Perché i medicinali nanoformulati?

• Le nanoemulsioni ottenute mediante ultrasuoni sono eccellenti veicoli per i farmaci grazie a una capacità di solubilizzazione significativamente superiore rispetto alle semplici soluzioni micellari.
• La loro stabilità termodinamica offre vantaggi rispetto a sistemi instabili quali emulsioni con gocce di dimensioni macroscopiche, dispersioni e sospensioni.
• I sonicatori Hielscher vengono utilizzati per preparare nanoemulsioni con gocce di dimensioni fino a 10nm – nella produzione su piccola scala e industriale.

Nanoformulazioni farmaceutiche prodotte mediante ultrasuoni di potenza

Poiché gli effetti farmacologici sono perlopiù direttamente correlati ai livelli plasmatici, l’assorbimento e la biodisponibilità dei principi attivi farmaceutici sono cruciali. La biodisponibilità dei composti fitochimici, come i cannabinoidi (ad esempio CBD, THC, CBG e altri) o i curcuminoidi, è limitata a causa della scarsa solubilità, della scarsa permeazione, della bassa disponibilità sistemica, dell’instabilità, dell’esteso metabolismo di primo passaggio o della degradazione nel tratto gastrointestinale.
Nanoformulazioni quali nanoemulsioni, liposomi, micelle, nanocristalli o nanoparticelle caricate vengono utilizzate nei prodotti farmaceutici e negli integratori per una somministrazione dei farmaci migliorata e/o mirata. Le nanoemulsioni sono note per essere ottimi veicoli per ottenere un’elevata biodisponibilità dei principi attivi farmaceutici (API) e dei composti fitochimici. Inoltre, le nanoemulsioni possono anche proteggere gli API suscettibili all’idrolisi e all’ossidazione. Gli API e i composti fitochimici (ad esempio cannabinoidi e curcuminoidi) incapsulati in nanoemulsioni O/W sono stati testati in vari studi scientifici e sono ampiamente affermati come veicoli per i farmaci con tassi di assorbimento superiori.

Nanoemulsificazione mediante ultrasuoni dei farmaci somministrati per via orale

La biodisponibilità dei flavonoidi somministrati per via orale, così come di molti altri principi attivi fenolici, è fortemente limitata dall’estesa glucuronidazione di primo passaggio. Per superare i limiti della scarsa biodisponibilità, veicoli di dimensioni nanometriche, come nanoemulsioni e liposomi, sono stati ampiamente valutati per vari farmaci e hanno mostrato ottimi risultati nel miglioramento dell’assorbimento.
Paclitaxel: Le nanoemulsioni caricate con paclitaxel (un farmaco chemioterapico utilizzato nei trattamenti antitumorali) presentavano gocce di dimensioni comprese tra ~90,6nm (la più piccola dimensione media delle particelle) e 110nm.
“I risultati degli studi farmacocinetici hanno indicato che l’incapsulamento del paclitaxel nelle nanoemulsioni ne ha effettivamente migliorato in modo significativo la biodisponibilità orale. La maggiore biodisponibilità orale del paclitaxel nelle nanoemulsioni, misurata mediante l’area sotto la curva (AUC), potrebbe essere attribuita alla solubilizzazione del farmaco nelle gocce di olio e/o alla presenza di tensioattivi all’interfaccia olio–acqua. Il maggiore assorbimento del paclitaxel può essere attribuito anche alla protezione del farmaco dalla degradazione sia chimica sia enzimatica. In letteratura è stato riportato un miglioramento della biodisponibilità orale di vari farmaci idrofobici in emulsioni di tipo O/W.” [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoidi: Lu et al. (2017, p.53) descrivono la preparazione di curcuminoidi estratti mediante ultrasuoni, successivamente emulsificati mediante ultrasuoni in una nanoemulsione. I curcuminoidi sono stati estratti mediante sonicazione in etanolo. Per la nanoemulsificazione, hanno introdotto 5mL di estratto di curcuminoidi in una fiala e hanno fatto evaporare l’etanolo sotto azoto. Sono stati quindi aggiunti 0,75 g di lecitina e 1 mL di Tween 80, miscelati in modo omogeneo, seguiti dall’aggiunta di 5,3mL di acqua deionizzata. La miscela è stata agitata accuratamente e successivamente sottoposta a sonicazione.
La nanoemulsificazione mediante ultrasuoni ha prodotto una nanoemulsione uniforme di curcuminoidi con una dimensione media delle particelle di 12,1 nanometri e una forma sferica, determinata mediante TEM (vedere la figura seguente).

Fig.: Distribuzione dimensionale delle particelle mediante DLS (A) e immagine TEM (B) della dispersione di curcuminoidi, insieme alla distribuzione dimensionale delle particelle ottenuta direttamente dall’immagine TEM (C).
(Immagine e studio: © Lu et al., 2017)

Polimeri come l’acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA) o il polietilenglicole vengono spesso utilizzati come componente principale per migliorare l’incapsulamento e aumentare sia la stabilità sia la biodisponibilità orale. Tuttavia, l’uso di polimeri è correlato a una maggiore dimensione delle particelle (spesso >100nm). La nanoemulsione di curcuminoidi preparata da Lu et al. presentava dimensioni sostanzialmente ridotte, pari a 12–16nm. Anche la durata di conservazione è migliorata, con un’elevata stabilità della nostra nanoemulsione di curcuminoidi durante un periodo di conservazione di 6 mesi a 4℃ e 25℃, come indicato da una dimensione media delle particelle rispettivamente di 12,4 ± 0,5nm e 16,7 ± 0,6nm dopo una conservazione prolungata.

L’effetto degli eccipienti farmaceutici e della nanoemulsificazione mediante ultrasuoni

Dong et al. hanno studiato 21 eccipienti farmaceutici e i loro effetti sulla biodisponibilità del flavonoide modello crisina. Cinque eccipienti – precisamente Brij 35, Brij 58, labrasol, oleato di sodio e Tween20 – hanno inibito significativamente la glucuronidazione della crisina. L’oleato di sodio è risultato l’inibitore più potente della glucuronidazione.

Mebudipina: Khani et al. (2016) descrivono la formulazione di una nanoemulsione caricata con mebudipina contenente oleato di etile, Tween 80, Span 80, polietilenglicole 400, etanolo e acqua deionizzata, preparata utilizzando un sonicatore a sonda. Hanno rilevato che la dimensione delle particelle per una formulazione ottimale era di 22,8 ± 4,0 nm, con un aumento della biodisponibilità relativa della nanoemulsione di mebudipina di circa 2,6 volte. I risultati degli esperimenti in vivo hanno mostrato che la formulazione in nanoemulsione era in grado di aumentare significativamente la biodisponibilità della mebudipina rispetto alla sospensione, alla soluzione oleosa e alla soluzione micellare.

Nanoemulsione ottenuta mediante ultrasuoni per la somministrazione oculare di farmaci

Sono state preparate nanoemulsioni oculari, ad esempio per la somministrazione oftalmica di farmaci, al fine di ottenere una migliore disponibilità, una penetrazione più rapida e una maggiore efficacia.
Ammar et al (2009) hanno formulato il cloridrato di dorzolamide in una nanoemulsione (intervallo dimensionale di 8,4–12,8nm) per ottenere effetti maggiori nel trattamento del glaucoma, una riduzione del numero di applicazioni giornaliere e una migliore aderenza del paziente alla terapia rispetto ai colliri convenzionali. Le nanoemulsioni sviluppate hanno mostrato una rapida insorgenza dell’azione del farmaco e un effetto prolungato, oltre a una maggiore biodisponibilità del farmaco rispetto al prodotto convenzionale disponibile in commercio.
di elevata efficacia terapeutica

Morsi et al. (2014) hanno preparato nanoemulsioni caricate con acetazolamide come segue: acetazolamide (ACZ) all’1% w/w è stata sottoposta a sonicazione con miscele di tensioattivo / cotensioattivo / olio fino alla completa dissoluzione del farmaco; successivamente è stata aggiunta goccia a goccia la fase acquosa contenente dimetilsolfossido (DMSO) al 3% w/w per preparare nanoemulsioni contenenti il 39% w/w di fase acquosa, mentre per preparare nanoemulsioni con un contenuto di acqua del 59% è stata utilizzata una fase acquosa contenente il 20% di DMSO. Il DMSO è stato aggiunto per prevenire qualsiasi precipitazione del farmaco dopo l’aggiunta della fase acquosa. Le nanoemulsioni sono state preparate con una dimensione media delle gocce di 23,8–90,2nm. Le nanoemulsioni preparate con un contenuto di acqua maggiore, pari al 59%, hanno mostrato il rilascio più elevato del farmaco.
L’acetazolamide nanoemulsificata è stata formulata con successo sotto forma di nanoemulsione, che ha mostrato un’elevata efficacia terapeutica nel trattamento del glaucoma insieme a un effetto prolungato.

Sonicatori ad alte prestazioni per la nanoemulsificazione e il nanoincapsulamento

Hielscher Ultrasonics offre sistemi a ultrasuoni che spaziano dagli omogeneizzatori compatti da laboratorio alle soluzioni industriali chiavi in mano. Per produrre nanoemulsioni della massima qualità farmaceutica, è cruciale un processo di emulsificazione affidabile. L’ampia varietà di sonotrodi, celle di flusso e l’inserto opzionale MultiPhase Cavitator MPC48 di Hielscher consentono ai nostri clienti di impostare le condizioni di trattamento ottimali per produrre emulsioni di dimensioni nanometriche con una qualità standardizzata, affidabile e costante. I sonicatori Hielscher sono dotati di software all’avanguardia per il funzionamento e il controllo – garantendo la produzione affidabile di prodotti farmaceutici standardizzati e integratori di grado farmaceutico.
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