Hielscher – Ultraschall-Technologie

Warum nanoformulierte Medikamente?

  • Ultraschall-Nanoemulsionen zeichnen sich als Wirkstoffträger durch eine deutlich höhere Löslichkeit aus als einfache Mizelllösungen.
  • Ihre thermodynamische Stabilität bietet Vorteile gegenüber instabilen Systemen wie makrogroßen Emulsionen, Dispersionen und Suspensionen.
  • Mit den Ultraschallgeräten von Hielscher werden Nanoemulsionen mit Tröpfchen bis zu 10 nm hergestellt. – in der Klein- und Industrieproduktion.

Pharmazeutische Nanoformulierungen

Da pharmakologische Effekte meist direkt mit den Plasmaspiegeln zusammenhängen, ist die Absorption und Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen entscheidend. Die Bioverfügbarkeit von Phytochemikalien wie Cannabinoiden (d.h. CBD, THC, CBG und anderen) oder Curcuminoiden ist aufgrund der schlechten Löslichkeit, der schlechten Permeation, der geringen systemischen Verfügbarkeit, der Instabilität, des umfangreichen First-Pass-Metabolismus oder des Abbaus im GI-Trakt begrenzt.
Nanoformulierungen wie z.B. Nano-Emulsionen, LiposomenMizellen, Nanokristalleoder beladene Nanopartikel werden in Pharmazeutika und Nahrungsergänzungsmitteln zur verbesserten und/oder gezielten Medikamentenabgabe eingesetzt. Nanoemulsionen sind bekanntlich sehr gute Vehikel, um eine hohe Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und phytochemischen Verbindungen zu erreichen. Darüber hinaus können Nanoemulsionen auch APIs schützen, die anfällig für Hydrolyse und Oxidation sein können. APIs und Phytochemikalien (z.B. Cannabinoide, Curcuminoide), verkapselt in O/W Nano-Emulsionen wurden in verschiedenen wissenschaftlichen Studien getestet und sind als Wirkstoffträger mit überlegenen Absorptionsraten etabliert.

Glas-Durchflusszelle am Ultraschall-Emulgiergerät UIP1000hdT für die Herstellung von Wachsemulsionen (zum Vergrößern anklicken!)

Nanoemulsion im Ultraschall-Inline-Reaktor

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Oral verabreichte Medikamente

Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Flavonoiden und vielen anderen phenolischen Wirkstoffen wird durch eine umfangreiche First-Pass-Glukuronidierung stark eingeschränkt. Um die Grenzen der schlechten Bioverfügbarkeit zu überwinden, wurden nanogroße Träger wie Nanoemulsionen und Liposomen für verschiedene Medikamente umfassend evaluiert und haben große Ergebnisse bei der Verbesserung der Absorption gezeigt.
Paclitaxel: Nanoemulsionen, die mit Paclitaxel (einem Chemotherapeutikum zur Krebsbehandlung) beladen waren, hatten eine Tröpfchengröße zwischen ~90,6 nm (kleinste mittlere Partikelgröße) und 110 nm.
"Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien zeigten, dass die Verkapselung von Paclitaxel in Nanoemulsionen die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel signifikant verbessert hat. Die verbesserte orale Bioverfügbarkeit, gemessen an der Fläche unter der Kurve (AUC), von Paclitaxel in Nanoemulsionen könnte auf die Solubilisierung des Medikaments in den Öltröpfchen und/oder auf das Vorhandensein von Tensiden an der Öl-Wasser-Grenzfläche zurückzuführen sein. Die verbesserte Absorption von Paclitaxel kann auch auf den Schutz des Medikaments vor chemischem und enzymatischem Abbau zurückgeführt werden. Eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit verschiedener hydrophober Medikamente in O/W-Emulsionen wurde in der Literatur berichtet." [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoide: Lu et al. (2017, S.53) berichten über die Herstellung von ultraschallgestützten Curcuminoiden, die mit Ultraschall zu einer Nanoemulsion emulgiert wurden. Curcuminoide wurden unter Ultraschall in Ethanol extrahiert. Für die Nanoemulsifikation geben sie 5mL Curcuminoidextrakt in ein Fläschchen und verdunsten das Ethanol unter Stickstoff. Anschließend wurden 0,75 g Lecithin und 1 mL Tween 80 zugegeben und homogen gemischt, gefolgt von 5,3 mL deionisiertem Wasser. Die Mischung wurde gründlich gerührt und anschließend sonifiziert.
Die durchschnittliche Partikelgröße der Curcuminoid-Nanoemulsion mit Kugelform gemäß TEM betrug 12,1 nm. (siehe Abbildung unten)

Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit von Curcuminoiddispersionen und Nanoemulsionen aus Curcuma longa Linnaeus.

