• Ultraschall-Nanoemulsionen zeichnen sich als Wirkstoffträger durch eine deutlich höhere Löslichkeit aus als einfache Mizelllösungen.
• Ihre thermodynamische Stabilität bietet Vorteile gegenüber instabilen Systemen wie makrogroßen Emulsionen, Dispersionen und Suspensionen.
• Hielscher-Ultraschallgeräte werden zur Herstellung von Nanoemulsionen mit Tröpfchengrößen bis zu 10 nm eingesetzt – in der Klein- und Industrieproduktion.

Pharmazeutische Nanoformulierungen, hergestellt mit Leistungsultraschall

Da pharmakologische Effekte meist direkt mit den Plasmaspiegeln zusammenhängen, ist die Absorption und Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen entscheidend. Die Bioverfügbarkeit von Phytochemikalien wie Cannabinoiden (d.h. CBD, THC, CBG und anderen) oder Curcuminoiden ist aufgrund der schlechten Löslichkeit, der schlechten Permeation, der geringen systemischen Verfügbarkeit, der Instabilität, des umfangreichen First-Pass-Metabolismus oder des Abbaus im GI-Trakt begrenzt.
Nanoformulierungen wie Nanoemulsionen, Liposomen, Mizellen, Nanokristalle oder beladene Nanopartikel werden in Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln für eine verbesserte und/oder gezielte Verabreichung von Arzneimitteln verwendet. Nanoemulsionen sind bekanntlich sehr gute Vehikel, um eine hohe Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und phytochemischen Verbindungen zu erreichen. Darüber hinaus können Nanoemulsionen auch Wirkstoffe schützen, die für Hydrolyse und Oxidation anfällig sein können. In O/W-Nanoemulsionen verkapselte Wirkstoffe und sekundäre Pflanzenstoffe (z. B. Cannabinoide, Curcuminoide) wurden in verschiedenen wissenschaftlichen Studien getestet und haben sich als Arzneimittelträger mit hervorragenden Absorptionsraten bewährt.

Ultraschall-Nanoemulgierung von oral verabreichten Arzneimitteln

Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Flavonoiden und vielen anderen phenolischen Wirkstoffen wird durch eine umfangreiche First-Pass-Glukuronidierung stark eingeschränkt. Um die Grenzen der schlechten Bioverfügbarkeit zu überwinden, wurden nanogroße Träger wie Nanoemulsionen und Liposomen für verschiedene Medikamente umfassend evaluiert und haben große Ergebnisse bei der Verbesserung der Absorption gezeigt.
Paclitaxel: Nanoemulsionen, die mit Paclitaxel (einem Chemotherapeutikum zur Krebsbehandlung) beladen waren, hatten eine Tröpfchengröße zwischen ~90,6 nm (kleinste mittlere Partikelgröße) und 110 nm.
"Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien zeigten, dass die Verkapselung von Paclitaxel in Nanoemulsionen die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel signifikant verbessert hat. Die verbesserte orale Bioverfügbarkeit, gemessen an der Fläche unter der Kurve (AUC), von Paclitaxel in Nanoemulsionen könnte auf die Solubilisierung des Medikaments in den Öltröpfchen und/oder auf das Vorhandensein von Tensiden an der Öl-Wasser-Grenzfläche zurückzuführen sein. Die verbesserte Absorption von Paclitaxel kann auch auf den Schutz des Medikaments vor chemischem und enzymatischem Abbau zurückgeführt werden. Eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit verschiedener hydrophober Medikamente in O/W-Emulsionen wurde in der Literatur berichtet." [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoide: Lu et al. (2017, S. 53) berichten über die Herstellung von ultraschallextrahierten Curcuminoiden, die mit Ultraschall zu einer Nanoemulsion emulgiert wurden. Die Curcuminoide wurden unter Beschallung in Ethanol extrahiert. Für die Nanoemulgierung wurden 5 ml Curcuminoidextrakt in ein Fläschchen gegeben und das Ethanol unter Stickstoff verdampft. Dann wurden 0,75 g Lecithin und 1 ml Tween 80 zugegeben und homogen vermischt, woraufhin 5,3 ml entionisiertes Wasser zugegeben wurden. Die Mischung wurde gründlich gerührt und anschließend beschallt.
Die Ultraschall-Nanoemulgierung führte zu einer einheitlichen Curcuminoid-Nanoemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 12,1 Nanometern und einer kugelförmigen Form, die mittels TEM bestimmt wurde (siehe Abbildung unten).

Abb.: DLS-Partikelgrößenverteilung (A) und TEM-Bild (B) der Curcuminoid-Dispersion zusammen mit der direkt aus dem TEM-Bild gewonnenen Partikelgrößenverteilung (C).
(Bild und Studie: © Lu et al., 2017)

Polymere wie Polymilchsäure (PLGA) oder Polyethylenglykol werden häufig als Hauptkomponente eingesetzt, um die Verkapselung und Verbesserung der Stabilität und oralen Bioverfügbarkeit zu verbessern. Der Einsatz von Polymeren ist jedoch mit einer größeren Partikelgröße (oft >100nm) korreliert. Die vorbereitete kurkuminoide Nanoemulsion von Lu et al. hatte eine wesentlich kleinere Größe von 12-16nm. Die Haltbarkeit wurde auch durch eine hohe Stabilität unserer Curcuminoid-Nanoemulsion über eine Lagerdauer von 6 Monaten unter 4℃ und 25℃ verbessert, wie eine mittlere Partikelgröße von 12,4 ± 0,5nm bzw. 16,7 ± 0,6nm nach längerer Lagerung zeigt.

Der Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen und der Nanoemulgierung mit Ultraschall

Dong et al. untersuchten 21 pharmazeutische Hilfsstoffe und ihre Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit des Modellflavonoids Chrysin. Fünf Hilfsstoffe – nämlich Brij 35, Brij 58, Labrasol, Natriumoleat und Tween20 hemmten signifikant die Glukuronisierung von Chrysin. Natriumoleat war der stärkste Inhibitor der Glukuronisierung.

Mebudipin: Khani et al. (2016) berichten über die Formulierung einer mit Mebudipin beladenen Nanoemulsion, die Ethyloleat, Tween 80, Span 80, Polyethylenglykol 400, Ethanol und DI-Wasser enthält und mit einem Sonden-Ultraschallgerät hergestellt wurde. Sie fanden heraus, dass die Partikelgröße für eine optimale Formulierung 22,8 ± 4,0 nm betrug, was zu einer relativen Bioverfügbarkeit der Mebudipin-Nanoemulsion führte, die um das 2,6-fache erhöht war. Die Ergebnisse der In-vivo-Experimente haben gezeigt, dass die Nanoemulsionsformulierung die Bioverfügbarkeit von Mebudipin im Vergleich zur Suspension, zur öllöslichen und zur mizellaren Lösung deutlich verbessern konnte.

Ultraschall-Nanoemulsion für die Verabreichung von Arzneimitteln am Auge

Okuläre Nanoemulsionen, z.B. für die Verabreichung von ophthalmologischen Medikamenten, wurden hergestellt, um eine bessere Verfügbarkeit, schnellere Penetration und höhere Wirksamkeit zu erreichen.
Ammar et al (2009) formulierten Dorzolamidhydrochlorid in einer Nanoemulsion (Größenbereich 8,4-12,8 nm), um eine erhöhte Wirkung bei der Behandlung des Glaukoms, eine Verringerung der Anzahl der Anwendungen pro Tag und eine bessere Patientencompliance im Vergleich zu herkömmlichen Augentropfen zu erreichen. Die entwickelten Nanoemulsionen zeigten einen schnellen Wirkungseintritt und eine anhaltende Wirkung sowie eine verbesserte Bioverfügbarkeit der Medikamente im Vergleich zum konventionellen Marktprodukt.
von hoher therapeutischer Wirksamkeit

Morsi et al. (2014) stellten acetazolamidbeladene Nanoemulsionen wie folgt her: 1% Gew./Gew. Acetazolamid (ACZ) wurde mit Tensid / Co-Tensid / Ölmischungen bis zur vollständigen Auflösung des Medikaments sondiert, dann wurde die wässrige Phase mit 3% Gew./Gew. Dimethylsulfoxid (DMSO) tropfenweise hinzugefügt, um Nanoemulsionen mit 39% Gew./Gew. wässriger Phase herzustellen, während zur Herstellung von Nanoemulsionen mit 59% Wassergehalt die wässrige Phase mit 20% DMSO verwendet wurde. DMSO wurde hinzugefügt, um eine Ausfällung des Medikaments nach der Zugabe der wässrigen Phase zu verhindern. Nanoemulsionen wurden mit einer mittleren Tropfengröße von 23,8-90,2 nm hergestellt. Die mit einem höheren Wassergehalt von 59% hergestellten Nanoemulsionen zeigten die höchste Wirkstofffreisetzung.
Das nano-emulgierte Acetazolamid wurde erfolgreich in Nanoemulsionsform formuliert, was eine hohe therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung des Glaukoms bei gleichzeitig anhaltender Wirkung ergab.

Hochleistungs-Ultraschallgeräte für Nano-Emulgierung und Nano-Verkapselung

Hielscher Ultrasonics bietet Ultraschallsysteme vom kompakten Laborhomogenisator bis zur schlüsselfertigen Industrielösung. Für die Herstellung von Nanoemulsionen in höchster pharmazeutischer Qualität ist ein zuverlässiger Emulgierprozess entscheidend. Hielschers breite Palette an Sonotroden, Durchflusszellen und dem optionalen Einsatz MultiPhase Cavitator MPC48 ermöglicht es unseren Kunden, die optimalen Prozessbedingungen einzustellen, um Nanoemulsionen in standardisierter, zuverlässiger und gleichbleibender Qualität herzustellen. Die Hielscher-Ultraschallgeräte sind mit modernster Software zur Bedienung und Steuerung ausgestattet – Sicherstellung der zuverlässigen Produktion von standardisierten Arzneimitteln und pharmazeutischen Nahrungsergänzungsmitteln.
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