Weshalb Medikamente in Nanoformulierung?

  • Ultraschall-Nanoemulsionen zeichnen sich als Wirkstoffträger durch eine deutlich höhere Löslichkeit aus als einfache Mizelllösungen.
  • Ihre thermodynamische Stabilität bietet Vorteile gegenüber instabilen Systemen wie makrogroßen Emulsionen, Dispersionen und Suspensionen.
  • Hielscher-Ultraschallgeräte werden zur Herstellung von Nanoemulsionen mit Tröpfchengrößen bis zu 10 nm eingesetzt – in der Klein- und Industrieproduktion.

Pharmazeutische Nanoformulierungen, hergestellt mit Leistungsultraschall

Da pharmakologische Effekte meist direkt mit den Plasmaspiegeln zusammenhängen, ist die Absorption und Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen entscheidend. Die Bioverfügbarkeit von Phytochemikalien wie Cannabinoiden (d.h. CBD, THC, CBG und anderen) oder Curcuminoiden ist aufgrund der schlechten Löslichkeit, der schlechten Permeation, der geringen systemischen Verfügbarkeit, der Instabilität, des umfangreichen First-Pass-Metabolismus oder des Abbaus im GI-Trakt begrenzt.
Nanoformulierungen wie Nanoemulsionen, Liposomen, Mizellen, Nanokristalle oder beladene Nanopartikel werden in Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln für eine verbesserte und/oder gezielte Verabreichung von Arzneimitteln verwendet. Nanoemulsionen sind bekanntlich sehr gute Vehikel, um eine hohe Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und phytochemischen Verbindungen zu erreichen. Darüber hinaus können Nanoemulsionen auch Wirkstoffe schützen, die für Hydrolyse und Oxidation anfällig sein können. In O/W-Nanoemulsionen verkapselte Wirkstoffe und sekundäre Pflanzenstoffe (z. B. Cannabinoide, Curcuminoide) wurden in verschiedenen wissenschaftlichen Studien getestet und haben sich als Arzneimittelträger mit hervorragenden Absorptionsraten bewährt.

In diesem Video stellen wir eine Nano-Emulsion aus CBD-reichem Hanföl in Wasser mit einem Hielscher UP400St Ultraschallgerät her. Anschließend messen wir die Nano-Emulsion mit einem NANO-flex DLS. Die Messergebnisse zeigen eine sehr enge, volumengewichtete Partikelgrößenverteilung im Bereich von 9 bis 40 Nanometern. 95 Prozent aller Partikel liegen unter 28 Nanometern.

CBD-Nanoemulsion - Stellen Sie eine durchsichtige Nanoemulsion mit einem UP400St Ultraschall-Homogenisator her!

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Die Zubereitung von Nanosuspensionen mit Ultraschall ist eine wirksame Technik zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen mit erhöhter Bioverfügbarkeit.

Ultraschallgerät für die Formulierung von pharmazeutischen Nanosuspensionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit.

Ultraschall-Nanoemulgierung von oral verabreichten Arzneimitteln

Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Flavonoiden und vielen anderen phenolischen Wirkstoffen wird durch eine umfangreiche First-Pass-Glukuronidierung stark eingeschränkt. Um die Grenzen der schlechten Bioverfügbarkeit zu überwinden, wurden nanogroße Träger wie Nanoemulsionen und Liposomen für verschiedene Medikamente umfassend evaluiert und haben große Ergebnisse bei der Verbesserung der Absorption gezeigt.
Paclitaxel: Nanoemulsionen, die mit Paclitaxel (einem Chemotherapeutikum zur Krebsbehandlung) beladen waren, hatten eine Tröpfchengröße zwischen ~90,6 nm (kleinste mittlere Partikelgröße) und 110 nm.
"Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien zeigten, dass die Verkapselung von Paclitaxel in Nanoemulsionen die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel signifikant verbessert hat. Die verbesserte orale Bioverfügbarkeit, gemessen an der Fläche unter der Kurve (AUC), von Paclitaxel in Nanoemulsionen könnte auf die Solubilisierung des Medikaments in den Öltröpfchen und/oder auf das Vorhandensein von Tensiden an der Öl-Wasser-Grenzfläche zurückzuführen sein. Die verbesserte Absorption von Paclitaxel kann auch auf den Schutz des Medikaments vor chemischem und enzymatischem Abbau zurückgeführt werden. Eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit verschiedener hydrophober Medikamente in O/W-Emulsionen wurde in der Literatur berichtet." [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoide: Lu et al. (2017, S. 53) berichten über die Herstellung von ultraschallextrahierten Curcuminoiden, die mit Ultraschall zu einer Nanoemulsion emulgiert wurden. Die Curcuminoide wurden unter Beschallung in Ethanol extrahiert. Für die Nanoemulgierung wurden 5 ml Curcuminoidextrakt in ein Fläschchen gegeben und das Ethanol unter Stickstoff verdampft. Dann wurden 0,75 g Lecithin und 1 ml Tween 80 zugegeben und homogen vermischt, woraufhin 5,3 ml entionisiertes Wasser zugegeben wurden. Die Mischung wurde gründlich gerührt und anschließend beschallt.
Die Ultraschall-Nanoemulgierung führte zu einer einheitlichen Curcuminoid-Nanoemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 12,1 Nanometern und einer kugelförmigen Form, die mittels TEM bestimmt wurde (siehe Abbildung unten).

Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit von mit Ultraschall hergestellten Curcuminoid-Dispersionen und Nanoemulsionen aus Curcuma longa Linnaeus.

Abb.: DLS-Partikelgrößenverteilung (A) und TEM-Bild (B) der Curcuminoid-Dispersion zusammen mit der direkt aus dem TEM-Bild gewonnenen Partikelgrößenverteilung (C).
(Bild und Studie: © Lu et al., 2017)

Polymere wie Polymilchsäure (PLGA) oder Polyethylenglykol werden häufig als Hauptkomponente eingesetzt, um die Verkapselung und Verbesserung der Stabilität und oralen Bioverfügbarkeit zu verbessern. Der Einsatz von Polymeren ist jedoch mit einer größeren Partikelgröße (oft >100nm) korreliert. Die vorbereitete kurkuminoide Nanoemulsion von Lu et al. hatte eine wesentlich kleinere Größe von 12-16nm. Die Haltbarkeit wurde auch durch eine hohe Stabilität unserer Curcuminoid-Nanoemulsion über eine Lagerdauer von 6 Monaten unter 4℃ und 25℃ verbessert, wie eine mittlere Partikelgröße von 12,4 ± 0,5nm bzw. 16,7 ± 0,6nm nach längerer Lagerung zeigt.

Ultraschall-Glasdurchflussreaktoren werden im Labor und in der Industrie zum Emulgieren, Dispergieren, Homogenisieren, Mischen, Extrahieren, Desintegrieren und für sonochemische Reaktionen (z. B. Sonosynthese, Sonokatalyse) eingesetzt.

Ultraschall-Glasdurchflusszelle für die Inline-Nanoemulgierung

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Der Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen und der Nanoemulgierung mit Ultraschall

Dong et al. untersuchten 21 pharmazeutische Hilfsstoffe und ihre Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit des Modellflavonoids Chrysin. Fünf Hilfsstoffe – nämlich Brij 35, Brij 58, Labrasol, Natriumoleat und Tween20 hemmten signifikant die Glukuronisierung von Chrysin. Natriumoleat war der stärkste Inhibitor der Glukuronisierung.

Mebudipin: Khani et al. (2016) berichten über die Formulierung einer mit Mebudipin beladenen Nanoemulsion, die Ethyloleat, Tween 80, Span 80, Polyethylenglykol 400, Ethanol und DI-Wasser enthält und mit einem Sonden-Ultraschallgerät hergestellt wurde. Sie fanden heraus, dass die Partikelgröße für eine optimale Formulierung 22,8 ± 4,0 nm betrug, was zu einer relativen Bioverfügbarkeit der Mebudipin-Nanoemulsion führte, die um das 2,6-fache erhöht war. Die Ergebnisse der In-vivo-Experimente haben gezeigt, dass die Nanoemulsionsformulierung die Bioverfügbarkeit von Mebudipin im Vergleich zur Suspension, zur öllöslichen und zur mizellaren Lösung deutlich verbessern konnte.

Ultraschall-Nanoemulsion für die Verabreichung von Arzneimitteln am Auge

Okuläre Nanoemulsionen, z.B. für die Verabreichung von ophthalmologischen Medikamenten, wurden hergestellt, um eine bessere Verfügbarkeit, schnellere Penetration und höhere Wirksamkeit zu erreichen.
Ammar et al (2009) formulierten Dorzolamidhydrochlorid in einer Nanoemulsion (Größenbereich 8,4-12,8 nm), um eine erhöhte Wirkung bei der Behandlung des Glaukoms, eine Verringerung der Anzahl der Anwendungen pro Tag und eine bessere Patientencompliance im Vergleich zu herkömmlichen Augentropfen zu erreichen. Die entwickelten Nanoemulsionen zeigten einen schnellen Wirkungseintritt und eine anhaltende Wirkung sowie eine verbesserte Bioverfügbarkeit der Medikamente im Vergleich zum konventionellen Marktprodukt.
von hoher therapeutischer Wirksamkeit

Morsi et al. (2014) stellten acetazolamidbeladene Nanoemulsionen wie folgt her: 1% Gew./Gew. Acetazolamid (ACZ) wurde mit Tensid / Co-Tensid / Ölmischungen bis zur vollständigen Auflösung des Medikaments sondiert, dann wurde die wässrige Phase mit 3% Gew./Gew. Dimethylsulfoxid (DMSO) tropfenweise hinzugefügt, um Nanoemulsionen mit 39% Gew./Gew. wässriger Phase herzustellen, während zur Herstellung von Nanoemulsionen mit 59% Wassergehalt die wässrige Phase mit 20% DMSO verwendet wurde. DMSO wurde hinzugefügt, um eine Ausfällung des Medikaments nach der Zugabe der wässrigen Phase zu verhindern. Nanoemulsionen wurden mit einer mittleren Tropfengröße von 23,8-90,2 nm hergestellt. Die mit einem höheren Wassergehalt von 59% hergestellten Nanoemulsionen zeigten die höchste Wirkstofffreisetzung.
Das nano-emulgierte Acetazolamid wurde erfolgreich in Nanoemulsionsform formuliert, was eine hohe therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung des Glaukoms bei gleichzeitig anhaltender Wirkung ergab.

Hochleistungs-Ultraschallgeräte für Nano-Emulgierung und Nano-Verkapselung

Hielscher Ultrasonics bietet Ultraschallsysteme vom kompakten Laborhomogenisator bis zur schlüsselfertigen Industrielösung. Für die Herstellung von Nanoemulsionen in höchster pharmazeutischer Qualität ist ein zuverlässiger Emulgierprozess entscheidend. Hielschers breite Palette an Sonotroden, Durchflusszellen und dem optionalen Einsatz MultiPhase Cavitator MPC48 ermöglicht es unseren Kunden, die optimalen Prozessbedingungen einzustellen, um Nanoemulsionen in standardisierter, zuverlässiger und gleichbleibender Qualität herzustellen. Die Hielscher-Ultraschallgeräte sind mit modernster Software zur Bedienung und Steuerung ausgestattet – Sicherstellung der zuverlässigen Produktion von standardisierten Arzneimitteln und pharmazeutischen Nahrungsergänzungsmitteln.
Kontaktieren Sie uns noch heute, um die Möglichkeiten von ultraschalltechnisch nanoformulierten APIs und Phytochemikalien zu entdecken!

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Ultraschall-High-Shear-Homogenisatoren werden im Labor, Technikum, in der Pilotanlage sowie in der industriellen Produktion eingesetzt. Die Ultraschallbehandlung ist hocheffizient bei der Herstellung von langzeitstabilen Nanoemulsionen.

Hielscher Ultrasonics stellt Hochleistungs-Ultraschallhomogenisatoren für Mischanwendungen, Dispergierung, Emulgierung und Extraktion im Labor-, Pilot- und Industriemaßstab her.



Literatur

  • M.E. Barbinta-Patrascu, N. Badea, M. Constantin, C. Ungureanu, C. Nichita, S.M. Iordache, A. Vlad, S. Antohe (2018): Bio-Activity of Organic/Inorganic Photo-Generated Composites in Bio-Inspired Systems. Romanian Journal of Physics 63, 702 (2018).
  • Raquel Martínez-González, Joan Estelrich, Maria Antònia Busquets (2016): Liposomes Loaded with Hydrophobic Iron Oxide Nanoparticles: Suitable T2 Contrast Agents for MRI. International Journal of Molecular Science 2016.
  • Shah Purvin, Parameswara Rao Vuddanda, Sanjay Kumar Singh, Achint Jain, and Sanjay Singh (2014): Pharmacokinetic and Tissue Distribution Study of Solid Lipid Nanoparticles of Zidov in Rats. Journal of Nanotechnology, Volume 2014.
  • Harshita Krishnatreyya, Sanjay Dey, Paulami Pal, Pranab Jyoti Das, Vipin Kumar Sharma, Bhaskar Mazumder (2019): Piroxicam Loaded Solid Lipid Nanoparticles (SLNs): Potential for Topical Delivery. Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research Vol 53, Issue 2, 2019. 82-92.
  • Ammar H. et al. (2009): Nanoemulsion as a Potential Ophthalmic Delivery System for Dorzolamide Hydrochloride. AAPS Pharm Sci Tech. 2009 Sep; 10(3): 808.
  • Dong D. et al. (2017): Sodium Oleate-Based Nanoemulsion Enhances Oral Absorption of Chrysin through Inhibition of UGT-Mediated Metabolism. Mol. Pharmaceutics, 2017, 14 (9). 2864–2874.
  • Gunasekaran Th. et al. (2014): Nanotechnology: an effective tool for enhancing bioavailability and bioactivity of phytomedicine. Asian Pac J Trop Biomed 2014; 4(Suppl 1). S1-S7.
  • Khani S. et al. (2016): Design and evaluation of oral nanoemulsion drug delivery system of mebudipine, Drug Delivery, 23:6, 2035-2043.
  • Lu P.S. et al. (2018): Determination of oral bioavailability of curcuminoid dispersions and nanoemulsions prepared from Curcuma longa Linnaeus. J Sci Food Agric 2018; 98: 51–63.
  • Morsi N.M. et al. (2014): Nanoemulsion as a Novel Ophthalmic Delivery System for Acetazolamide. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Vol 6, Issue 11, 2014.
  • Tiwari S.B. et al (2006): Nanoemulsion Formulations for Improved Oral Delivery of Poorly Soluble Drugs. NSTI-Nanotech 2006.

Wissenswertes

Ultraschall-Extraktion von Wirkstoffen aus Pflanzen

Hochleistungsultraschall wird häufig eingesetzt, um aus Phytochemikalien (z.B. Flavonoide, Terpene, Antioxidantien usw.) aus Pflanzenmaterial zu isolieren. Die Ultraschallkavitation perforiert und bricht die Zellwände, so dass die intrazelluläre Substanz an das umgebende Lösungsmittel abgegeben wird. Die großen Vorteile der Ultraschallbehandlung liegen in der nicht-thermischen Behandlung und dem Einsatz von Lösungsmitteln. Die Ultraschallextraktion ist eine nicht-thermische, mechanische Methode. – was bedeutet, dass die empfindlichen Phytochemikalien durch hohe Temperaturen nicht abgebaut werden. In Bezug auf Lösungsmittelgibt es eine große Auswahl, die für die Extraktion verwendet werden kann. Zu den gebräuchlichen Lösungsmitteln gehören Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle (z.B. Olivenöl, MCT-Öle, Kokosöl), Getreidealkohol (Spirituosen) oder eine Wasser-Ethanol-Mischung unter vielen anderen Lösungsmitteln.
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Entourage-Effekt

Die Extraktion einer Kombination aus mehreren Phytochemikalien aus einer Pflanze ist bekannt für ihre stärkere Wirkung. Die Synergie verschiedener Pflanzenstoffe wird als Entourage bezeichnet. Ganzpflanzenextrakte kombinieren vielfältige Phytochemikalien. So enthält Cannabis beispielsweise über 480 Wirkstoffe. Ein Cannabisextrakt, der CBD (Cannabidiol), CBG (Cannabigerol), CBN (Cannabinol), CBC (Cannabichromen), Terpene und viele andere phenolische Verbindungen enthält, ist viel effektiver, da die vielfältigen Verbindungen synergistisch wirken. Ultraschall-Extraktion ist eine hocheffiziente Methode zur Herstellung eines Vollspektrum-Extrakts von höchster Qualität.


Hochleistungs-Ultraschall! Die Produktpalette von Hielscher deckt das gesamte Spektrum vom kompakten Labor-Ultraschallgerät über Bench-top-Homogenisatoren bis hin zu vollindustriellen Ultraschallsystemen ab.

Hielscher Ultrasonics fertigt Hochleistungs-Ultraschall-Homogenisatoren vom Labor bis zum voll-kommerziellen Industriemaßstab.


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