Weshalb Medikamente in Nanoformulierung?

• Ultraschall-Nanoemulsionen zeichnen sich als Wirkstoffträger durch eine deutlich höhere Solubilisierungskapazität aus als einfache Mizellenlösungen.
• Ihre thermodynamische Stabilität bietet Vorteile gegenüber instabilen Systemen wie makroskopischen Emulsionen, Dispersionen und Suspensionen.
• Hielscher-Ultraschallgeräte werden zur Herstellung von Nanoemulsionen mit Tröpfchengrößen bis zu 10 nm eingesetzt – in der handwerklichen und industriellen Produktion.

Pharmazeutische Nanoformulierungen, hergestellt mit Leistungsultraschall

Da die pharmakologischen Wirkungen meist direkt mit den Plasmaspiegeln zusammenhängen, ist die Absorption und Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen von entscheidender Bedeutung. Die Bioverfügbarkeit von Phytochemikalien wie Cannabinoiden (d. h. CBD, THC, CBG und andere) oder Curcuminoiden ist aufgrund schlechter Löslichkeit, schlechter Permeation, geringer systemischer Verfügbarkeit, Instabilität, eines umfangreichen First-Pass-Metabolismus oder des Abbaus im Magen-Darm-Trakt begrenzt.
Nanoformulierungen wie Nanoemulsionen, Liposomen, Mizellen, Nanokristalle oder beladene Nanopartikel werden in Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln für eine verbesserte und/oder gezielte Verabreichung von Arzneimitteln verwendet. Nanoemulsionen sind bekanntlich sehr gute Vehikel, um eine hohe Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und phytochemischen Verbindungen zu erreichen. Darüber hinaus können Nanoemulsionen auch Wirkstoffe schützen, die anfällig für Hydrolyse und Oxidation sein können. In O/W-Nanoemulsionen verkapselte Wirkstoffe und Phytochemikalien (z. B. Cannabinoide, Curcuminoide) wurden in verschiedenen wissenschaftlichen Studien getestet und haben sich als Arzneimittelträger mit hervorragenden Absorptionsraten bewährt.

Ultraschall-Nanoemulgierung von oral verabreichten Arzneimitteln

Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Flavonoiden und vielen anderen phenolischen Wirkstoffen ist durch eine umfangreiche First-Pass-Glucuronidierung stark eingeschränkt. Um die Einschränkungen der schlechten Bioverfügbarkeit zu überwinden, wurden Träger in Nanogröße, wie Nanoemulsionen und Liposomen, für verschiedene Arzneimittel eingehend untersucht und haben großartige Ergebnisse bei der Verbesserung der Absorption gezeigt.
Paclitaxel: Nanoemulsionen, die mit Paclitaxel (einem Chemotherapeutikum, das bei Krebsbehandlungen eingesetzt wird) beladen waren, hatten eine Tröpfchengröße zwischen ~90,6 nm (kleinste mittlere Teilchengröße) und 110 nm.
"Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien deuten darauf hin, dass die Verkapselung von Paclitaxel in Nanoemulsionen die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel deutlich erhöht. Die anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) gemessene verbesserte orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel in Nanoemulsionen könnte auf die Solubilisierung des Arzneimittels in den Öltröpfchen und/oder auf das Vorhandensein von Tensiden an der Öl-Wasser-Grenzfläche zurückzuführen sein. Eine verbesserte Absorption von Paclitaxel kann auch auf den Schutz des Medikaments vor chemischem und enzymatischem Abbau zurückgeführt werden. In der Literatur wird von einer verbesserten oralen Bioverfügbarkeit verschiedener hydrophober Arzneimittel in O/W-Emulsionen berichtet." [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoide: Lu et al. (2017, S. 53) berichten über die Herstellung von ultraschallextrahierten Curcuminoiden, die mit Ultraschall zu einer Nanoemulsion emulgiert wurden. Die Curcuminoide wurden unter Beschallung in Ethanol extrahiert. Für die Nanoemulgierung wurden 5 ml Curcuminoidextrakt in ein Fläschchen gegeben und das Ethanol unter Stickstoff verdampft. Dann wurden 0,75 g Lecithin und 1 ml Tween 80 zugegeben und homogen vermischt, woraufhin 5,3 ml entionisiertes Wasser zugegeben wurden. Die Mischung wurde gründlich gerührt und anschließend beschallt.
Die Ultraschall-Nanoemulgierung führte zu einer einheitlichen Curcuminoid-Nanoemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 12,1 Nanometern und einer kugelförmigen Form, die mittels TEM bestimmt wurde (siehe Abbildung unten).

