Ultraschall-Nanostrukturierung von Antibiotika

Die ultraschallgestützte Herstellung von Antibiotika kann deren Wirksamkeit auch gegen arzneimittelresistente Bakterien erhöhen: Die zunehmende Zahl antibiotikaresistenter Bakterienstämme ist ein nach wie vor ungelöstes Problem. Dadurch werden bakterielle Infektionen, die in den vergangenen Jahrzehnten erfolgreich mit Antibiotika behandelt wurden, erneut zu einer weltweiten Gesundheitsbedrohung. Die Ultraschall-Nanostrukturierung von Antibiotika ist eine vielversprechende Technik, um die Wirksamkeit von Antibiotika wie Tetracyclin gegen arzneimittelresistente Bakterien zu erhöhen.

Antibiotika und antibiotikaresistente Bakterien

Antibiotikaresistenz entsteht, wenn Keime wie Bakterien und Pilze die Fähigkeit entwickeln, den zu ihrer Abtötung vorgesehenen Arzneimitteln zu widerstehen. Das bedeutet, dass die Keime nicht abgetötet werden und weiter wachsen. Infektionen durch antibiotikaresistente Keime lassen sich nur schwer und manchmal überhaupt nicht behandeln.
Die Antibiotikaresistenz von Bakterien wird auf den übermäßigen sowie unsachgemäßen Einsatz von Antibiotika zurückgeführt. Damit sind vor allem unangemessene Verschreibungen und der umfangreiche Einsatz in der Landwirtschaft gemeint.
Bestimmte Bakterienstämme haben durch Mutationen Resistenzen gegen gängige Antibiotika wie Penicilin, Tetracyclin, Methicillin, Erythromycin, Gentamicin, Vancomycin, Imipemen, Ceftazidim, Levofloxacin, Linezolid, Daptomycin und Ceftrarolin entwickelt.
Die Hauptursache für die Entstehung antibiotikaresistenter Bakterien liegt im übermäßigen und unsachgemäßen Einsatz von Antibiotika. Jedes Mal, wenn einem Patienten Antibiotika verabreicht werden, werden empfindliche Bakterien abgetötet. Sind jedoch resistente Bakterien vorhanden, die durch die medikamentöse Behandlung nicht beseitigt werden, wachsen und vermehren sie sich. Somit führt der wiederholte und unangemessene Einsatz von Antibiotika zu einer Zunahme arzneimittelresistenter Bakterien.
Multiresistente Bakterien (MDR) stellen eine ernste Gesundheitsbedrohung dar, da sie auf übliche Antibiotikabehandlungen, die die Keime abtöten sollen, nicht ansprechen.
Unter den grampositiven Krankheitserregern stellt eine weltweite Pandemie resistenter S. aureus (z. B. Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus; MRSA) und Enterokokken-Arten derzeit die größte Bedrohung dar. Gramnegative Krankheitserreger wie Enterobacteriaceae (z. B. Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter werden gegen nahezu alle verfügbaren Antibiotika resistent.

Durch Ultraschall auf Nanogröße verkleinerte Antibiotika

Arzneimittel in Nanogröße sind Wirkstoffmolekülen in Mikrometergröße bekanntermaßen häufig überlegen, da sie höhere Resorptionsraten, eine höhere Bioverfügbarkeit und eine bessere Wirksamkeit aufweisen. Antibiotika werden in großem Umfang zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt. Die rasche Entstehung immer weiterer arzneimittelresistenter Bakterienstämme macht jedoch die Entwicklung neuer oder die Modifikation bestehender Antibiotika erforderlich. Die Verringerung der Partikelgröße von Antibiotika wie Tetracyclin durch Beschallung ist eine einfache, schnelle und vielversprechende Strategie, um die Wirksamkeit von Antibiotika gegen nichtresistente und resistente Bakterienstämme zu verbessern.
Erfahren Sie mehr über die Ultraschallherstellung von Nanosuspensionen pharmazeutischer Wirkstoffe!

Durch Ultraschall nanostrukturiertes Tetracyclin

Kassirov et al. (2018) behandelten Tetracyclin mit Ultraschall, um die Wirksamkeit des Arzneimittels gegen Krankheitserreger zu verbessern. In ihrer Studie verwendeten sie Escherichia coli Nova Blue TcR, einen Stamm mit Antibiotikaresistenz, und E. coli 292–116 (ohne Arzneimittelresistenz). Die Modifikation von Tetracyclin, einem gängigen Breitbandantibiotikum, erfolgte mit dem industriellen Ultraschallgerät UIP1000hdT (Hielscher, Deutschland; siehe Abbildung links). Das Forschungsteam stellte fest, dass die sonochemische Behandlung mit dem UIP1000hdT die antibakterielle Wirksamkeit gegen den resistenten Stamm um bis zu 25% und gegen den empfindlichen Stamm um bis zu 100% erhöht. Selbst eine langfristige Lagerung des nanostrukturierten Tetracyclins bei +4ºC verringert die antimikrobiellen Eigenschaften nicht.
Die Ultraschallprozessparameter wie Amplitude, Energieeintrag und Beschallungsdauer wurden als entscheidende Faktoren identifiziert, die die Veränderung der antimikrobiellen Eigenschaften gegenüber empfindlichen wie auch resistenten Zellen beeinflussen.
Die Ultraschallbehandlung führt zu einer gleichmäßigeren Partikelgrößenverteilung der nanoskaligen Wirkstoffpartikel. Dies könnte zu einer höheren Bioverfügbarkeit, Biozugänglichkeit und damit Wirksamkeit der Tetracyclinmoleküle führen.
Die gewonnenen Daten zeigen, dass die sonochemische Modifikation von Antibiotika ein neuer, vielversprechender und kostengünstiger Ansatz zur Entwicklung neuer Arzneimittel sein kann, die bei der Antibiotikatherapie gegen arzneimittelresistente Stämme wirksam sind.

Beschallung von Tetracyclin mit dem UIP1000hdT.
A – FTIR-Spektren von „freiem“ Tetracyclin; B – FTIR-Spektren von SN-Tetracyclin nach 5 min Beschallung; C – Histogramm der Größenverteilung von „freiem“ Tetracyclin; D – Histogramm der Größenverteilung von SN-Tetracyclin nach 5 min Beschallung.
Studie und Abbildung von Kassirov et al. 2018.

Vorteile von ultraschall-nanostrukturierten Medikamenten

Die Ultraschallbehandlung bietet enorme Möglichkeiten für die Synthese eines breiten Spektrums nanostrukturierter Materialien und wird in vielen Branchen eingesetzt. Die Ultraschallherstellung nanoskaliger Arzneimittel wie Antibiotika, antiviraler Mittel und anderer Medikamente ist äußerst vielversprechend, da diese nanoskaligen Arzneimittel häufig eine deutlich höhere Resorptionsrate, Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit aufweisen. Daher wird bei vielen verbesserten Arzneimittelformulierungen Ultraschall eingesetzt, um Wirkstoffmoleküle zu nanostrukturieren und Wirkstoffe in Nanoemulsionen, Nanoliposomen, Niosomen, feste Lipidnanopartikel (SLNs), nanostrukturierte Lipidträger (NLCs) und andere nanoskalige Einschlusskomplexe einzukapseln.

Die Ultraschallbehandlung von Nanomaterialien mit antibakteriellen Eigenschaften wird auch eingesetzt, um nanostrukturierte Materialien (z. B. Nanosilber, Nano-ZnO) zu synthetisieren und auf Textilien aufzubringen, um antibakterielle medizinische Textilien und andere Funktionsgewebe herzustellen. Beispielsweise wird ein einstufiges Ultraschallverfahren verwendet, um dauerhafte Beschichtungen aus antibakteriellen ZnO-Nanopartikeln auf Baumwollgeweben herzustellen.

Wie funktioniert die Ultraschallsynthese nanostrukturierter Materialien?

Ultraschallbehandlung und Sonochemie, also die Anwendung von Hochleistungsultraschall auf chemische Systeme, werden häufig zur Herstellung hochwertiger nanoskaliger Materialien (z. B. Nanopartikel, Nanoemulsionen) eingesetzt. Beschallung und Sonochemie ermöglichen oder erleichtern die Herstellung leistungsfähiger nanoskaliger Materialien. Der Vorteil der Ultraschallsynthese von Nanopartikeln liegt in ihrer Einfachheit und Wirksamkeit. Während alternative Herstellungsverfahren für nanostrukturierte Materialien hohe Temperaturen im gesamten Medium, hohe Drücke und/oder lange Reaktionszeiten erfordern, ermöglicht die Ultraschallsynthese häufig eine einfache, schnelle und effiziente Herstellung von Nanomaterialien. Sowohl sonochemische als auch sonomechanische Effekte, die durch hochintensiven Ultraschall erzeugt werden, sind für die Synthese oder Funktionalisierung/Modifikation nanoskaliger Partikel verantwortlich. Das Einkoppeln leistungsstarker Ultraschallwellen in Flüssigkeiten führt zu akustischer Kavitation: der Bildung, dem Wachstum und dem implosiven Kollaps von Blasen. Eine Einteilung ist in primäre Sonochemie (Gasphasenchemie innerhalb kollabierender Blasen), sekundäre Sonochemie (Chemie in der Lösungsphase außerhalb der Blasen) und sonomechanische / physikalische Modifikationen (verursacht durch Flüssigkeitsstrahlen mit hoher Geschwindigkeit, Stoßwellen und/oder Kollisionen zwischen Partikeln in Suspensionen) möglich. (Vgl. Hinman und Suslick, 2017) Die Einwirkung der Kavitation auf Partikel führt zur Größenreduktion, Nanostrukturierung (Nanodispergierung, Nanoemulgierung) sowie zur Funktionalisierung und Modifikation der Partikel.
Erfahren Sie mehr über das Zerkleinern und Dispergieren von Partikeln mittels Ultraschall!

Ultraschallsonotroden für die Synthese nanostrukturierter Arzneimittel

Hielscher Ultrasonic verfügt über langjährige Erfahrung in der Entwicklung und Herstellung sowie im Vertrieb und Service von leistungsstarken Ultraschallhomogenisatoren für die Pharma- und Lebensmittelindustrie.
Die Herstellung hochwertiger nanoskaliger Wirkstoffpartikel, Liposomen, fester Lipidnanopartikel, polymerer Nanopartikel, Cyclodextrinkomplexe und Impfstoffe gehört zu den Prozessen, bei denen Ultraschallsysteme von Hielscher häufig eingesetzt und aufgrund ihrer hohen Zuverlässigkeit und hervorragenden Ergebnisqualität geschätzt werden. Ultraschallgeräte von Hielscher ermöglichen die präzise Kontrolle aller Prozessparameter wie Amplitude, Temperatur, Druck und Beschallungsenergie. Die intelligente Software protokolliert automatisch alle Beschallungsparameter (Uhrzeit, Datum, Amplitude, Nettoenergie, Gesamtenergie, Temperatur, Druck) auf der integrierten SD-Karte. Dies erleichtert die Prozess- und Qualitätskontrolle erheblich und hilft bei der Einhaltung der Guten Herstellungspraxis (GMP).

Ultraschallmischer für jede Produktionskapazität

Das Produktsortiment von Hielscher Ultrasonics deckt das gesamte Spektrum an Ultraschallprozessoren ab: von kompakten Laborgeräten über Tischgeräte und Pilotanlagen bis hin zu Ultraschallprozessoren für den industriellen Einsatz, die ganze Lkw-Ladungen pro Stunde verarbeiten können. Dank dieses umfassenden Produktsortiments können wir Ihnen den für Ihre Verarbeitungskapazität und Prozessziele am besten geeigneten Ultraschall-Schermischer anbieten. So können Sie Ihre Anwendung im kleinen Labormaßstab entwickeln und testen und anschließend linear auf die Produktionskapazität skalieren. Die Maßstabsvergrößerung von einem kleineren Ultraschallmischer auf höhere Verarbeitungskapazitäten ist sehr einfach, da sich der Ultraschallmischprozess ausgehend von Ihren etablierten Prozessparametern vollständig linear skalieren lässt. Die Maßstabsvergrößerung kann entweder durch die Installation eines leistungsstärkeren Ultraschallmischers oder durch die Parallelschaltung mehrerer Ultraschallgeräte erfolgen.
Ultraschallrührwerke werden auch zur sterilen Homogenisierung von Flüssig-Flüssig- und Fest-Flüssig-Suspensionen eingesetzt.

Hohe Amplituden für die hocheffiziente Nanostrukturierung von Partikeln

Die industriellen Ultraschallprozessoren von Hielscher Ultrasonics können sehr hohe Amplituden erzeugen. Amplituden von bis zu 200µm lassen sich problemlos kontinuierlich im 24/7-Betrieb einsetzen. Für noch höhere Amplituden sind kundenspezifische Ultraschallsonotroden erhältlich. Ultraschallsonotroden (auch Ultraschallstäbe oder -hörner genannt) und Reaktoren sind autoklavierbar. Die Robustheit der Ultraschallgeräte von Hielscher ermöglicht einen 24/7-Betrieb unter hoher Belastung und in anspruchsvollen Umgebungen.

Einfache, risikofreie Tests

Ultraschallprozesse lassen sich vollständig linear skalieren. Das bedeutet, dass jedes Ergebnis, das Sie mit einem Labor- oder Tischultraschallgerät erzielt haben, bei exakt gleichen Prozessparametern so skaliert werden kann, dass genau das gleiche Verarbeitungsergebnis erzielt wird. Dadurch eignet sich die Ultraschallbehandlung ideal für die Produktentwicklung und die anschließende Umsetzung in der gewerblichen Produktion.

Höchste Qualität – entwickelt und hergestellt in Deutschland

Als Unternehmen in Familienbesitz und unter Familienführung legt Hielscher größten Wert auf höchste Qualitätsstandards für seine Ultraschallprozessoren. Alle Ultraschallgeräte werden an unserem Hauptsitz in Teltow bei Berlin, Deutschland, entwickelt, hergestellt und gründlich geprüft. Robustheit und Zuverlässigkeit machen die Ultraschallgeräte von Hielscher zu zuverlässigen Arbeitspferden in Ihrer Produktion. Der 24/7-Betrieb unter Volllast und in anspruchsvollen Umgebungen ist eine selbstverständliche Eigenschaft der Hochleistungsultraschallgeräte von Hielscher.

Sie können Ultraschallprozessoren von Hielscher in unterschiedlichsten Größen und exakt auf Ihre Prozessanforderungen abgestimmt erwerben. Von der Behandlung von Flüssigkeiten in einem kleinen Laborbecherglas bis zum kontinuierlichen Mischen von Suspensionen und Pasten im Durchfluss im industriellen Maßstab bietet Ihnen Hielscher Ultrasonics einen passenden Hochleistungshomogenisator! Kontaktieren Sie uns – wir empfehlen Ihnen gerne das ideale Ultraschallsystem!

Die folgende Tabelle gibt Ihnen einen Überblick über die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallgeräte: