Nanostrukturierte Antibiotika mittels Ultraschall

Die ultraschallunterstützte Herstellung von Antibiotika kann deren Wirksamkeit auch gegen arzneimittelresistente Bakterien erhöhen: Die zunehmende Zahl antibiotikaresistenter Bakterienstämme ist ein noch immer ungelöstes Problem und macht bakterielle Infektionen, die in den letzten Jahrzehnten erfolgreich mit Antibiotika behandelt wurden, wieder zu einer weltweiten Gesundheitsbedrohung. Die Nanostrukturierung von Antibiotika mit Ultraschall ist eine vielversprechende Technik, um die Wirksamkeit von Antibiotika wie Tetracyclin gegen arzneimittelresistente Bakterien zu erhöhen.

Antibiotika und antibiotikaresistente Bakterien

Antibiotikaresistenz entsteht, wenn Keime wie Bakterien und Pilze die Fähigkeit entwickeln, in Gegenwart der Medikamente, durch sie abgetötet werden sollten, zu überleben. Das bedeutet, dass die Keime trotz der verabreichten Medikamente nicht abgetötet werden und weiter wachsen. Infektionen, die durch antibiotikaresistente Keime hervorgerufen werden, sind daher schwierig zu behandeln und in manchen Fällen sogar unbehandelbar.
Die Antibiotikaresistenz von Bakterien ist sowohl auf die übermäßige Verabreichung als auch auf den Missbrauch von Antibiotika zurückzuführen. Die übermäßige und unangemessene Verabreichung entsteht vor allem durch unangemessene ärztliche Verschreibungen sowie die extensive landwirtschaftliche Nutzung und die damit einhergehende übermäßige Verabreichung von Antibiotika an Nutztiere.
Für viele gängige Antibiotika wie z.B. Penicilin, Tetracyclin, Methicillin, Erythromycin, Gentamicin, Vancomycin, Imipemen, Ceftazidim, Levofloxacin, Linezolid, Daptomycin und Ceftrarolin haben sich mutierte Bakterienstämme mit Antibiotikaresistenzen entwickelt.
Die Hauptursache für die Entwicklung antibiotikaresistenter Bakterien liegt in der übermäßigen und fehlerhaften Verabreichung von Antibiotika. Jedes Mal, wenn einem Patienten Antibiotika verabreicht werden, werden antibiotika-empfindliche Bakterien abgetötet. Gibt es jedoch resistente Bakterien, die durch die medikamentöse Behandlung nicht ausgerottet werden, wachsen und vermehren sich diese. Dabei führt der wiederholte und unsachgemäße Einsatz von Antibiotika zur Vermehrung von medikamenten-resistenten Bakterien.
Multi-Drug Resistant (MDR)-Bakterien sind Bakterienstämme, welche bereit Resistenzen gegenüber mehreren Medikamenten entwickelt haben. Diese stellen eine ernsthafte Gesundheitsbedrohung dar, da sie auf die übliche Antibiotikabehandlung, durch die die Keime eigentlich abtötet werden sollten, nicht ansprechen.
Unter den grampositiven Krankheitserregern stellt eine globale Pandemie resistenter S. aureus- (z.B. Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus; MRSA) und Enterokokken-Arten derzeit die größte Bedrohung dar. Gramnegative Krankheitserreger wie Enterobacteriaceae (z.B. Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter werden mittlerweile gegen fast alle verfügbaren Antibiotika resistent.

Ultraschall-Produktion Nanoskaliger Antibiotika

Es ist bekannt, dass nanoskalige Arzneimittel größere, mikron-skalige Arzneimittelmoleküle an Effektivität übertreffen, was häufig auf erhöhte Absorptionsraten, höhere Bioverfügbarkeit und auf eien überlegene Wirksamkeit zurückzuführen ist. Antibiotika werden häufig zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt. Die rasche Entwicklung von immer mehr arzneimittel-resistenten Bakterienstämmen macht jedoch die Entwicklung neuer Antibiotika oder die Modifikation bestehender Antibiotika notwendig. Eine einfache, schnelle und vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit von Antibiotika gegen nicht-resistente und resistente Bakterienstämme ist die Verringerung der Partikelgröße von Antibiotika wie Tetracyclin durch Beschallung mit Hochleistungs-Ultraschall.
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Ultraschall-nanostrukturiertes Tetracyclin

Kassirov et al. (2018) behandelten Tetracyclin mit Ultraschall, um die Wirksamkeit des Medikaments gegen Krankheitserreger zu verbessern. In ihrer Studie verwendeten sie Escherichia coli Nova Blue TcR, einen Stamm mit Antibiotikaresistenz, und E. coli 292-116 (ohne Arzneimittelresistenz). Tetracyclin, ein weit verbreitetes Breitbandantibiotikum, wurde mit einem industriellen Ultraschallgerät UIP1000hdT (Hielscher, Germany; siehe Foto links)modifiziert. Das Forschungsteam fand heraus, dass die sonochemische Behandlung mit dem UIP1000hdT die Wirksamkeit der antibakteriellen Eigenschaften um bis zu 25% gegenüber dem resistenten Stamm und um bis zu 100% gegenüber dem empfindlichen Stamm erhöht. Auch eine Langzeitlagerung des nanostrukturierten Tetracyclins bei +4ºC verringert die antimikrobiellen Eigenschaften des Medikaments nicht.
Die Parameter der Ultraschallverarbeitung wie Amplitude, Energieeintrag und Beschallungszeit wurden als kritische Faktoren bestimmt, die die Veränderung der antimikrobiellen Eigenschaften sowohl gegen empfindliche als auch gegen resistente Bakterienzellen beeinflussen.
Die Ultraschallbehandlung führt zu einer gleichmäßigeren Partikelgrößenverteilung von Arzneimittelpartikeln in Nanogröße, was zu einer höheren Bioverfügbarkeit, Biozugänglichkeit und damit Wirksamkeit der Tetracyclinmoleküle führt.
Die gewonnenen Daten zeigen, dass die sonochemische Modifikation von Antibiotika ein neuer vielversprechender und kostengünstiger Ansatz für die Entwicklung neuer Medikamente sein kann, welche für die Antibiotikatherapie gegen resistente Bakterienstämme wirksam sind.

Ultraschall-Nanostrukturierung: Sonofizierung von Tetracyclin mit dem UIP1000hdT.
A - FTIR-Spektren von "freiem" Tetracyclin; B - FTIR-Spektren von SN-Tetracyclin nach 5-minütiger Beschallung; C - Histogramm der Größenverteilung von "freiem" Tetracyclin; D – Histogramm der Größenverteilung von SN-Tetracyclin nach 5-minütiger Beschallung.
Studie und Abbildung von Kassirov et al. 2018.

Vorteile von ultraschall-nanostrukturierten Medikamenten

Ultraschall bietet enorme Möglichkeiten für die Synthese eineVielzahl von nanostrukturierten Materialien und wird in vielen Branchen eingesetzt. Die Ultraschall-Herstellung von Pharmazeutika in Nanogrösse, wie z.B. Antibiotika, antivirale Medikamente und anderen Arzneimittel, ist sehr vielversprechend, da diese Medikamente in Nanogrösse oft eine deutlich höhere Absorptionsrate, Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit aufweisen. Daher werden viele innovative Arzneimittelformulierungen mittels Ultraschall hergestellt, um Arzneimittelmoleküle nano-skalig zu strukturieren, Arzneimittel in Nanoemulsionen, Nanoliposomen, Niosomen, Solid-Lipid-Nanopartikeln (SLNs), nanostrukturierten Lipid Carriern (NLCs) und anderen nano-skaligen Einschlusskomplexen zu verkapseln.