Abb..: DLS Partikelgrößenverteilung (A) und TEM-Bild (B) der Curcuminoiddispersion zusammen mit der Partikelgrößenverteilung, die direkt aus der TEM-Bildquelle (C) erhalten wird: Lu et al. 2017

Polymere wie Polymilchsäure (PLGA) oder Polyethylenglykol werden häufig als Hauptkomponente eingesetzt, um die Verkapselung und Verbesserung der Stabilität und oralen Bioverfügbarkeit zu verbessern. Der Einsatz von Polymeren ist jedoch mit einer größeren Partikelgröße (oft >100nm) korreliert. Die vorbereitete kurkuminoide Nanoemulsion von Lu et al. hatte eine wesentlich kleinere Größe von 12-16nm. Die Haltbarkeit wurde auch durch eine hohe Stabilität unserer Curcuminoid-Nanoemulsion über eine Lagerdauer von 6 Monaten unter 4℃ und 25℃ verbessert, wie eine mittlere Partikelgröße von 12,4 ± 0,5nm bzw. 16,7 ± 0,6nm nach längerer Lagerung zeigt.

Die Wirkung von pharmazeutischen Hilfsstoffen

Dong et al. untersuchten 21 pharmazeutische Hilfsstoffe und ihre Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit des Modells Flavonoid Chrysin. Fünf Hilfsstoffe – nämlich Brij 35, Brij 58, Labrasol, Natriumoleat und Tween20 hemmten signifikant die Glukuronisierung von Chrysin. Natriumoleat war der stärkste Inhibitor der Glukuronisierung.

Mebudipin: Khani et al. (2016) berichten über die Formulierung einer mebudipinbeladenen Nanoemulsion mit Ethyloleat, Tween 80, Span 80, Polyethylenglykol 400, Ethanol und DI-Wasser wurden mit einem sondenartigen Ultraschall hergestellt. Sie fanden heraus, dass die Partikelgröße für eine optimale Formulierung 22,8 ± 4,0 nm betrug, was zu einer relativen Bioverfügbarkeit der Mebudipin-Nanoemulsion führte, die um das 2,6-fache gesteigert wurde. Die Ergebnisse von in vivo-Experimenten haben gezeigt, dass die Nanoemulsionsformulierung die Bioverfügbarkeit von Mebudipin im Vergleich zur Suspension, öllöslichen und mizellaren Lösung signifikant verbessern konnte.

Okulare Lieferung

Okuläre Nanoemulsionen, z.B. für die Verabreichung von ophthalmologischen Medikamenten, wurden hergestellt, um eine bessere Verfügbarkeit, schnellere Penetration und höhere Wirksamkeit zu erreichen.
Ammar et al (2009) formulierten Dorzolamidhydrochlorid in einer Nanoemulsion (Größenbereich 8,4-12,8 nm), um eine erhöhte Wirkung bei der Behandlung des Glaukoms, eine Verringerung der Anzahl der Anwendungen pro Tag und eine bessere Patientencompliance im Vergleich zu herkömmlichen Augentropfen zu erreichen. Die entwickelten Nanoemulsionen zeigten einen schnellen Wirkungseintritt und eine anhaltende Wirkung sowie eine verbesserte Bioverfügbarkeit der Medikamente im Vergleich zum konventionellen Marktprodukt.
von hoher therapeutischer Wirksamkeit

Morsi et al. (2014) stellten acetazolamidbeladene Nanoemulsionen wie folgt her: 1% Gew./Gew. Acetazolamid (ACZ) wurde mit Tensid / Co-Tensid / Ölmischungen bis zur vollständigen Auflösung des Medikaments sondiert, dann wurde die wässrige Phase mit 3% Gew./Gew. Dimethylsulfoxid (DMSO) tropfenweise hinzugefügt, um Nanoemulsionen mit 39% Gew./Gew. wässriger Phase herzustellen, während zur Herstellung von Nanoemulsionen mit 59% Wassergehalt die wässrige Phase mit 20% DMSO verwendet wurde. DMSO wurde hinzugefügt, um eine Ausfällung des Medikaments nach der Zugabe der wässrigen Phase zu verhindern. Nanoemulsionen wurden mit einer mittleren Tropfengröße von 23,8-90,2 nm hergestellt. Die mit einem höheren Wassergehalt von 59% hergestellten Nanoemulsionen zeigten die höchste Wirkstofffreisetzung.
Das nano-emulgierte Acetazolamid wurde erfolgreich in Nanoemulsionsform formuliert, was eine hohe therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung des Glaukoms bei gleichzeitig anhaltender Wirkung ergab.

Hochleistungs-Ultraschallindikatoren

Hielscher Ultrasonics bietet Ultraschallsysteme von kompakten Laborhomogenisatoren bis hin zu industriellen Komplettlösungen. Um Nanoemulsionen von höchster pharmazeutischer Qualität herzustellen, ist ein zuverlässiger Emulgierungsprozess entscheidend. Hielscher's breites Sortiment an Sonotroden, Durchflusszellen und Einsätzen wie dem Mehrphasen-Kavitator MPC48 ermöglichen es unseren Kunden, die optimalen Verarbeitungsbedingungen zu schaffen, um Emulsionen in Nanogröße in standardisierter, zuverlässiger und konstanter Qualität herzustellen. Die Ultraschallgeräte von Hielscher sind mit modernster Software für die Bedienung und Kontrolle ausgestattet. – Sicherstellung der zuverlässigen Produktion von standardisierten Arzneimitteln und pharmazeutischen Nahrungsergänzungsmitteln.
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Hielscher Ultrasonics stellt Hochleistungs-Ultraschallgeräte her.

Hochleistungs-Ultraschallemulgatoren vom Labor- bis zum industriellen Maßstab.

Literatur

  • Ammar H. et al. (2009): Nanoemulsion als potentielles ophthalmologisches Trägersystem für Dorzolamidhydrochlorid. AAPS Pharm Sci Sci Tech. 2009 Sep; 10(3): 808.
  • Dong D. et al. (2017): Natriumoleat-basierte Nanoemulsion verbessert die orale Absorption von Chrysin durch Hemmung des UGT-vermittelten Stoffwechsels. Mol. Pharmazie, 2017, 14 (9). 2864–2874.
  • Gunasekaran Th. et al. (2014): Nanotechnologie: ein wirksames Werkzeug zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit und Bioaktivität von Phytomedizin. Asian Pac J Trop Biomed 2014; 4(Suppl 1). S1-S7.
  • Khani S. et al. (2016): Design und Bewertung des oralen Nanoemulsionsverabreichungssystems von Mebudipin, Drug Delivery, 23:6, 2035-2043.
  • Lu P.S. et al. (2018): Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit von Curcuminoiddispersionen und Nanoemulsionen aus Curcuma longa Linnaeus. J Sci Food Agric 2018; 98: 51-63.
  • Morsi N.M. et al. (2014): Nanoemulsion als neuartiges ophthalmologisches Verabreichungssystem für Acetazolamid. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Vol. 6, Ausgabe 11, 2014.
  • Tiwari S.B. et al (2006): Nanoemulsionsformulierungen für eine verbesserte orale Verabreichung schwerlöslicher Medikamente. NSTI-Nanotech 2006.


Wissenswertes

Ultraschall-Extraktion von Wirkstoffen aus Pflanzen

Hochleistungsultraschall wird häufig eingesetzt, um aus Phytochemikalien (z.B. Flavonoide, Terpene, Antioxidantien usw.) aus Pflanzenmaterial zu isolieren. Die Ultraschallkavitation perforiert und bricht die Zellwände, so dass die intrazelluläre Substanz an das umgebende Lösungsmittel abgegeben wird. Die großen Vorteile der Ultraschallbehandlung liegen in der nicht-thermischen Behandlung und dem Einsatz von Lösungsmitteln. Die Ultraschallextraktion ist eine nicht-thermische, mechanische Methode. – was bedeutet, dass die empfindlichen Phytochemikalien durch hohe Temperaturen nicht abgebaut werden. In Bezug auf Lösungsmittelgibt es eine große Auswahl, die für die Extraktion verwendet werden kann. Zu den gebräuchlichen Lösungsmitteln gehören Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle (z.B. Olivenöl, MCT-Öle, Kokosöl), Getreidealkohol (Spirituosen) oder eine Wasser-Ethanol-Mischung unter vielen anderen Lösungsmitteln.
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Entourage-Effekt

Die Extraktion einer Kombination aus mehreren Phytochemikalien aus einer Pflanze ist bekannt für ihre stärkere Wirkung. Die Synergie verschiedener Pflanzenstoffe wird als Entourage bezeichnet. Ganzpflanzenextrakte kombinieren vielfältige Phytochemikalien. So enthält Cannabis beispielsweise über 480 Wirkstoffe. Ein Cannabisextrakt, der CBD (Cannabidiol), CBG (Cannabigerol), CBN (Cannabinol), CBC (Cannabichromen), Terpene und viele andere phenolische Verbindungen enthält, ist viel effektiver, da die vielfältigen Verbindungen synergistisch wirken. Ultraschall-Extraktion ist eine hocheffiziente Methode zur Herstellung eines Vollspektrum-Extrakts von höchster Qualität.