Ultraschall-gestützte Herstellung von Liposomen

Mit Ultraschall hergestellte Liposomen weisen eine sehr hohe Einschlusseffizienz, eine hohe Beladungskapazität, eine gleichmäßig kleine Größe und sphärische Form auf. Dadurch bieten Ultraschall-Liposomen eine hervorragende Bioverfügbarkeit. Hielscher Ultrasonics bietet Ultraschallhomogenisatoren für die zuverlässige Herstellung von Liposomen in Pharmaqualität im Batch sowie im kontinuierlichen Betrieb.

Vorteile der Ultraschall-gestützten Liposomenherstellung

Die ultraschall-gestützte Liposomenverkapselung ist eine Technik, bei der Arzneiwirkstoffe oder andere therapeutische Substanzen mit Hilfe von Ultraschallenergie in Liposomen verkapselt werden. Im Vergleich zu anderen Methoden der Liposomenverkapselung hat die Ultraschallverkapselung mehrere Vorteile, wodurch das Ultraschallverfahren zur überlegenen Produktionstechnik wird.

  • Hohe Beladung, hoher Einschlussgrad: Die Herstellung von Liposomen mit Ultraschall ist bekannt dafür, Liposomen mit einer hohen Beladung an Wirkstoffen, z. B. Vitamin C, pharmazeutischen Molekülen usw., herzustellen. Gleichzeitig weist die Beschallungsmethode eine hohe Einschlusseffizienz auf. Dies bedeutet, dass ein hoher Prozentsatz des Wirkstoffs durch die Ultraschallbehandlung eingekapselt wird. Das bedeutet, dass die Ultraschallbehandlung eine hocheffiziente Methode zur Herstellung von Liposomen ist.
  • Gleichmäßig kleine Liposomen: Ein weiterer Vorteil der Liposomenverkapselung mit Ultraschall ist die Fähigkeit, sehr einheitliche Liposomen mit einer eng-bandigen Größenverteilung zu erzeugen. Mit Hilfe von Ultraschallenergie können größere Liposomen oder Lipidaggregate in kleinere, einheitlichere Liposomen zerlegt werden. Dies führt zu einer hohen Homogenität bei Größe und Form der Liposomen. Dies kann für die Verabreichung von Arzneimitteln wichtig sein kann, da die Größe der Partikel deren Pharmakokinetik und Wirksamkeit beeinflussen kann.
  • Anwendbar auf alle Moleküle: Ein weiterer Vorteil der Ultraschall-Liposomenverkapselung ist die Möglichkeit, eine breite Palette von Arzneimitteln und anderen therapeutischen Wirkstoffen zu verkapseln. Mit dieser Technik können gleichzeitig sowohl hydrophile als auch hydrophobe Arzneimittel eingekapselt werden, was mit anderen Methoden nur schwer möglich ist. Darüber hinaus kann die Ultraschallenergie zur Verkapselung von Makromolekülen sowie Nanopartikeln verwendet werden, welche für andere Verfahren der Liposomenherstellung zu groß sind.
  • Schnell und zuverlässig: Die Verkapselung von Liposomen mit Ultraschall ist zudem ein relativ einfaches und schnelles Verfahren. Es kommt ohne die Verwendung von harschen Chemikalien oder hohen Temperaturen aus, was die therapeutischen Wirkstoffe beeinträchtigen.
  • Scale-up: Darüber hinaus lässt sich das Verfahren leicht für eine groß angelegte Produktion skalieren, was es zu einer kostengünstigen Option für die Herstellung von Medikamenten und Supplements macht.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ultraschall-gestützte Methode der Liposomenherstellung aufgrund ihrer zuverlässigen Verkapselung ein Verfahren ist, das in der Industrie und Forschung genutzt wird. Zu den Vorteilen der ultraschall-gestützten Verkapselung gehören folgende Eigenschaften: Ultraschall erzeugt einheitliche Liposomen mit einer engen Größenverteilung. Das Ultraschallverfahren ist bereits erprobt, zahlreiche therapeutische Wirkstoffe in Liposomen zu laden. Ultraschallhomogenisatoren können einfach und sicher bedient werden. Ultraschallhomogenisatoren sind sowohl für Labor- wie auch Industriemaßstab verfügbar.

