinili. Për prodhimin e NLC-ve të ngarkuara me palmitat retinili u ndoqën këta hapa: Përzierja e lipideve të shkrira përzihet me surfaktantin, bashkësurfaktantin, glicerinën dhe ujin e dejonizuar në 60–70°C. Kjo përzierje përzihet me një përzierës me forca të larta prerëse në 9800rpm për 5 min. Pasi të jetë formuar paraemulsioni, ai trajtohet menjëherë me ultratinguj duke përdorur një homogjenizues ultrasonik me sondë për 2 min. Më pas, NLC-ja e përftuar u mbajt në temperaturë dhome për 24 h. Emulsioni u ruajt në temperaturë dhome për 24 h dhe u mat madhësia e nanogrimcave. Formula e NLC-ve tregoi madhësi grimcash në intervalin 200–300nm. NLC-ja e përftuar ka pamje të verdhë të zbehtë, madhësi globulash prej 258±15,85 nm dhe indeks polidispersiteti prej 0,31±0,09. Imazhi TEM më poshtë tregon NLC-të e ngarkuara me palmitat retinili, të përgatitura me ultratinguj.
(krahaso Pamudji et al. 2015)

NLC të ngarkuar me Zingiber zerumbet përmes sonikimit
Bartësit lipidikë të nanostrukturuar përbëhen nga një përzierje lipidi të ngurtë, lipidi të lëngshëm dhe surfaktanti. Ata janë sisteme të shkëlqyera të shpërndarjes së barnave për administrimin e substancave bioaktive me tretshmëri të ulët në ujë dhe për rritjen e ndjeshme të biodisponueshmërisë së tyre.
Për formulimin e NLC-ve të ngarkuar me Zingiber zerumbet u ndërmorën hapat e mëposhtëm. 1% lipid i ngurtë, pra monostearat glicerili, dhe 4% lipid i lëngshëm, pra vaj kokosi i virgjër, u përzien dhe u shkrinë në 50°C për të përftuar një fazë lipidike homogjene dhe të kthjellët. Më pas, fazës lipidike iu shtua 1% vaj Zingiber zerumbet, ndërsa temperatura mbahej vazhdimisht 10°C mbi temperaturën e shkrirjes së monostearatit të glicerilit. Për përgatitjen e fazës ujore, uji i distiluar, Tween 80 dhe lecitina e sojës u përzien në raportin e duhur. Përzierja ujore iu shtua menjëherë përzierjes lipidike për të formuar një përzierje paraemulsioni. Paraemulsioni më pas u homogjenizua duke përdorur një homogjenizues me forca të larta prerëse në 11 000 rpm për 1 min. Më pas, paraemulsioni u sonikua duke përdorur një pajisje ultrasonike të tipit sondë me amplitudë 50% për 20 min. Në fund, dispersioni i NLC-ve u ftoh në një banjë me ujë me akull deri në temperaturën e dhomës (25±1°C), për ta ftohur me shpejtësi suspensionin në banjën e ftohtë dhe për të parandaluar agregimin e grimcave. NLC-të u ruajtën në 4°C.
NLC-të e ngarkuar me Zingiber zerumbet shfaqin një madhësi në nanometra prej 80,47±1,33, një indeks të qëndrueshëm polidispersiteti prej 0,188±2,72 dhe një ngarkesë të potencialit zeta prej -38,9±2,11. Efikasiteti i kapsulimit tregon aftësinë e bartësit lipidik për të kapsuluar vajin Zingiber zerumbet me efikasitet mbi 80%.
(shih Rosli et al. 2015)

NLC të ngarkuar me Valsaratan përmes sonikimit
Valsaratan është një bllokues i receptorëve të angiotenzinës II që përdoret në barna antihipertensive. Valsartan ka biodisponueshmëri të ulët, prej vetëm rreth 23%, për shkak të tretshmërisë së tij të ulët në ujë. Përdorimi i metodës ultrasonike të emulsifikimit të masës së shkrirë mundësoi përgatitjen e NLC-ve të ngarkuar me Valsaratan me biodisponueshmëri dukshëm të përmirësuar.
Thjesht, tretësira vajore e Val u përzie me një sasi të caktuar materiali lipidik të shkrirë në një temperaturë 10°C mbi pikën e shkrirjes së lipidit. Një tretësirë ujore surfaktanti u përgatit duke tretur masa të caktuara të Tween 80 dhe deoksikolatit të natriumit. Tretësira e surfaktantit u ngroh më tej deri në të njëjtën temperaturë dhe u përzie me tretësirën vajore lipidike të barit përmes sonikimit me sondë për 3 min. për të formuar një emulsion. Më pas, emulsioni i formuar u shpërnda në ujë të ftohur duke përdorur përzierje magnetike për 10 min. NLC-të e formuar u ndanë me centrifugim. U morën mostra nga supernatanti dhe u analizuan për përqendrimin e Val duke përdorur një metodë HPLC të validuar.
Metoda ultrasonike e emulsifikimit të masës së shkrirë ka një sërë përparësish, përfshirë thjeshtësinë, kushte minimale stresi dhe mungesën e tretësve organikë toksikë. Efikasiteti maksimal i arritur i inkorporimit ishte 75,04%
(shih Albekery et al. 2017)

Përbërje të tjera aktive, si paklitakseli, klotrimazoli, domperidoni, puerarina dhe meloksikami, gjithashtu u inkorporuan me sukses në nanogrimca lipidike të ngurta dhe në bartës lipidikë të nanostrukturuar duke përdorur teknika ultrasonike. (shih Bahari dhe Hamishehkar 2016)

Trajtimi me ultratinguj, si metodë përgatitjeje për formulimin e bartësve nanolipidikë (NLCs), mund të përdoret si teknikë homogjenizimi në të ftohtë ose në të nxehtë. Homogjenizimi ultrasonik jep një shpërndarje të ngushtë të madhësisë së grimcave, e cila përmirëson qëndrueshmërinë e NLC-ve dhe vetitë e tyre gjatë ruajtjes.

Homogjenizimi ultrasonik në të ftohtë

Kur teknika e homogjenizimit në të ftohtë përdoret për të përgatitur bartës lipidikë të nanostrukturuar, molekulat farmakologjikisht aktive, pra bari, treten në masën lipidike të shkrirë dhe më pas ftohen shpejt duke përdorur azot të lëngshëm ose akull të thatë. Gjatë ftohjes, lipidet ngurtësohen. Masa lipidike e ngurtë më pas bluhet deri në përmasa nanogrimcash. Nanogrimcat lipidike dispergohen në një tretësirë të ftohtë surfaktanti, duke përftuar një parasuspension të ftohtë. Së fundi, ky suspension trajtohet me ultratinguj në temperaturën e dhomës, shpesh duke përdorur një reaktor ultrasonik me qelizë rrjedhjeje.
Meqë substancat ngrohen vetëm një herë në hapin e parë, homogjenizimi ultrasonik në të ftohtë përdoret kryesisht për formulimin e barnave të ndjeshme ndaj nxehtësisë. Meqë shumë molekula bioaktive dhe përbërje farmaceutike janë të prirura të degradohen nga nxehtësia, homogjenizimi ultrasonik në të ftohtë është një zbatim i përdorur gjerësisht. Një avantazh tjetër i teknikës së homogjenizimit në të ftohtë është shmangia e fazës ujore, gjë që e bën më të lehtë kapsulimin e molekulave hidrofile, të cilat përndryshe mund të kalonin nga faza lipidike e lëngshme në fazën ujore gjatë homogjenizimit në të nxehtë.

Homogjenizimi ultrasonik në të nxehtë

Kur trajtimi me ultratinguj përdoret si teknikë homogjenizimi në të nxehtë, lipidet e shkrira dhe përbërësi aktiv (pra përbërësi farmakologjikisht aktiv) dispergohen në një surfaktant të nxehtë duke u përzier intensivisht për të përftuar një paraemulsion. Për procesin e homogjenizimit në të nxehtë është e rëndësishme që të dyja tretësirat, suspensioni lipid/bar dhe surfaktanti, të jenë ngrohur në të njëjtën temperaturë (afërsisht 5–10°C mbi pikën e shkrirjes së lipidit të ngurtë). Në hapin e dytë, paraemulsioni më pas i nënshtrohet një trajtimi me ultratinguj me performancë të lartë, duke ruajtur temperaturën.

Aparate ultrasonike me performancë të lartë për bartës lipidikë të nanostrukturuar

Sistemet e fuqishme ultrasonike të Hielscher Ultrasonics përdoren në mbarë botën në kërkimin dhe zhvillimin farmaceutik dhe në prodhim për të prodhuar nanobartës barnash me cilësi të lartë, si nanogrimcat lipidike të ngurta (SLNs), bartësit lipidikë të nanostrukturuar (NLCs), nanoemulsionet dhe nanokapsulat. Për të përmbushur kërkesat e klientëve të saj, Hielscher ofron aparate ultrasonike që variojnë nga homogjenizuesi laboratorik kompakt, por i fuqishëm, që mbahet në dorë dhe aparatet ultrasonike për tavolinë pune deri te sistemet ultrasonike plotësisht industriale për prodhimin e vëllimeve të mëdha të formulimeve farmaceutike. Ofrohet një gamë e gjerë sonotrodash dhe reaktorësh ultrasonikë për të siguruar një konfigurim optimal për prodhimin tuaj të bartësve lipidikë të nanostrukturuar (NLCs). Qëndrueshmëria e pajisjeve ultrasonike të Hielscher mundëson funksionimin 24/7 me ngarkesë të rëndë dhe në mjedise me kërkesa të larta.
Për t’u mundësuar klientëve tanë të përmbushin Praktikat e Mira të Prodhimit (GMP) dhe të vendosin procese të standardizuara, të gjitha aparatet ultrasonike digjitale janë të pajisura me softuer inteligjent për caktimin e saktë të parametrit të trajtimit me ultratinguj, kontrollin e vazhdueshëm të procesit dhe regjistrimin automatik të të gjithë parametrave të rëndësishëm të procesit në një kartë SD të integruar. Cilësia e lartë e produktit varet nga kontrolli i procesit dhe nga standardet vazhdimisht të larta të përpunimit. Aparatet ultrasonike të Hielscher ju ndihmojnë të monitoroni dhe standardizoni procesin tuaj!

Procesorët ultrasonikë industrialë të Hielscher Ultrasonics mund të japin amplituda shumë të larta. Amplituda deri në 200µm mund të mbahen lehtësisht në mënyrë të vazhdueshme gjatë funksionimit 24/7. Për amplituda edhe më të larta, ofrohen sonotroda ultrasonike të përshtatura sipas kërkesave. Qëndrueshmëria e pajisjeve ultrasonike të Hielscher mundëson funksionimin 24/7 me ngarkesë të rëndë dhe në mjedise me kërkesa të larta.
Tabela më poshtë ju jep një ide për kapacitetin e përafërt të përpunimit të aparateve tona ultrasonike: