Ultraschall-Synthetisierte Nanopartikel für Pharmazeutika

Sonicators spielen in der pharmazeutischen Forschung und Herstellung eine entscheidende Rolle, da sie ein leistungsfähiges und kontrolliertes Mittel zur Partikelzerkleinerung, zum Zellaufschluss und zur Homogenisierung darstellen. Sonicators nutzen Ultraschallwellen zur Erzeugung von Kavitation, die zur Bildung und zum Zerfall mikroskopisch kleiner Blasen führt. Dieses Phänomen erzeugt starke Scherkräfte und Schockwellen, die Partikel effektiv zerkleinern oder Zellen zerstören.

Im Folgenden werden einige wichtige Aspekte des Einsatzes von Sondenschalldämpfern in pharmazeutischen Anwendungen erläutert:

• Reduzierung der Partikelgröße: Sonicators werden eingesetzt, um die Partikelgröße von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) oder anderen Verbindungen zu reduzieren. Eine kleine und einheitliche Partikelgröße ist entscheidend für die Verbesserung der Bioverfügbarkeit, der Auflösungsraten und der Gesamtwirksamkeit pharmazeutischer Formulierungen.
• Zellaufschluss: In der biopharmazeutischen Forschung werden Sondensonicatoren zum Aufbrechen von Zellen eingesetzt, um intrazelluläre Komponenten freizusetzen. Dies ist besonders wichtig für die Extraktion von Proteinen, Enzymen und anderen Biomolekülen aus mikrobiellen Zellen oder kultivierten Säugetierzellen.
• Homogenisierung: Die Homogenisierung von pharmazeutischen Formulierungen ist für eine gleichmäßige Verteilung der Inhaltsstoffe unerlässlich. Sondenschalldämpfer tragen zur Homogenität bei, indem sie Agglomerate aufbrechen und Komponenten gleichmäßig dispergieren.
• Bildung von Nanoemulsionen und Liposomen: Die Sonikation wird zur Herstellung stabiler Nanoemulsionen und Liposomen in pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt. Diese nanoskaligen Verabreichungssysteme werden für die Verabreichung von Arzneimitteln eingesetzt, um deren Löslichkeit und Bioverfügbarkeit zu verbessern.
• Qualitätskontrolle und Prozessoptimierung: Die Ultraschallbehandlung ist ein wertvolles Instrument für die Qualitätskontrolle in der pharmazeutischen Produktion. Sie hilft bei der Optimierung von Prozessen, indem sie eine gleichmäßige Partikelgrößenverteilung und Homogenität gewährleistet und so zur Reproduzierbarkeit von Charge zu Charge beiträgt.
• Medikamentenformulierung und -entwicklung: Bei der Formulierung und Entwicklung von Arzneimitteln werden Sondenschallgeräte zur Herstellung stabiler Suspensionen, Emulsionen oder Dispersionen eingesetzt. Dies ist entscheidend für die Entwicklung pharmazeutischer Produkte mit den gewünschten physikalischen und chemischen Eigenschaften.

Nanomaterialien in Pharmazeutischen Produkten

Ultraschalltechnologien spielen eine zentrale Rolle bei der Vorbereitung, Verarbeitung und Funktionalisierung von Nanomaterialien in der pharmazeutischen Forschung und Herstellung. Die intensive Wirkung von Hochleistungs-Ultraschall, einschließlich akustischer Kavitation, trägt dazu bei, Agglomerate aufzubrechen, Partikel zu dispergieren und Nanotröpfchen zu emulgieren. Die Hochleistungssonicatoren von Hielscher bieten eine zuverlässige und effiziente Lösung für pharmazeutische Standards, die eine sichere Produktion gewährleisten und ein Scale-up ohne zusätzlichen Optimierungsaufwand ermöglichen.

Nanomaterialien verarbeiten

Nanomaterialien, insbesondere Nanopartikel, haben die Verabreichung von Arzneimitteln revolutioniert. Sie bieten eine bewährte Methode zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen oder zur Injektion. Diese Technologie verbessert die Effizienz der Medikamentendosierung und -verabreichung und eröffnet neue Wege für medizinische Behandlungen. Die Möglichkeit, Medikamente, Wärme oder andere Wirkstoffe direkt an bestimmte Zellen, insbesondere kranke Zellen, abzugeben, stellt einen bedeutenden Fortschritt dar.

In der Krebstherapie haben nano-formulierte Medikamente vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Sie nutzen den Vorteil von Partikeln in Nanogröße, um hohe Wirkstoffdosen direkt an die Tumorzellen abzugeben und so die therapeutische Wirkung zu maximieren, während die Nebenwirkungen auf andere Organe minimiert werden. Dank ihrer Nanogröße können diese Partikel Zellwände und Membranen durchdringen und die Wirkstoffe genau an den Zielzellen freisetzen.

Die Verarbeitung von Nanomaterialien, d. h. von Partikeln mit einer Größe von weniger als 100 nm, stellt eine Herausforderung dar, die größere Anstrengungen erfordert. Die Ultraschallkavitation hat sich als bewährte Technologie zur Deagglomeration und Dispersion von Nanomaterialien erwiesen. Kohlenstoffnanoröhren (CNTs), insbesondere mehrwandige Kohlenstoffnanoröhren (MWCNTs) und einwandige Kohlenstoffnanoröhren (SWCNTs), weisen einzigartige Eigenschaften auf und bieten ein großes Innenvolumen für die Verkapselung von Arzneimittelmolekülen und unterschiedliche Oberflächen für die Funktionalisierung.
 

Sonochemische Herstellung von SWCNTs. Siliziumdioxidpulver in einer Ferrocen-Xylol-Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck mit Ultraschall behandelt. Durch die Beschallung entstehen hochreine SWCNTS auf der Oberfläche des Siliziumdioxidpulvers (Jeong et al. 2004).

Funktionalisierte Kohlenstoffnanoröhrchen (f-CNTs) spielen eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung der Löslichkeit, ermöglichen eine effiziente Ausrichtung auf Tumore und vermeiden Zytotoxizität. Ultraschalltechniken erleichtern ihre Herstellung und Funktionalisierung, wie z. B. die sonochemische Methode für hochreine SWCNTs. Darüber hinaus können f-CNTs als Trägersysteme für Impfstoffe dienen, indem sie Antigene mit Kohlenstoffnanoröhrchen verbinden, um spezifische Antikörperreaktionen auszulösen.
Keramische Nanopartikel aus Siliziumdioxid, Titandioxid oder Aluminiumoxid haben poröse Oberflächen, die sie zu idealen Arzneimittelträgern machen. Die Ultraschallsynthese und -ausfällung von Nanopartikeln mit Hilfe der Sonochemie bietet einen Bottom-up-Ansatz zur Herstellung von Verbindungen in Nanogröße. Der Prozess verbessert den Stofftransport, was zu kleineren Partikelgrößen und einer größeren Einheitlichkeit führt.

Ultraschall-Synthese und Fällung von Nanopartikeln

Die Ultraschallbehandlung spielt eine wichtige Rolle bei der Funktionalisierung von Nanopartikeln. Durch diese Technik werden die Grenzschichten um die Partikel effizient aufgebrochen, so dass neue funktionelle Gruppen die Partikeloberfläche erreichen können. Die Ultraschallfunktionalisierung von einwandigen Kohlenstoffnanoröhrchen (SWCNTs) mit PL-PEG-Fragmenten verhindert beispielsweise die unspezifische Aufnahme durch Zellen und fördert gleichzeitig die spezifische Aufnahme durch Zellen für gezielte Anwendungen.

Um Nanopartikel mit besonderen Merkmalen und Funktionalitäten zu erhalten, muss die Partikeloberfläche funktionalisiert werden. Verschiedene Nanosysteme, wie z.B. Polymer-Nanopartikel, Liposomen, Dendrimere, Kohlenstoff-Nanoröhrchen oder Quantenpunkte, können erfolgreich für den effizienten Einsatz in der Pharmazeutik funktionalisierten werden.

Praktisches Beispiel für die Ultraschallpartikelfunktionalisierung:

Ultraschall-gestützte Funktionalisierung von SWCNTs mittels PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) haben gezeigt, dass durch die Ultraschall-Dispergierung von Single-Walled Carbon Nanotubes (SWNTs) mit Phospholipid-Polyethylenglycol (PL-PEG) Fragmente entstehen, welche dadurch die Fähigkeit erhalten, eine unspezifische Aufnahme durch Zellen zu blockieren. Unfragmentierte PL-PEG bewirken hingegen die spezifische Aufnahme von gezielt eingesetzten SWNTs durch zwei unterschiedliche Rezeptortypen, welche Krebszellen kennzeichnen. Die Beschallung bei Vorhandensein von PL-PEG hat sich bewährt, um Carbon Nanotubes zu dissertieren oder funktionalisieren Kohlenstoff-Nanoröhren. Die Intaktheit des PEG ist wichtig, um die spezifische zelluläre Aufnahme der liganden-funktionalisierten Nanotubes zu gewährleisten. Um die Fragmentierung durch Ultraschall zu kontrollieren, müssen die Ultraschallparameter genau eingestellt werden. Hielscher's Ultraschallgeräte ermöglichen sowohl intensive als auch milde Beschallung, so dass ein optimales Endprodukt erzielt werden kann.
 

Ultraschalldispersion von SWCNTs mit PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Ultraschall-gestützte Liposomen-Herstellung

Eine weitere erfolgreiche Anwendung des Ultraschalls ist die Herstellung von Liposomen und Nanoliposomen. Liposomen-basierte Arzneimittel- und Gentransportsysteme spielen eine wichtige Rolle in vielfältigen Therapien, aber auch in der Kosmetik und Ernährung. Liposomen sind gute Träger, da wasserlösliche Wirkstoffe in das wässrige Zentrum der Liposomen oder, wenn der Wirkstoff fettlöslich ist, in die Lipidschicht eingebracht werden können. Liposomen können mit Hilfe von Ultraschall hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial für die Liposomenherstellung sind amphile Moleküle, die von biologischen Membranlipiden abgeleitet sind oder auf diesen basieren. Für die Bildung kleiner unilamellarer Vesikel (SUV) wird die Lipiddispersion sanft beschallt – z.B. mit dem Hand-Ultraschallgerät UP50H (50W, 30kHz), dem VialTweeter oder dem Ultraschallbecher-Horn. Die Dauer einer solchen Ultraschallbehandlung beträgt ca. 5 - 15 Minuten. Eine weitere Methode zur Herstellung kleiner unilamellarer Vesikel ist die Beschallung der multilamellaren Vesikel-Liposomen.
Dinu-Pirvu et al. (2010) stellte Transferosomen durch das Beschallen von multilamellaren Vesikeln (MLV s) bei Raumtemperatur her.
Hielscher Ultrasonics bietet ein breites Sortiment verschiedener Ultraschallgeräte, Sonotroden und Zubehör, das ideal auf die Anforderungen Ihres spezifischen Prozesses abgestimmt ist.
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Ultraschall-gestützte Verkapselung von Wirkstoffen in Liposomen

Liposomen fungieren als Wirkstoffträger. Ultraschall ist eine effektive Methode, um Liposomen für die Wirkstoffverkapselung herzustellen. Vor der Verkapselung neigen Liposomen aufgrund der Interaktion zwischen den Oberflächenladungen der polaren Phospholipidköpfe dazu, Cluster zu bilden (Míckova et al. 2008). Diese müssen aufgebrochen werden. Zhu et al. (2003) beschreiben folgendes exemplarisches Verfahren für das Verkapseln von Biotin in Liposomen mittels Ultraschall. Nachdem das Biotinpulver der Vesikelsuspension hinzugefügt wurde, wurde die Supsension für ca. 1 Stunde beschallt. Nach dieser Behandlung war Biotin in den Liposomen eingekapselt.

Liposomale Emulsionen

Um die pflegende Wirkung von feuchtigkeitsspendenden oder Anti-Aging-Cremes, Lotionen, Gels und anderen Cosmeceuticals zu erhöhen, werden der liposomalen Dispersion ein Emulgator hinzugefügt, um den höheren Lipidanteil zu stabilisieren. Untersuchungen haben allerdings gezeigt, dass Liposomen nur über eine begrenzte Aufnahmekapazität verfügen. Durch den Zusatz von Emulgatoren wird die Kapazitätsgrenze der Liposomen früher erreicht. Zudem schwächen Emulgatoren die Barriereaffinität von Phosphatidylcholin. Nanopartikel – aus Phosphatidylcholin und Lipiden – sind die Lösung für dieses Problem. Diese Nanopartikel werden aus einem Öltropfen gebildet, welcher von einer Monoschicht von Phosphatidylcholin ummantelt ist. Der Einsatz von Nanopartikeln ermöglicht Formulierungen, welche mehr Lipide absorbieren können und dabei stabil bleiben, so dass zusätzliche Emulgatoren überflüssig sind.
Ultraschall ist eine bewährte Methode zur Produktion von Nanoemulsionen und Nanodispersionen. Hochintensiver Ultraschall liefert die erforderlichen Scherkräfte, um eine flüssige Phase (disperse Phase) in einer zweiten Phase (kontinuierliche Phase) zu dispergieren. In den Kavitations-"Hot Spots" generieren die implodierenden Kavitationsblasen verursachen intensive Schockwellen und Flüssigkeitsstrahlen mit extrem hohen Geschwindigkeit. Um die Koaleszenz der neugeformten Tropfen in der dispersen Phase zu vermeiden und diese zu stabilisieren, werden der Emulsion Emulgatoren (grenzflächenaktive Substanzen, Tenside) und Stabilisatoren hinzugefügt. Da sich eine Koaleszenz der tropfen signifikant auf die finale Tropengröße der Emulsion auswirkt, effiziente Emulgatoren eingesetzt, um die Tropfengrößenverteilung auf dem bano-sklaigen Niveau zu halten, welches durch die Ultraschallemulgierung erzielt wurde.

Liposomale Dispersionen

Liposomale Dispersionen, welche auf ungesättigten Phosphatidylchlorinen basieren, weisen nur unzureichende Oxidationsstabilität auf. Eine Stabilisierung der Dispersion kann durch Antioxidantien, wie z.B. durch einen Vitamin C- und E- Komplex, erreicht werden.
Ortan et al. (2002) konnten in ihrer Studie die erfolgreiche ultraschall-gestützte Herstellung des ätherischen Öls Anethum Graveolens, welches in Liposomen verkapselt wurde, zeigen. Nach der Beschallung lag die Größe der Liposomen zwischen 70-150 nm und die der multilamellaren Vesikel (MLV) zwischen 230-475 nm. Diese Werte wurden auch nach 2 Monaten konstant, allerdings stiegen die Werte der unilamellaren Vesikel (SUV)-Dispersion nach 12 Monaten an (s. Histogramme unten). Die Stabilitätsmessung, welche den Gehalt des ätherischens Öls und die Größenverteilung untersucht, konnte zeigen, dass die liposomale Dispersion auch die flüchtigen Komponenten des Öl bewahrt hat. Daraus lässt sich schließen, dass sich eine Verkapselung des ätherischen Öls in Liposomen positiv auf die Öl-Stabilität auswirkt.
 

Stabilität von MLV- und SUV-Dispersionen nach 1 Jahr. Die liposomalen Formulierungen wurden bei 4±1 ºC gelagert.
(Studie und Grafik: ©Ortan et al., 2009):

 
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Hochleistungssonicatoren für die pharmazeutische Forschung und Produktion

Hielscher Ultrasonics ist Ihr Top-Lieferant für hochwertige und leistungsstarke Ultraschallgeräte für die Forschung und Herstellung von Arzneimitteln. Geräte im Bereich von 50 Watt bis 16.000 Watt ermöglichen es, für jedes Volumen und jeden Prozess den richtigen Ultraschallprozessor zu finden. Durch ihre hohe Leistung, Zuverlässigkeit, Robustheit und einfache Bedienung ist die Ultraschallbehandlung eine unverzichtbare Technik für die Vorbereitung und Verarbeitung von Nanomaterialien. Ausgestattet mit CIP (clean-in-place) und SIP (sterilize-in-place) garantieren Hielscher-Schallgeräte eine sichere und effiziente Produktion nach pharmazeutischen Standards. Alle spezifischen Ultraschallprozesse können im Labor- oder Tischmaßstab einfach getestet werden. Die Ergebnisse dieser Versuche sind vollständig reproduzierbar, so dass das anschließende Scale-up linear und ohne zusätzlichen Aufwand zur Prozessoptimierung durchgeführt werden kann.

Hielscher Sonicators: Konstruktion, Fertigung und Beratung – Qualität Made in Germany

Hielscher Ultraschallgeräte sind bekannt für höchste Qualität und Designstandards. Robustheit und einfache Bedienung ermöglichen die problemlose Integration unserer Ultraschallgeräte in industrielle Anlagen. Raue Bedingungen und anspruchsvolle Umgebungen sind für Hielscher Ultraschallgeräte kein Problem.

Hielscher Ultrasonics ist ein ISO-zertifiziertes Unternehmen und legt großen Wert darauf, Hochleistungs-Ultraschallgeräte zu entwickeln und zu produzieren, die sich durch modernste Technik und Benutzerfreundlichkeit auszeichnen. Selbstverständlich sind Hielscher Ultraschallgeräte CE-konform und erfüllen die Anforderungen von UL, CSA und RoHs.

In der folgenden Tabelle finden Sie die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallhomogenisatoren:

Literatur