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Die Ultraschallbehandlung ist ein schnelles und zuverlässiges Verfahren zur Herstellung hochwertiger Liposomen, Nanoliposomen und nano-strukturierter Lipidträger.

UP400St, ein 400 Watt starker Ultraschall-Homogenisator, für die Herstellung von Nano-Liposomen.

Ultraschall-gestützte Liposomenherstellung für Pharmazie und Kosmetika

Liposomen (lipidbasierte Vesikel), Transferosomen (ultraverformbare Liposomen), Ethosomen (ultraverformbare Vesikel mit hohem Alkoholgehalt) und Niosomen (synthetische Vesikel) sind mikroskopisch große Vesikel, die künstlich als kugelförmige Träger hergestellt werden können. In diese Lipid-Träger können bioaktive Moleküle eingekapselt werden. Diese Vesikel mit Durchmessern zwischen 25 und 5000 nm werden in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie häufig als Wirkstoffträger verwendet, z. B. für die Verabreichung von Medikamenten, die Gentherapie und die Immunisierung. Die Ultraschallbehandlung ist eine wissenschaftlich erprobte Methode zur hocheffizienten Liposomenherstellung. Hielscher Ultraschallhomogenisatoren produzieren Liposomen mit hoher Wirkstoffbeladung und hervorragender Bioverfügbarkeit.

Liposomen und liposomale Formulierung

Liposomen sind unilamellare, oligolamellare oder multilamellare vesikuläre Systeme und bestehen aus demselben Material wie eine Zellmembran (Lipiddoppelschicht). Hinsichtlich ihrer Zusammensetzung und Größe werden Liposomen wie folgt unterschieden:

  • Multilamellare Vesikel (multi-lamellar vesicles - MLV, 0,1-10μm)
  • kleine unilamellare Vesike (small unilamellar vesicles - SUV, <100 nm)
  • große unilamellare Vesikel (large unilamellar vesicles - LUV, 100-500 nm)
  • sehr große unilamellare Vesikel (giant unilamellar vesicles - GUV, ≥1 μm)

 
 

Ultraschallgerät UP200Ht bei der Herstellung von Vitamin-C-Liposomen.Die Hauptstruktur von Liposomen besteht aus Phospholipiden. Phospholipide haben eine hydrophile Kopfgruppe und eine hydrophobe Schwanzgruppe, die aus einer langen Kohlenwasserstoffkette besteht.
Die Liposomenmembran hat eine sehr ähnliche Zusammensetzung wie die Hautbarriere, so dass sie sich leicht in die menschliche Haut integrieren lässt. Da die Liposomen mit der Haut fusionieren, können sie die eingeschlossenen Wirkstoffe direkt am Bestimmungsort entladen, wo die Wirkstoffe ihre Funktion erfüllen können. So schaffen die Liposomen eine Verbesserung der Hautdurchlässigkeit für die eingeschlossenen pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffe. Auch Liposomen ohne verkapselte Wirkstoffe, sogenannte freie Vesikel, sind starke Wirkstoffe für die Haut, da das Phosphatidylcholin zwei wesentliche Bestandteile enthält, die der menschliche Organismus nicht selbst herstellen kann: Linolsäure und Cholin.
Liposome werden als biokompatible Träger von Arzneimitteln, Peptiden, Proteinen, Plasmiden, Antisense-Oligonukleotide oder Ribozyme, für pharmazeutische, kosmetische und biochemische Zwecke verwendet. Die enorme Vielseitigkeit in der Partikelgröße und in physikalischen Parametern des Lipide bietet ein attraktives Potenzial für den Bau von maßgeschneiderten Fahrzeugen für eine breite Palette von Anwendungen. (Ulrich 2002)

Ultraschall-gestützte Liposomen-Bildung

Liposome können mittels Ultraschall gebildet werden. Das Grundmaterial für die Liposomenherstellung sind amphiphile Moleküle auf Basis von biologischen Membranlipiden. Für die Bildung von kleinen unilamellaren Vesikeln (SUV), wird die Lipiddispersion sanft beschallt – z.B. mit dem Ultraschalllaborhomogenisator UP50H (50W, 30kHz), dem VialTweeter oder dem Ultraschallreaktor CupHorn – wobei die liposomale Dispersion im Eisbad gekühlt wird. Die Dauer einer solchen Beschallung dauert ca. 5 – 15 Minuten. Eine andere Methode zur Herstellung kleiner unilamellarer Vesikel ist die Beschallung multilamellarer Liposomenvesikeln.
Dinu-Pirvu et al. (2010) stellte Transferosomen durch das Beschallen von multilamellaren Vesikeln (MLV s) bei Raumtemperatur her.
Hielscher Ultrasonics bietet verschiedene Ultraschallgeräte, Sonotroden und Zubehör an und kann Ihnen damit das am besten geeignete Ultraschallsetup für eine hocheffiziente Liposomenverkapselung in jedem Maßstab anbieten.

Ultraschallverkapselung von Wirkstoffen in Liposomen

Liposomen dienen als Träger für Wirkstoffe wie Vitamine, therapeutische Moleküle, Peptide usw. Ultraschall ist ein effizientes Verfahren zur Herstellung von Liposomen und die gleichzeitige Beladung der Liposomen mit Wirkstoffen. Die Beschallung unterstützt gleichzeitig sowohl den Verkapselungs- als auch Beladungungsprozess. Dadurch werden Liposomen mit einer hohen Beladung an Wirkstoffen hergestellt. Vor der Verkapselung neigen die Liposomen aufgrund der Oberflächenladungs-Ladungs-Wechselwirkung der polaren Phospholipidköpfe zur Clusterbildung (vgl. Míckova et al. 2008), außerdem müssen sie geöffnet werden. Als Beispiel beschreiben Zhu et al. (2003) die Verkapselung von Biotinpulver in Liposomen durch Ultraschallbehandlung. Nachdem das Biotinpulver in die Vesikelsuspension gegeben wurde, wurde die Lösung beschallt. Nach dieser Behandlung war das Biotin in den Liposomen eingeschlossen.

Für die Herstellung von Liposomen, die mit bioaktiven Molekülen beladen sind, ist die Verkapselung mit Ultraschall die bevorzugte Methode.

1kW Ultraschall-Prozessor UIP1000hdT zur kontinuierlichen Inline-Herstellung von Liposomen

Liposomale Emulsionen mittels Ultraschall herstellen

Um die pflegende Wirkung von feuchtigkeitsspendenden oder Anti-Aging-Cremes, Lotionen, Gels und anderen Cosmeceuticals zu erhöhen, werden der liposomalen Dispersion ein Emulgator hinzugefügt, um den höheren Lipidanteil zu stabilisieren. Untersuchungen haben allerdings gezeigt, dass Liposomen nur über eine begrenzte Aufnahmekapazität verfügen. Durch den Zusatz von Emulgatoren wird die Kapazitätsgrenze der Liposomen früher erreicht. Zudem schwächen Emulgatoren die Barriereaffinität von Phosphatidylcholin. Nanopartikel – aus Phosphatidylcholin und Lipiden – sind die Lösung für dieses Problem. Diese Nanopartikel werden aus einem Öltropfen gebildet, welcher von einer Monoschicht von Phosphatidylcholin ummantelt ist. Der Einsatz von Nanopartikeln ermöglicht Formulierungen, welche mehr Lipide absorbieren können und dabei stabil bleiben, so dass zusätzliche Emulgatoren überflüssig sind.
Die Ultraschall-Emulgierung wird zur Herstellung von Hautpflegeprodukten wie Cremes und Lotionen mit hohem Wirkstoffgehalt eingesetzt.Ultraschall ist eine bewährte Methode zur Produktion von Nanoemulsionen und Nanodispersionen. Hochintensiver Ultraschall liefert die erforderlichen Scherkräfte, um eine flüssige Phase (disperse Phase) in einer zweiten Phase (kontinuierliche Phase) zu dispergieren. In den Kavitations-"Hot Spots" generieren die implodierenden Kavitationsblasen verursachen intensive Schockwellen und Flüssigkeitsstrahlen mit extrem hohen Geschwindigkeit. Um die Koaleszenz der neugeformten Tropfen in der dispersen Phase zu vermeiden und diese zu stabilisieren, werden der Emulsion Emulgatoren (grenzflächenaktive Substanzen, Tenside) und Stabilisatoren hinzugefügt. Da sich eine Koaleszenz der tropfen signifikant auf die finale Tropengröße der Emulsion auswirkt, effiziente Emulgatoren eingesetzt, um die Tropfengrößenverteilung auf dem bano-sklaigen Niveau zu halten, welches durch die Ultraschallemulgierung erzielt wurde.

Liposomale Dispersionen mittel Ultraschall herstellen

Liposomale Dispersionen, welche auf ungesättigten Phosphatidylchlorinen basieren, weisen nur unzureichende Oxidationsstabilität auf. Eine Stabilisierung der Dispersion kann durch Antioxidantien, wie z.B. durch einen Vitamin C- und E- Komplex, erreicht werden.
Ortan et al. (2002) konnten in ihrer Studie die erfolgreiche ultraschall-gestützte Herstellung des ätherischen Öls Anethum Graveolens, welches in Liposomen verkapselt wurde, zeigen. Nach der Beschallung lag die Größe der Liposomen zwischen 70-150 nm und die der multilamellaren Vesikel (MLV) zwischen 230-475 nm. Diese Werte wurden auch nach 2 Monaten konstant, allerdings stiegen die Werte der unilamellaren Vesikel (SUV)-Dispersion nach 12 Monaten an (s. Histogramme unten). Die Stabilitätsmessung, welche den Gehalt des ätherischens Öls und die Größenverteilung untersucht, konnte zeigen, dass die liposomale Dispersion auch die flüchtigen Komponenten des Öl bewahrt hat. Daraus lässt sich schließen, dass sich eine Verkapselung des ätherischen Öls in Liposomen positiv auf die Öl-Stabilität auswirkt.

Langzeitstabilität von mittels Ultraschall hergestellten multilamellaren (MLV) und kleine unilamellare (SUV) Vesikeldispersion.

Ortan et al. (2009): Stabilität von MLV- und SUV-Dispersionen nach 1 Jahr. Liposomale Formulierungen wurden bei 4±1 ºC gelagert.

Hielscher Ultraschallhomogenisatoren sind die idealen Geräte für Anwendungen in der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie. Systeme, die aus mehreren Ultraschallprozessoren mit jeweils bis zu 16.000 Watt Leistung bestehen, bieten die nötige Kapazität, um diese Laboranwendung in ein effizientes Produktionsverfahren zur Gewinnung von fein-dispersen Emulsionen sowie der Liposomenherstellung im kontinuierlichen Durchfluss oder im Batch umzusetzen. – Die Ergebnisse sind vergleichbar mit denen der besten heute verfügbaren Hochdruckhomogenisatoren, wie z.B. Blendenventilen. Neben dieser hohen Effizienz bei der kontinuierlichen Emulgierung sind die Hielscher Ultraschallgeräte sehr wartungsarm und sehr einfach zu bedienen und zu reinigen. Der Ultraschall unterstützt sogar die Reinigung und Spülung. Die Ultraschallleistung ist einstellbar und kann an die jeweiligen Produkte und Emulgieranforderungen angepasst werden. Spezielle Durchflusszellenreaktoren, die den fortschrittlichen CIP- (clean-in-place) und SIP- (sterilize-in-place) Anforderungen entsprechen, sind ebenfalls erhältlich.

In der folgenden Tabelle finden Sie die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallhomogenisatoren:

Batch-Volumen Durchfluss Empfohlenes Ultraschallgerät
0,5 bis 1,5 ml n.a. VialTweeter
1 bis 500ml 10 bis 200ml/min UP100H
10 bis 2000ml 20 bis 400ml/min UP200Ht, UP400St
0.1 bis 20l 0,2 bis 4l/min UIP2000hdT
10 bis 100l 2 bis 10l/min UIP4000hdT
15 bis 150 Liter 3 bis 15 l/min UIP6000hdT
n.a. 10 bis 100l/min UIP16000
n.a. größere Cluster aus UIP16000

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Literatur

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Liposomale Vitamin-C-Suspension formuliert mit dem Hielscher Ultraschallgerät UP200Ht

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Hielscher Ultrasonics fertigt Hochleistungs-Ultraschall-Homogenisatoren vom Labor bis zum voll-kommerziellen Industriemaßstab.

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