Abb.: DLS-Partikelgrößenverteilung (A) und TEM-Bild (B) der Curcuminoid-Dispersion zusammen mit der direkt aus dem TEM-Bild gewonnenen Partikelgrößenverteilung (C).
(Bild und Studie: © Lu et al., 2017)

Polymers such as polylactic-co-glycolic acid (PLGA) or polyethylene glycol are often used as a major component to improve encapsulation and enhancement of both stability and oral bioavailability. However, the use of polymers is correlated with a larger particle size (often >100nm). The prepared curcuminoid nanoemulsion by Lu et al. had a substantially reduced size of 12-16nm. The shelf-life was also improved with a high stability of our curcuminoid nanoemulsion over a storage period of 6 months at 4℃ and 25℃ as indicated by a mean particle size of 12.4 ± 0.5nm and 16.7 ± 0.6nm, respectively, after prolonged storage.

Der Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen und der Nanoemulgierung mit Ultraschall

Dong et al. untersuchten 21 pharmazeutische Hilfsstoffe und ihre Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit des Modellflavonoids Chrysin. Fünf Hilfsstoffe – nämlich Brij 35, Brij 58, Labrasol, Natriumoleat und Tween20 hemmten die Chrysin-Glucuronidierung signifikant. Natriumoleat war der stärkste Inhibitor der Glucuronidierung.

Mebudipin: Khani et al. (2016) berichten über die Formulierung einer mit Mebudipin beladenen Nanoemulsion, die Ethyloleat, Tween 80, Span 80, Polyethylenglykol 400, Ethanol und DI-Wasser enthält und mit einem Sonden-Ultraschallgerät hergestellt wurde. Sie fanden heraus, dass die Partikelgröße für eine optimale Formulierung 22,8 ± 4,0 nm betrug, was zu einer relativen Bioverfügbarkeit der Mebudipin-Nanoemulsion führte, die um das 2,6-fache erhöht war. Die Ergebnisse der In-vivo-Experimente haben gezeigt, dass die Nanoemulsionsformulierung die Bioverfügbarkeit von Mebudipin im Vergleich zur Suspension, zur öllöslichen und zur mizellaren Lösung deutlich verbessern konnte.

Ultraschall-Nanoemulsion für die Verabreichung von Arzneimitteln am Auge

Nanoemulsionen für das Auge, z. B. für die Verabreichung von Arzneimitteln in der Augenheilkunde, wurden hergestellt, um eine bessere Verfügbarkeit, schnellere Penetration und höhere Wirksamkeit zu erreichen.
Ammar et al. (2009) formulierten Dorzolamid-Hydrochlorid in einer Nanoemulsion (Größenbereich von 8,4-12,8 nm), um eine verstärkte Wirkung bei der Behandlung des Glaukoms, eine geringere Anzahl von Anwendungen pro Tag und eine bessere Patientencompliance im Vergleich zu herkömmlichen Augentropfen zu erreichen. Die entwickelten Nanoemulsionen zeigten einen schnellen Wirkungseintritt und eine verlängerte Wirkung sowie eine verbesserte Bioverfügbarkeit des Medikaments im Vergleich zu dem herkömmlichen Marktprodukt.
von hoher therapeutischer Wirksamkeit

Morsi et al. (2014) stellten Acetazolamid-beladene Nanoemulsionen wie folgt her: 1 Gew.-% Acetazolamid (ACZ) wurde mit Tensid/Co-Tensid/Öl-Mischungen bis zur vollständigen Auflösung des Arzneimittels beschallt, dann wurde die wässrige Phase mit 3 Gew.-% Dimethylsulfoxid (DMSO) tropfenweise zugegeben, um Nanoemulsionen mit 39 Gew.-% wässriger Phase herzustellen, während zur Herstellung von Nanoemulsionen mit 59 % Wassergehalt eine wässrige Phase mit 20 % DMSO verwendet wurde. DMSO wurde hinzugefügt, um eine Ausfällung des Arzneimittels nach der Zugabe der wässrigen Phase zu verhindern. Es wurden Nanoemulsionen mit einer mittleren Tröpfchengröße von 23,8-90,2 nm hergestellt. Die Nanoemulsionen, die mit einem höheren Wassergehalt von 59 % hergestellt wurden, zeigten die höchste Wirkstofffreisetzung.
Das nanoemulgierte Acetazolamid wurde erfolgreich in Form einer Nanoemulsion formuliert, die eine hohe therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Glaukom zusammen mit einer verlängerten Wirkung zeigte.

Hochleistungs-Ultraschallgeräte für Nano-Emulgierung und Nano-Verkapselung

Hielscher Ultrasonics bietet Ultraschallsysteme vom kompakten Laborhomogenisator bis zur schlüsselfertigen Industrielösung. Für die Herstellung von Nanoemulsionen in höchster pharmazeutischer Qualität ist ein zuverlässiger Emulgierprozess entscheidend. Hielschers breite Palette an Sonotroden, Durchflusszellen und dem optionalen Einsatz MultiPhase Cavitator MPC48 ermöglicht es unseren Kunden, die optimalen Prozessbedingungen einzustellen, um Nanoemulsionen in standardisierter, zuverlässiger und gleichbleibender Qualität herzustellen. Die Hielscher-Ultraschallgeräte sind mit modernster Software zur Bedienung und Steuerung ausgestattet – die zuverlässige Herstellung von standardisierten Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln in pharmazeutischer Qualität.
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