Hielscher – Ultraschall-Technologie

Ultraschall-gestützte Herstellung von Liposomen

Ultraschall-Liposome Vorbereitung für Pharmazie und Kosmetik

Liposomen (Liposom-Lipid-basierte Vesikel), Transferosomen (ultradeformierbaren Liposomen), ethosomes (ultradeformierbaren Vesikeln mit hohem Alkoholgehalt) und Niosome (synthetische Vesikel) sind mikroskopisch kleine Vesikel, die künstlich als globuläre Träger in die aktiven Moleküle hergestellt werden kann, können eingekapselt werden, . Diese Vesikel mit Durchmessern zwischen 25 und 5000 nm, häufig verwendet werden, als Arzneimittelträger für topische Zwecke in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie, wie Arzneimittelabgabe, Gentherapie und Immunisierung. Ultraschall ist eine bewährte Methode der Liposompräparation und die Einkapselung von Wirkstoffen in diese Vesikel.

Liposomes are made from Phosphatidyl Choline (PC)

Liposome sind nicht nur Träger von Wirkstoffen, auch ohne eingekapselte Mittel, die freie Vesikel, sind potente Wirkstoffe für die Haut, da die zwei Phosphatidylcholin Wesentliche enthalten, die der menschliche Organismus nicht selbst produzieren kann: Linolsäure und Cholin.

Liposomen

Liposome sind unilamellare, oligolamellare oder multilamellare vesikuläre Systeme und sind aus dem gleichen Material wie eine Zellmembran (Lipid-Doppelschicht), zusammengesetzt. In Bezug auf ihre Zusammensetzung und Größe, unterscheidet man zwischen multilamellaren Vesikeln (MLV, 0,1-10) und unilamellare Vesikel, die (SUV zwischen kleinen unterschieden sind, <100 nm), groß (LUV, 100-500 nm) oder Riesen (GUV, ≥1 um) Vesikeln.
Die zusammengesetzte Struktur von Liposomen besteht aus Phospholipiden. Phospholipide haben eine hydrophile Kopfgruppe und eine hydrophobe Schwanzgruppe, die aus einer langen Kohlenwasserstoffkette besteht.
Die Liposomenmembran hat eine sehr ähnliche Zusammensetzung wie die Hautbarriere, so dass sie leicht in die menschliche Haut integriert werden kann. Wenn die Liposomen mit der Haut verschmelzen, können sie die eingeschlossenen Mittel direkt zum Ziel entladen, wo die Wirkstoffe ihre Funktionen erfüllen können. Somit erzeugen die Liposomen eine Verbesserung der Hautdurchdringbarkeit / Durchlässigkeit für die eingeschlossenen pharmazeutischen und kosmetischen Mittel. Auch Liposomen ohne eingekapselte Wirkstoffe, die freien Vesikel, sind potente Wirkstoffe für die Haut, da das Phosphatidylcholin zwei wesentliche Bestandteile enthält, die der menschliche Organismus nicht selbst herstellen kann: Linolsäure und Cholin.
Liposome werden als biokompatible Träger von Arzneimitteln, Peptiden, Proteinen, plasmic DNA, Antisense-Oligonukleotide oder Ribozyme, für pharmazeutische, kosmetische und biochemische Zwecke verwendet. Die enorme Vielseitigkeit in der Partikelgröße und in physikalischen Parametern des Lipide bietet ein attraktives Potenzial für den Bau von maßgeschneiderten Fahrzeugen für eine breite Palette von Anwendungen. (Ulrich 2002)

Ultraschall-Liposome Bildung

Liposome können durch die Verwendung von Ultraschall gebildet werden. Das Grundmaterial für die Liposom preperation sind amphiphile Moleküle abgeleitet oder auf Basis von biologischen Membranlipiden. Für die Bildung von kleinen unilamellaren Vesikeln (SUV), wird die Lipiddispersion beschallt sanft – z.B. mit dem Ultraschall-Handgerät UP50H (50W, 30kHz), dem VialTweeter oder dem Ultraschallreaktor UTR200 – wobei die Dispersion im Eisbad gekühlt wird. Die Dauer einer solchen Beschallung dauert ca. 5 – 15 Minuten. Eine andere Methode zur Herstellung kleiner unilamellarer Vesikel ist die Beschallung multilamellarer Liposomenvesikeln.
Dinu-Pirvu et al. (2010) stellte Transferosomen durch das Beschallen von multilamellaren Vehikeln (MLV s) bei Raumtemperatur her.
Hielscher Ultrasonics bietet verschiedene Ultraschallgeräte, Sonotroden und Zubehör die entsprechende Beschallungsgerät in Bezug auf Leistung bereitzustellen

Ultraschall-Verkapselung von Wirkstoffen in Liposomen

Liposomen fungieren als Wirkstoffträger. Ultraschall ist eine effektive Methode, um Liposomen für die Wirkstoffverkapselung herzustellen. Vor der Verkapselung neigen Liposomen aufgrund der Interaktion zwischen den Oberflächenladungen der polaren Phospholipidköpfe dazu, Cluster zu bilden (Míckova et al. 2008). Diese müssen aufgebrochen werden. Zhu et al. (2003) beschreiben folgendes exemplarisches Verfahren für das Verkapseln von Biotin in Liposomen mittels Ultraschall. Nachdem das Biotinpulver der Vesikelsuspension hinzugefügt wurde, wurde die Supsension für ca. 1 Stunde beschallt. Nach dieser Behandlung war Biotin in den Liposomen eingekapselt.

High power ultrasonicators from Hielscher Ultrasonics enable for targeted liposome preparation, emulsification and dispersing.

Bild 1: 1kW Ultraschallprozessor für eine kontinuierliche Inline-Verarbeitung

Liposomale Emulsionen

Um die pflegende Wirkung von feuchtigkeitsspendenden oder Anti-Aging-Cremes, Lotionen, Gels und anderen Cosmeceuticals zu erhöhen, werden der liposomalen Dispersion ein Emulgator hinzugefügt, um den höheren Lipidanteil zu stabilisieren. Untersuchungen haben allerdings gezeigt, dass Liposomen nur über eine begrenzte Aufnahmekapazität verfügen. Durch den Zusatz von Emulgatoren wird die Kapazitätsgrenze der Liposomen früher erreicht. Zudem schwächen Emulgatoren die Barriereaffinität von Phosphatidylcholin. Nanopartikel – aus Phosphatidylcholin und Lipiden – sind die Lösung für dieses Problem. Diese Nanopartikel werden aus einem Öltropfen gebildet, welcher von einer Monoschicht von Phosphatidylcholin ummantelt ist. Der Einsatz von Nanopartikeln ermöglicht Formulierungen, welche mehr Lipide absorbieren können und dabei stabil bleiben, so dass zusätzliche Emulgatoren überflüssig sind.
Ultraschall ist eine bewährte Methode zur Herstellung von Nanoemulsionen und Nano-Dispersionen. Hochintensiven Ultraschall liefert die Energie benötigt, um eine flüssige Phase (dispergierte Phase) in kleinen Tröpfchen in einer zweiten Phase (kontinuierliche Phase) zu dispergieren. In der Dispergierzone, implodiert Kavitation Blasen verursachen intensive Stoßwellen in der umgebenden Flüssigkeit und die Bildung von Flüssigkeitsstrahlen mit hohen Flüssigkeitsgeschwindigkeit führen. Um die Emulsion, die die neu gebildeten Tröpfchen der dispersen Phase gegen Koaleszenz, Emulgatoren (oberflächenaktive Substanzen, Tenside) und Stabilisatoren zugesetzt zu stabilisieren. Als Koaleszenz der Tröpfchen nach dem Aufbrechen der endgültige Tröpfchengrößenverteilung beeinflusst, wirksam stabilisierende Emulgatoren werden verwendet, um die endgültige Tropfengrößenverteilung auf einem Niveau zu halten, die auf die Verteilung unmittelbar nach dem Zerreißen von Tröpfchen in der Ultraschall-Dispersionszone entsprechen.

Liposomale Dispersionen

Liposomale Dispersionen, welche auf ungesättigten Phosphatidylchlorinen basieren, weisen nur unzureichende Oxidationsstabilität auf. Eine Stabilisierung der Dispersion kann durch Antioxidantien, wie z.B. durch einen Vitamin C- und E- Komplex, erreicht werden.
Ortan et al. (2002) konnten in ihrer Studie die erfolgreiche ultraschall-gestützte Herstellung des ätherischen Öls Anethum Graveolens, welches in Liposomen verkapselt wurde, zeigen. Nach der Beschallung lag die Größe der Liposomen zwischen 70-150 nm und die der multilamellaren Vesikel (MLV) zwischen 230-475 nm. Diese Werte wurden auch nach 2 Monaten konstant, allerdings stiegen die Werte der unilamellaren Vesikel (SUV)-Dispersion nach 12 Monaten an (s. Histogramme unten). Die Stabilitätsmessung, welche den Gehalt des ätherischens Öls und die Größenverteilung untersucht, konnte zeigen, dass die liposomale Dispersion auch die flüchtigen Komponenten des Öl bewahrt hat. Daraus lässt sich schließen, dass sich eine Verkapselung des ätherischen Öls in Liposomen positiv auf die Öl-Stabilität auswirkt.

Long-time stability of ultrasonically prepared multilamellar (MLV) and small unilamellar (SUV) vesicle dispersion.

Abb.1 + 2: Ortan et al. (2009): Stabilität von MLV und SUV-Dispersionen nach 1 Jahr. Liposomalen Formulierungen wurden bei 4 ± 1 ºC aufbewahrt.

Hielscher Ultraschallprozessoren sind die idealen Geräte für Anwendungen in der Kosmetikum und Pharmaindustrie. Systeme, bestehend aus mehreren Ultraschallprozessoren von bis zu 16000 Watt jeder, bieten die Kapazität benötigt, um diese Labor-Anwendung in ein effizientes Herstellungsverfahren zu übersetzen feindisperse Emulsionen in kontinuierlichem Strom oder in einer Charge zu erhalten – Ergebnisse vergleichbar mit der heutigen besten Hochdruckhomogenisatoren zur Verfügung, wie die neue Öffnung Ventil zu erreichen. Zusätzlich zu dieser hohen Effizienz bei der kontinuierlichen Emulgierung, Hielscher Ultraschallgeräte erfordern sehr wartungsarm und sind sehr einfach zu bedienen und zu reinigen. Der Ultraschall unterstützt tatsächlich die Reinigung und Spülung. Die Ultraschall-Leistung ist einstellbar und kann auf bestimmte Produkte und Emulgieren Anforderungen angepasst werden. Spezielle Durchflusszelle Reaktoren, welche den erweiterten CIP (Clean-in-Place) und SIP (Sterilisation in Place) Anforderungen zur Verfügung steht, auch.

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Literatur

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