Hochleistungs-Ultraschall wird auch für die Herstellung von Nanomaterialien mit antibakteriellen Eigenschaften eingesetzt. Durch Sono-Synthese von nanostrukturierten Materialien (z.B. Nano-Silber, Nano-ZnO) und deren anschließenden Anwendung auf Textilien werden beispielsweise antibakterielle medizinische Textilien und anderen Funktionsgeweben produziert. Unter anderem werden in einem einstufigen Ultraschallprozess dauerhafte Beschichtungen von Baumwollgeweben mit antibakteriellen ZnO-Nanopartikeln erzeugt.

Wie funktioniert die Ultraschallsynthese von nanostrukturierten Materialien?

Ultraschall und Sonochemie (= die Anwendung von Hochleistungs-Ultraschall auf chemischen Systeme) werden in großem Umfang zur Herstellung hochwertiger Materialien in Nanogröße (z.B. Nanopartikel, Nanoemulsionen) eingesetzt. Die Sonifizierung (= Beschallung mit Hochleistungsultraschall) und Sonochemie ermöglichen oder erleichtern die Herstellung von nano-skaligen Hochleistungsmaterialien. Der Vorteil der Ultraschallsynthese von Nanopartikeln liegt in der Einfachheit der Methode und der hohen Effizienz. Während alternative Herstellungsmethoden von nanostrukturierten Materialien hohe Temperaturen, Drücke und/oder lange Reaktionszeiten erfordern, ermöglicht die Ultraschallsynthese oftmals eine einfache, schnelle und effiziente Herstellung von Nanomaterialien. Sowohl sonochemische als auch sonomechanische Effekte, die durch hochintensiven Ultraschall erzeugt werden, sind für die Synthese oder Funktionalisierung/Modifizierung von Nanopartikeln verantwortlich. Die Einkopplung von Hochleistungs-Ultraschallwellen in Flüssigkeiten führt zu akustischer Kavitation - der Bildung, dem Wachstum und dem implosiven Kollaps von Blasen. Dabei können 3 Phasen der Sonochemie unterschieden werden: Die primäre Sonochemie (Gasphasenchemie, die innerhalb kollabierender Blasen stattfindet), sekundäre Sonochemie (Lösungsphasenchemie, die außerhalb der Blasen stattfindet) und sonomechanische/physikalische Modifikationen (verursacht durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitsstrahlen, Schockwellen und/oder Zusammenstöße zwischen den Partikeln in Slurry). (vgl. Hinman und Suslick, 2017) Der Einfluss der Kavitationskräfte auf Partikel führt zu einer Größenreduktion, Nanostrukturierung (Nanodispersion, Nanoemulgierung) sowie zu einer Funktionalisierung und Modifizierung der Partikel.
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Ultraschall-Sonotroden und -Hörner für die Synthese von nanostrukturierten Arzneimitteln

Hielscher Ultrasonics verfügt über langjährige Erfahrung in der Entwicklung, Herstellung, dem Vertrieb und Service von Hochleistungs-Ultraschall-Homogenisatoren für die Pharma- und Lebensmittelindustrie.
Die Herstellung von qualitativ hochwertigen nano-skaligen Arzneimittelpartikeln, Liposomen, Solid-Lipid-Nanopartikeln, polymeren Nanopartikeln, Cyclodextrin-Komplexen und Impfstoffen sind Prozesse, in denen Ultraschallsysteme von Hielscher weit eingesetzt werden und aufgrund ihrer hohen Zuverlässigkeit und überlegenen Qualität geschätzt werden. Hielscher Ultraschallgeräte ermöglichen eine präzise Steuerung aller Prozessparameter, wie Amplitude, Temperatur, Druck und Ultraschallenergie. Die intelligente Software protokolliert automatisch alle Beschallungsparameter (Zeit, Datum, Amplitude, Nettoenergie, Gesamtenergie, Temperatur, Druck) auf der eingebauten SD-Karte. Dies erleichtert die Prozess- und Qualitätskontrolle erheblich und trägt zur Erfüllung der Good Manufacturing Practices (GMP) bei.

Ultraschallmischer für jede Produktkapazität

Die Produktpalette von Hielscher Ultrasonics deckt das gesamte Spektrum an Ultraschallprozessoren ab: von kompakten Labor-Ultraschallgeräten über Tisch- und Pilotsysteme bis hin zu vollindustriellen Ultraschallprozessoren mit der Kapazität zur Bearbeitung von LKW-Ladungen pro Stunde. Die vollständige Produktpalette ermöglicht es uns, Ihnen den für Ihre Prozessleistung und Ziele am besten geeigneten Ultraschall-Hochscher-Mischer anzubieten. Dies ermöglicht Ihnen, Ihre Anwendung in kleinen Laborgrößen zu entwickeln und zu testen und sie dann linear zur Produktionskapazität zu skalieren. Das Scale-up von einem kleineren Ultraschallprozessor auf höhere Verarbeitungskapazitäten ist sehr einfach, da der Ultraschallmischprozess vollständig linear von Ihren etablierten Prozessparametern aus skaliert werden kann. Das Up-Scaling kann entweder durch die Installation einer leistungsstärkeren Ultraschalleinheit oder durch das Clustern mehrerer Ultraschallgeräte parallel erfolgen.
Ultraschallrührwerke werden auch zur sterilen Homogenisierung von Flüssig-Flüssig- und Fest-Flüssig-Suspensionen eingesetzt.

Hohe Amplituden für die Effiziente Nanostrukturierung von Partikeln

Hielscher Ultrasonics‘ industrielle Ultraschallprozessoren können sehr hohe Amplituden liefern. Amplituden von bis zu 200µm können problemlos im 24/7/365-Betrieb kontinuierlich betrieben werden. Für noch höhere Amplituden sind kundenspezifische Ultraschall-Sonotroden erhältlich. Ultraschall-Sonotroden (auch Ultraschallstäbe oder -hörner genannt) und Reaktoren sind autoklavierbar. Die Robustheit der Ultraschallgeräte von Hielscher ermöglicht einen 24/7-Betrieb bei hoher Beanspruchung und in anspruchsvollen Umgebungen.

Einfache, risikofreie Erprobung

Ultraschallprozesse können vollständig linear skaliert werden. Das bedeutet, dass jedes Ergebnis, das Sie mit einem Labor- oder Benchtop-Ultraschallgerät erzielt haben, auf exakt die gleiche Leistung mit den exakt gleichen Prozessparametern hochskaliert werden kann. Dies macht Ultraschall ideal für die Produktentwicklung und die anschließende Implementierung in die kommerzielle Fertigung.

Höchste Qualität – entwickelt und hergestellt in Deutschland

Als familiengeführtes Unternehmen setzt Hielscher bei seinen Ultraschallprozessoren auf höchste Qualitätsstandards. Alle Ultraschallgeräte werden in unserem Hauptsitz in Teltow bei Berlin konstruiert, gefertigt und ausgiebig getestet. Die Robustheit und Zuverlässigkeit der Hielscher Ultraschallgeräte machen diese zu einem Arbeitstier in Ihrer Produktion. Der 24/7-Betrieb unter Volllast und in anspruchsvollen Umgebungen ist ein natürliches Merkmal der Hochleistungs-Ultraschallgeräte aus dem Hause Hielscher.

Sie können Hielscher Ultraschallprozessoren in jeder beliebigen Größe und exakt auf Ihre Prozessanforderungen konfiguriert kaufen. Von der Behandlung von Flüssigkeiten in einem kleinen Laborbecherglas bis hin zur kontinuierlichen Durchfluss-Verarbeitung von Slurries und Pasten auf industriellem Niveau bietet Hielscher Ultrasonics den passenden Hochleistungshomogenisator für Sie! Bitte kontaktieren Sie uns – wir empfehlen Ihnen gerne den idealen Ultraschallaufbau!

In der folgenden Tabelle finden Sie die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallhomogenisatoren: