Perché i farmaci nanoformulati?

• Le nanoemulsioni a ultrasuoni eccellono come vettore di farmaci grazie a una capacità di solubilizzazione significativamente più elevata rispetto alle semplici soluzioni di micelle.
• La loro stabilità termodinamica offre vantaggi rispetto a sistemi instabili come emulsioni, dispersioni e sospensioni di dimensioni macro.
• Gli ultrasuonatori Hielscher sono utilizzati per preparare nanoemulsioni con gocce fino a 10nm – nella produzione industriale e su piccola scala.

Nanoformulazioni farmaceutiche prodotte con ultrasuoni di potenza

Poiché gli effetti farmacologici sono per lo più direttamente correlati ai livelli plasmatici, l'assorbimento e la biodisponibilità dei principi attivi farmaceutici sono fondamentali. La biodisponibilità di sostanze fitochimiche come i cannabinoidi (ad esempio CBD, THC, CBG e altri) o i curcuminoidi è limitata a causa della scarsa solubilità, della scarsa permeazione, della bassa disponibilità sistemica, dell'instabilità, dell'esteso metabolismo di primo passaggio o della degradazione nel tratto GI.
Le nanoformulazioni, come le nanoemulsioni, i liposomi, le micelle, i nano-cristalli o le nanoparticelle caricate, sono utilizzate nei prodotti farmaceutici e negli integratori per migliorare e/o rendere più mirata la somministrazione dei farmaci. Le nanoemulsioni sono note per essere ottimi veicoli per ottenere un'elevata biodisponibilità di ingredienti farmaceutici attivi (API) e composti fitochimici. Inoltre, le nanoemulsioni possono anche proteggere gli API, che possono essere suscettibili di idrolisi e ossidazione. Gli API e i composti fitochimici (ad esempio, cannabinoidi e curcuminoidi) incapsulati in nanoemulsioni O/W sono stati testati in diversi studi scientifici e si sono affermati come vettori di farmaci con tassi di assorbimento superiori.

Nanoemulsificazione a ultrasuoni di farmaci somministrati per via orale

La biodisponibilità dei flavonoidi somministrati per via orale e di molti altri principi attivi fenolici è fortemente limitata da un'estesa glucuronidazione di primo passaggio. Per superare i limiti della scarsa biodisponibilità, sono stati ampiamente valutati per vari farmaci vettori di dimensioni nanometriche, come nanoemulsioni e liposomi, che hanno mostrato ottimi risultati nel migliorare l'assorbimento.
Paclitaxel: Le nanoemulsioni caricate con paclitaxel (un farmaco chemioterapico utilizzato nei trattamenti antitumorali) avevano una dimensione delle gocce compresa tra ~90,6 nm (dimensione media minima delle particelle) e 110 nm.
"I risultati degli studi farmacocinetici hanno indicato che l'incapsulamento del paclitaxel in nanoemulsioni ha aumentato significativamente la biodisponibilità orale del paclitaxel. La maggiore biodisponibilità orale, misurata dall'area sotto la curva (AUC), del paclitaxel nelle nanoemulsioni potrebbe essere attribuita alla solubilizzazione del farmaco nelle goccioline di olio e/o alla presenza di tensioattivi all'interfaccia olio-acqua. Il miglioramento dell'assorbimento del paclitaxel può essere attribuito anche alla protezione del farmaco dalla degradazione chimica ed enzimatica. In letteratura è stato riportato un miglioramento della biodisponibilità orale di vari farmaci idrofobici in emulsioni di tipo O/W." [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoidi: Lu et al. (2017, p.53) riportano la preparazione di curcuminoidi estratti con ultrasuoni, che sono stati emulsionati con ultrasuoni in una nanoemulsione. I curcuminoidi sono stati estratti sotto sonicazione in etanolo. Per la nanoemulsione, hanno messo 5 ml di estratto di curcuminoidi in una fiala e hanno fatto evaporare l'etanolo sotto azoto. Quindi, sono stati aggiunti 0,75 g di lecitina e 1 mL di Tween 80 e mescolati in modo omogeneo, quindi sono stati aggiunti 5,3 mL di acqua deionizzata. La miscela è stata agitata a fondo e successivamente sonicata.
La nanoemulsificazione a ultrasuoni ha prodotto una nanoemulsione uniforme di curcuminoidi con una dimensione media delle particelle di 12,1 nanometri e una forma sferica, determinata mediante TEM (vedi figura sotto).

Fig: Distribuzione granulometrica DLS (A) e immagine TEM (B) della dispersione di curcuminoidi insieme alla distribuzione granulometrica ottenuta direttamente dall'immagine TEM (C).
(Immagine e studio: © Lu et al., 2017)

Polymers such as polylactic-co-glycolic acid (PLGA) or polyethylene glycol are often used as a major component to improve encapsulation and enhancement of both stability and oral bioavailability. However, the use of polymers is correlated with a larger particle size (often >100nm). The prepared curcuminoid nanoemulsion by Lu et al. had a substantially reduced size of 12-16nm. The shelf-life was also improved with a high stability of our curcuminoid nanoemulsion over a storage period of 6 months at 4℃ and 25℃ as indicated by a mean particle size of 12.4 ± 0.5nm and 16.7 ± 0.6nm, respectively, after prolonged storage.

L'effetto degli eccipienti farmaceutici e della nanoemulsificazione a ultrasuoni

Dong et al. hanno studiato 21 eccipienti farmaceutici e i loro effetti sulla biodisponibilità del flavonoide modello crisina. Cinque eccipienti – Brij 35, Brij 58, labrasol, oleato di sodio e Tween20 hanno inibito significativamente la glucuronidazione della crisina. L'oleato di sodio è risultato l'inibitore più potente della glucuronidazione.

Mebudipina: Khani et al. (2016) riportano la formulazione di una nanoemulsione caricata con mebudipina contenente etile oleato, Tween 80, Span 80, polietilenglicole 400, etanolo e acqua di rete. La dimensione delle particelle per una formulazione ottimale è risultata di 22,8 ± 4,0 nm, con una biodisponibilità relativa della nanoemulsione di mebudipina aumentata di circa 2,6 volte. I risultati degli esperimenti in vivo hanno dimostrato che la formulazione in nanoemulsione è stata in grado di aumentare la biodisponibilità della mebudipina in modo significativo rispetto alla sospensione, alla soluzione oleosolubile e alla soluzione micellare.

Nanoemulsione a ultrasuoni per la somministrazione oculare di farmaci

Le nanoemulsioni oculari, ad esempio per la somministrazione di farmaci oftalmici, sono state preparate per ottenere una migliore disponibilità, una più rapida penetrazione e una maggiore efficacia.
Ammar et al (2009) hanno formulato la dorzolamide cloridrato in una nanoemulsione (con dimensioni di 8,4-12,8 nm) per ottenere un aumento degli effetti nel trattamento del glaucoma, una riduzione del numero di applicazioni al giorno e una migliore compliance del paziente rispetto ai colliri convenzionali. Le nanoemulsioni sviluppate hanno mostrato una rapida insorgenza dell'azione farmacologica e un effetto prolungato, oltre a una maggiore biodisponibilità del farmaco rispetto al prodotto convenzionale in commercio.
di elevata efficacia terapeutica

Morsi et al. (2014) hanno preparato nanoemulsioni caricate con acetazolamide come segue: L'acetazolamide (ACZ) all'1% p/p è stata sonicata con miscele di tensioattivi/co-surfattanti/olio fino alla completa dissoluzione del farmaco, quindi è stata aggiunta a goccia la fase acquosa contenente il 3% p/p di dimetilsolfossido (DMSO) per preparare nanoemulsioni contenenti il 39% p/p di fase acquosa, mentre per preparare nanoemulsioni al 59% di contenuto d'acqua è stata utilizzata una fase acquosa contenente il 20% di DMSO. Il DMSO è stato aggiunto per evitare la precipitazione del farmaco dopo l'aggiunta della fase acquosa. Le nanoemulsioni sono state preparate con una dimensione media delle gocce di 23,8-90,2 nm. Le nanoemulsioni preparate con un contenuto di acqua più elevato, pari al 59%, hanno mostrato il più alto rilascio di farmaco.
L'acetazolamide nanoemulsionata è stata formulata con successo in forma di nanoemulsione, rivelando un'elevata efficacia terapeutica nel trattamento del glaucoma e un effetto prolungato.

Ultrasuonatori ad alte prestazioni per la nanoemulsificazione e la nanoincapsulazione

Hielscher Ultrasonics offre sistemi a ultrasuoni, dagli omogeneizzatori compatti da laboratorio alle soluzioni industriali chiavi in mano. Per produrre nanoemulsioni di altissimo livello farmaceutico, è fondamentale un processo di emulsionamento affidabile. L'ampia gamma di sonotrodi, celle di flusso e l'inserto opzionale MultiPhase Cavitator MPC48 di Hielscher consentono ai nostri clienti di impostare le condizioni di processo ottimali per produrre emulsioni di dimensioni nanometriche con una qualità standardizzata, affidabile e costante. Gli ultrasonificatori Hielscher sono dotati di un software all'avanguardia per il funzionamento e il controllo. – garantendo una produzione affidabile di prodotti farmaceutici standardizzati e integratori di qualità farmaceutica.
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