Mittels Ultraschall intensivierte organokatalytische Reaktionen

In der organischen Chemie ist die Organokatalyse eine Form der Katalyse, bei der die Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion durch einen organischen Katalysator erhöht wird. Dieser „Organokatalysator“ besteht aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Schwefel und anderen Nichtmetallelementen, die in organischen Verbindungen vorkommen. Die Anwendung von Hochleistungsultraschall auf chemische Systeme wird als Sonochemie bezeichnet und ist eine etablierte Technik zur Steigerung der Ausbeuten, zur Verbesserung der Reaktionsraten und zur Beschleunigung des Reaktionsablaufs. Unter Beschallung lassen sich häufig die chemischen Reaktionswege ändern und dadurch unerwünschte Nebenprodukte vermeiden. Die Sonochemie kann organokatalytische Reaktionen fördern und sie effizienter und umweltfreundlicher machen.

Asymmetrische Organokatalyse – Besser mit Ultraschall

Die Sonochemie, also die Anwendung von Hochleistungsultraschall in chemischen Systemen, kann organokatalytische Reaktionen erheblich verbessern. Die Kombination asymmetrischer Organokatalyse mit Ultraschallbehandlung ermöglicht häufig einen umweltfreundlicheren organokatalytischen Reaktionsweg, der damit der grünen Chemie zuzuordnen ist. Die Beschallung beschleunigt die (asymmetrische) organokatalytische Reaktion und führt zu höheren Ausbeuten, schnellerem Umsatz, einer einfacheren Isolierung und Reinigung der Produkte sowie einer verbesserten Selektivität und Reaktivität. Neben der Verbesserung der Reaktionskinetik und der Ausbeute lässt sich die Ultraschallbehandlung häufig mit nachhaltigen Reaktionslösungsmitteln kombinieren, etwa ionischen Flüssigkeiten, tief eutektischen Lösungsmitteln, milden, ungiftigen Lösungsmitteln und Wasser. Dadurch verbessert die Sonochemie nicht nur die (asymmetrische) organokatalytische Reaktion selbst, sondern trägt auch zur Nachhaltigkeit organokatalytischer Reaktionen bei.

Die Forschung hat vielfältige Beispiele für sonochemisch intensivierte organokatalytische Reaktionen aufgezeigt. Beispielsweise werden doppelsträngige DNA-Moleküle als chirales Gerüst verwendet, um Hybridkatalysatoren aus Metallen und Biomakromolekülen für asymmetrische Synthesereaktionen aufzubauen. Katalysatoren auf Basis von G-Quadruplex-DNA wurden bei asymmetrischen Michael-Additionen, Diels-Alder- und Friedel-Crafts-Reaktionen eingesetzt. (Vgl. Zhao und Shen, 2018)
Bei Inidium-geförderten Reaktionen wirkt sich die Beschallung positiv aus, da die sonochemisch angetriebene Reaktion unter milderen Bedingungen abläuft und dabei eine hohe Diastereoselektivität erhalten bleibt. Auf sonochemischem Weg wurden gute Ergebnisse bei der organokatalytischen Synthese von β-Lactam-Kohlenhydraten, β-Aminosäure und Spirodiketopiperazinen aus Zuckerlactonen sowie bei Allylierungs- und Reformatsky-Reaktionen an Oximethern erzielt.

Mit Ultraschall geförderte organokatalytische Wirkstoffsynthese

Rogozińska-Szymczak und Mlynarski (2014) berichten über die asymmetrische Michael-Addition von 4-Hydroxycumarin an α,β-ungesättigte Ketone auf Wasser ohne organische Cosolvenzien – katalysiert durch organische primäre Amine und Beschallung. Der Einsatz von enantiomerenreinem (S,S)-Diphenylethylendiamin liefert über ultraschallbeschleunigte Reaktionen eine Reihe wichtiger pharmazeutisch wirksamer Verbindungen in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten (73–98%) und mit guten Enantioselektivitäten (bis zu 76% ee). Die Forschenden stellen ein effizientes sonochemisches Verfahren zur Bildung des Antikoagulans Warfarin in beiden enantiomeren Formen nach dem Prinzip „Feststoffe auf Wasser“ vor. Diese umweltfreundliche organokatalytische Reaktion ist nicht nur skalierbar, sondern liefert das angestrebte Wirkstoffmolekül auch in enantiomerenreiner Form.

Sonochemische Epoxidierung von Terpenen

Charbonneau et al. (2018) zeigten die erfolgreiche Epoxidierung von Terpenen unter Beschallung. Die konventionelle Epoxidierung erfordert den Einsatz eines Katalysators, unter Beschallung läuft die Epoxidierung jedoch als katalysatorfreie Reaktion ab.
Limonendioxid ist ein zentrales Zwischenprodukt für die Entwicklung biobasierter Polycarbonate oder isocyanatfreier Polyurethane. Die Beschallung ermöglicht die katalysatorfreie Epoxidierung von Terpenen innerhalb sehr kurzer Reaktionszeiten – bei gleichzeitig sehr guten Ausbeuten. Um die Wirksamkeit der Ultraschallepoxidierung nachzuweisen, verglich das Forschungsteam die Epoxidierung von Limonen zu Limonendioxid mit in situ erzeugtem Dimethyldioxiran als Oxidationsmittel unter konventionellem Rühren und unter Ultraschallbehandlung. Bei allen Beschallungsversuchen wurde das Laborultraschallgerät UP50H von Hielscher (50W, 30kHz) verwendet.

Die vollständige Umsetzung von Limonen zu Limonendioxid mit einer Ausbeute von 100% erforderte unter Beschallung bei Raumtemperatur nur 4,5 min. Beim konventionellen Rühren mit einem Magnetrührer waren dagegen 1,5 h erforderlich, um eine Limonendioxidausbeute von 97% zu erreichen. Auch die Epoxidierung von α-Pinen wurde mit beiden Durchmischungsverfahren untersucht. Die Epoxidierung von α-Pinen zu α-Pinenoxid unter Beschallung erforderte nur 4 min bei einer erzielten Ausbeute von 100%, während die Reaktionszeit beim konventionellen Verfahren im Vergleich dazu 60 min betrug. Bei weiteren Terpenen wurde β-Pinen in nur 4 min zu β-Pinenoxid umgesetzt, während Farnesol in 8 min eine Triepoxidausbeute von 100% lieferte. Carveol, ein Limonenderivat, wurde mit einer Ausbeute von 98% zu Carveoldioxid umgesetzt. Bei der Epoxidierung von Carvon mit Dimethyldioxiran betrug der Umsatz innerhalb von 5 min 100%, wobei 7,8-Carvonoxid entstand.
Die wichtigsten Vorteile der sonochemischen Terpenepoxidierung sind die Umweltfreundlichkeit des Oxidationsmittels (grüne Chemie) sowie die deutlich verkürzte Reaktionszeit bei Durchführung dieser Oxidation unter Ultraschalldurchmischung. Mit dieser Epoxidierungsmethode wurden ein Limonenumsatz von 100% und eine Limonendioxidausbeute von 100% in nur 4,5 min erreicht, verglichen mit 90 min bei herkömmlichem Rühren. Darüber hinaus wurden im Reaktionsmedium keine Oxidationsprodukte von Limonen wie Carvon, Carveol und „perrilyl“-Alkohol gefunden. Die Epoxidierung von α-Pinen unter Ultraschall erforderte nur 4 min und lieferte eine α-Pinenoxidausbeute von 100% ohne Oxidation des Rings. Auch andere Terpene wie β-Pinen, Farnesol und Carveol wurden oxidiert, wobei sehr hohe Epoxidausbeuten erzielt wurden.

Sonochemische Effekte

Als Alternative zu klassischen Methoden wurden sonochemische Verfahren eingesetzt, um die Geschwindigkeit verschiedenster Reaktionen zu erhöhen. Dadurch lassen sich Produkte unter milderen Bedingungen und bei deutlich verkürzten Reaktionszeiten herstellen. Diese Methoden werden als umweltfreundlicher und nachhaltiger beschrieben und sind bei den angestrebten Umsetzungen mit höherer Selektivität und geringerem Energieverbrauch verbunden. Der Mechanismus solcher Methoden beruht auf dem Phänomen der akustischen Kavitation, die durch Bildung, Wachstum und adiabatischen Kollaps von Blasen im flüssigen Medium einzigartige Druck- und Temperaturbedingungen erzeugt. Dieser Effekt verbessert den Stofftransport und verstärkt die turbulente Strömung in der Flüssigkeit, wodurch die chemischen Umsetzungen erleichtert werden. In unseren Studien führte der Einsatz von Ultraschall zur Herstellung von Verbindungen in kürzeren Reaktionszeiten bei hohen Ausbeuten und hoher Reinheit. Diese Eigenschaften haben die Zahl der in pharmakologischen Modellen untersuchten Verbindungen erhöht und so zur Beschleunigung des Hit-to-Lead-Optimierungsprozesses beigetragen.
Dieser hohe Energieeintrag kann nicht nur mechanische Effekte in heterogenen Prozessen verstärken, sondern bekanntermaßen auch neue Reaktivitäten hervorrufen, die zur Bildung unerwarteter chemischer Spezies führen. Was die Sonochemie einzigartig macht, ist das bemerkenswerte Phänomen der Kavitation: In der räumlich begrenzten Umgebung der Mikroblasen erzeugt sie durch abwechselnde Hochdruck- und Niederdruckzyklen, sehr hohe Temperaturunterschiede, hohe Scherkräfte und Flüssigkeitsströmungen außergewöhnliche Effekte.

Die Vorteile sonochemisch geförderter organokatalytischer Reaktionen

Die Beschallung wird zunehmend in der organischen Synthese und Katalyse eingesetzt, da sonochemische Effekte chemische Reaktionen erheblich intensivieren. Insbesondere im Vergleich zu herkömmlichen Methoden (z. B. Erhitzen, Rühren) ist die Sonochemie effizienter, praktischer und präzise steuerbar. Beschallung und Sonochemie bieten mehrere wesentliche Vorteile, darunter höhere Ausbeuten, eine höhere Reinheit der Verbindungen und höhere Selektivität, kürzere Reaktionszeiten, geringere Kosten sowie die einfache Durchführung und Handhabung des sonochemischen Verfahrens. Diese Vorteile machen ultraschallunterstützte chemische Reaktionen nicht nur wirksamer und sicherer, sondern auch umweltfreundlicher.
Für zahlreiche organische Reaktionen wurde nachgewiesen, dass sie unter Beschallung höhere Ausbeuten bei kürzeren Reaktionszeiten und/oder unter milderen Bedingungen liefern.

Ultraschallbehandlung ermöglicht einfache Eintopfreaktionen

Durch Beschallung lassen sich Mehrkomponentenreaktionen als Eintopfreaktionen initiieren, die die Synthese strukturell vielfältiger Verbindungen ermöglichen. Solche Eintopfreaktionen werden wegen ihrer hohen Gesamteffizienz und ihrer Einfachheit geschätzt, da Zwischenprodukte weder isoliert noch gereinigt werden müssen.

Die Wirkung von Ultraschallwellen auf asymmetrische organokatalytische Reaktionen wurde bei verschiedenen Reaktionstypen erfolgreich genutzt, darunter Phasentransferkatalysen, Heck-Reaktionen, Hydrierungen, Mannich-Reaktionen, Barbier- und Barbier-ähnliche Reaktionen, Diels-Alder-Reaktionen, Suzuki-Kupplungen und Michael-Additionen.

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Das Portfolio der Ultraschallgeräte von Hielscher reicht von kompakten Laborultraschallgeräten bis hin zu vollindustriellen Ultraschallreaktoren für die chemische Großproduktion. Ultraschallsonden (auch als Sonotroden, Ultraschallhörner oder -spitzen bezeichnet), Boosterhörner und Reaktoren sind in zahlreichen Größen und Geometrien verfügbar. Auch kundenspezifische Ausführungen können nach Ihren Anforderungen gefertigt werden.
Da die Ultraschallprozessoren von Hielscher Ultrasonics in jeder Größe erhältlich sind, von kleinen Laborgeräten bis zu großen Industrieprozessoren für Anwendungen in der Batch- und Durchflusschemie, lässt sich die Hochleistungsbeschallung problemlos in jeden Reaktionsaufbau integrieren. Die präzise Einstellung der Ultraschallamplitude – des wichtigsten Parameters für sonochemische Anwendungen – ermöglicht den Betrieb der Ultraschallgeräte von Hielscher bei niedrigen bis sehr hohen Amplituden und die genaue Abstimmung der Amplitude auf die erforderlichen Ultraschallprozessbedingungen des jeweiligen chemischen Reaktionssystems.
Die Ultraschallgeneratoren von Hielscher verfügen über eine intelligente Software mit automatischer Datenprotokollierung. Alle wichtigen Prozessparameter wie Ultraschallenergie, Temperatur, Druck und Zeit werden automatisch auf einer integrierten SD-Karte gespeichert, sobald das Gerät eingeschaltet wird.
Prozessüberwachung und Datenaufzeichnung sind wichtig für eine kontinuierliche Prozessstandardisierung und die Produktqualität. Durch den Zugriff auf die automatisch aufgezeichneten Prozessdaten können Sie frühere Beschallungsdurchläufe überprüfen und deren Ergebnisse bewerten.
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Die folgende Tabelle gibt Ihnen einen Überblick über die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallgeräte: