Warum nanoformulierte Arzneimittel?

• Mittels Ultraschall hergestellte Nanoemulsionen zeichnen sich als Wirkstoffträger durch eine deutlich höhere Solubilisierungskapazität als einfache Mizellenlösungen aus.
• Ihre thermodynamische Stabilität bietet Vorteile gegenüber instabilen Systemen wie makroskopischen Emulsionen, Dispersionen und Suspensionen.
• Ultraschallgeräte von Hielscher werden zur Herstellung von Nanoemulsionen mit Tröpfchengrößen bis hinunter zu 10nm eingesetzt – im kleinen Maßstab und in der industriellen Produktion.

Herstellung pharmazeutischer Nanoformulierungen mit Leistungsultraschall

Da pharmakologische Wirkungen meist direkt mit den Plasmaspiegeln zusammenhängen, sind die Resorption und Bioverfügbarkeit pharmazeutischer Wirkstoffe entscheidend. Die Bioverfügbarkeit sekundärer Pflanzenstoffe wie Cannabinoide (CBD, THC, CBG und andere) oder Curcuminoide ist durch schlechte Löslichkeit, geringe Permeation, geringe systemische Verfügbarkeit, Instabilität, einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus oder Abbau im Magen-Darm-Trakt begrenzt.
Nanoformulierungen wie Nanoemulsionen, Liposomen, Mizellen, Nanokristalle oder beladene Nanopartikel werden in Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln zur verbesserten und/oder gezielten Wirkstoffverabreichung eingesetzt. Nanoemulsionen sind als sehr gute Trägersysteme bekannt, um eine hohe Bioverfügbarkeit pharmazeutischer Wirkstoffe (APIs) und sekundärer Pflanzenstoffe zu erreichen. Darüber hinaus können Nanoemulsionen auch Wirkstoffe schützen, die gegenüber Hydrolyse und Oxidation empfindlich sind. In O/W-Nanoemulsionen verkapselte pharmazeutische Wirkstoffe und sekundäre Pflanzenstoffe (e.g. Cannabinoide, Curcuminoide) wurden in verschiedenen wissenschaftlichen Studien untersucht und haben sich als Wirkstoffträgersysteme mit überlegenen Resorptionsraten etabliert.

Ultraschall-Nanoemulgierung oral verabreichter Arzneimittel

Die Bioverfügbarkeit oral verabreichter Flavonoide sowie vieler anderer phenolischer Wirkstoffe wird durch eine ausgeprägte First-Pass-Glucuronidierung stark eingeschränkt. Um die Einschränkungen durch eine geringe Bioverfügbarkeit zu überwinden, wurden nanoskalige Trägersysteme wie Nanoemulsionen und Liposomen für verschiedene Arzneimittel umfassend untersucht und zeigten sehr gute Ergebnisse bei der Verbesserung der Resorption.
Paclitaxel: Mit Paclitaxel (einem in der Krebstherapie eingesetzten Chemotherapeutikum) beladene Nanoemulsionen hatten eine Tröpfchengröße zwischen ~90,6nm (kleinste mittlere Partikelgröße) und 110nm.
„Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien zeigten, dass die Verkapselung von Paclitaxel in Nanoemulsionen die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel signifikant erhöhte. Die anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) gemessene erhöhte orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel in Nanoemulsionen könnte auf die Solubilisierung des Wirkstoffs in den Öltröpfchen und/oder auf das Vorhandensein von Tensiden an der Öl–Wasser-Grenzfläche zurückzuführen sein. Die erhöhte Resorption von Paclitaxel kann auch dem Schutz des Wirkstoffs vor chemischem sowie enzymatischem Abbau zugeschrieben werden. In der Literatur wurde über eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit verschiedener hydrophober Wirkstoffe in Emulsionen des Typs O/W berichtet.“ [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoide: Lu et al. (2017, S. 53) berichten über die Herstellung mittels Ultraschall extrahierter Curcuminoide, die anschließend mittels Ultraschall zu einer Nanoemulsion emulgiert wurden. Die Curcuminoide wurden unter Beschallung in Ethanol extrahiert. Für die Nanoemulgierung gaben sie 5mL Curcuminoidextrakt in ein Probenfläschchen und verdampften das Ethanol unter Stickstoff. Anschließend wurden 0,75 g Lecithin und 1 mL Tween 80 hinzugefügt und homogen vermischt, gefolgt von der Zugabe von 5,3mL deionisiertem Wasser. Die Mischung wurde gründlich gerührt und danach beschallt.
Die Ultraschall-Nanoemulgierung ergab eine gleichmäßige Curcuminoid-Nanoemulsion mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 12,1 Nanometern und einer mittels TEM bestimmten kugelförmigen Gestalt der Partikel (siehe Abbildung unten).

Abb.: Mittels DLS ermittelte Partikelgrößenverteilung (A) und TEM-Aufnahme (B) einer Curcuminoid-Dispersion sowie die direkt aus der TEM-Aufnahme ermittelte Partikelgrößenverteilung (C).
(Bild und Studie: © Lu et al., 2017)

Polymere wie Polymilchsäure-co-Glycolsäure (PLGA) oder Polyethylenglykol werden häufig als Hauptkomponente verwendet, um die Verkapselung zu verbessern und sowohl die Stabilität als auch die orale Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Der Einsatz von Polymeren geht jedoch mit einer größeren Partikelgröße einher (häufig mehr als 100nm). Die von Lu et al. hergestellte Curcuminoid-Nanoemulsion wies eine deutlich geringere Größe von 12–16nm auf. Auch die Haltbarkeit wurde verbessert: Unsere Curcuminoid-Nanoemulsion zeigte über einen Lagerungszeitraum von 6 Monaten bei 4℃ und 25℃ eine hohe Stabilität, erkennbar an einer mittleren Partikelgröße von 12,4 ± 0,5nm beziehungsweise 16,7 ± 0,6nm nach längerer Lagerung.

Der Einfluss pharmazeutischer Hilfsstoffe und der Ultraschall-Nanoemulgierung

Dong et al. untersuchten 21 pharmazeutische Hilfsstoffe und deren Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit des Modellflavonoids Chrysin. Fünf Hilfsstoffe – nämlich Brij 35, Brij 58, Labrasol, Natriumoleat und Tween20 – hemmten die Glucuronidierung von Chrysin signifikant. Natriumoleat war der stärkste Hemmstoff der Glucuronidierung.

Mebudipin: Khani et al. (2016) berichten über die Formulierung einer mit Mebudipin beladenen Nanoemulsion mit Ethyloleat, Tween 80, Span 80, Polyethylenglykol 400, Ethanol und deionisiertem Wasser, die mit einem Ultraschallgerät mit Sonotrode hergestellt wurde. Sie stellten fest, dass die Partikelgröße einer optimalen Formulierung 22,8 ± 4,0 nm betrug, wodurch die relative Bioverfügbarkeit der Mebudipin-Nanoemulsion auf etwa das 2,6-Fache gesteigert wurde. Die Ergebnisse der In-vivo-Versuche zeigten, dass die Nanoemulsionsformulierung die Bioverfügbarkeit von Mebudipin im Vergleich zur Suspension, zur öllöslichen Form und zur mizellaren Lösung signifikant erhöhen konnte.

Ultraschall-Nanoemulsion zur Wirkstoffverabreichung am Auge

Okuläre Nanoemulsionen, e.g. zur ophthalmischen Wirkstoffverabreichung, wurden hergestellt, um eine bessere Verfügbarkeit, eine schnellere Penetration und eine höhere Wirksamkeit zu erreichen.
Ammar et al. (2009) formulierten Dorzolamidhydrochlorid in einer Nanoemulsion (Größenbereich von 8,4–12,8nm), um im Vergleich zu herkömmlichen Augentropfen eine stärkere Wirkung bei der Glaukombehandlung, eine geringere Anzahl täglicher Anwendungen und eine bessere Therapietreue der Patienten zu erreichen. Die entwickelten Nanoemulsionen zeigten einen schnellen Wirkungseintritt und eine verlängerte Wirkung sowie eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs im Vergleich zum herkömmlichen Marktprodukt.
von hoher therapeutischer Wirksamkeit

Morsi et al. (2014) stellten mit Acetazolamid beladene Nanoemulsionen wie folgt her: 1% w/w Acetazolamid (ACZ) wurde mit Tensid-/Co-Tensid-/Öl-Gemischen beschallt, bis sich der Wirkstoff vollständig aufgelöst hatte. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 3% w/w Dimethylsulfoxid (DMSO) tropfenweise hinzugefügt, um Nanoemulsionen mit 39% w/w wässriger Phase herzustellen. Zur Herstellung von Nanoemulsionen mit einem Wassergehalt von 59% wurde hingegen eine wässrige Phase mit 20% DMSO verwendet. DMSO wurde zugesetzt, um jegliche Ausfällung des Wirkstoffs nach Zugabe der wässrigen Phase zu verhindern. Es wurden Nanoemulsionen mit einer mittleren Tröpfchengröße von 23,8–90,2nm hergestellt. Die mit einem höheren Wassergehalt von 59% hergestellten Nanoemulsionen zeigten die höchste Wirkstofffreisetzung.
Das nanoemulgierte Acetazolamid wurde erfolgreich als Nanoemulsion formuliert, die bei der Glaukombehandlung eine hohe therapeutische Wirksamkeit in Verbindung mit einer verlängerten Wirkung zeigte.

Hochleistungs-Ultraschallgeräte zur Nanoemulgierung und Nanoverkapselung

Hielscher Ultrasonics bietet Ultraschallsysteme von kompakten Laborhomogenisatoren bis hin zu schlüsselfertigen Industrielösungen. Für die Herstellung von Nanoemulsionen höchster pharmazeutischer Qualität ist ein zuverlässiger Emulgierprozess entscheidend. Die große Auswahl an Sonotroden und Durchflusszellen von Hielscher sowie der optionale Einsatz MultiPhase Cavitator MPC48 ermöglichen es unseren Kunden, optimale Prozessbedingungen einzustellen, um nanoskalige Emulsionen in standardisierter, zuverlässiger und gleichbleibender Qualität herzustellen. Ultraschallgeräte von Hielscher sind mit modernster Software zur Bedienung und Steuerung ausgestattet – dies gewährleistet die zuverlässige Herstellung standardisierter Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel in pharmazeutischer Qualität.
Kontaktieren Sie uns noch heute und entdecken Sie die Möglichkeiten pharmazeutischer Wirkstoffe und sekundärer Pflanzenstoffe, die mittels Ultraschall nanoformuliert werden!