Ultraschallgestützte liposomale Verkapselung von GLP-1-Peptiden: Skalierbare Technologie für die orale Verabreichung von Peptiden

Semaglutid und andere GLP-1-Peptide verändern die Behandlung von Diabetes und Adipositas grundlegend. Die meisten Peptidarzneimittel erfordern jedoch weiterhin Injektionen, da die orale Verabreichung nach wie vor äußerst anspruchsvoll ist. Selbst zugelassenes oral verabreichtes Semaglutid weist eine Bioverfügbarkeit von unter 1% auf, was die erforderlichen Dosen und die Kosten erhöht. Die Verkapselung von GLP-1-Peptiden in Liposomen kann diese Einschränkungen überwinden. Erfahren Sie, wie die ultraschallgestützte Liposomenherstellung die Herstellung von mit GLP-1-Peptiden beladenen Liposomen in Rezepturapotheken und in der pharmazeutischen Produktion erleichtert.

Liposomale GLP-1-Peptide

GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid und Inkretinpeptide der nächsten Generation wie Tirzepatid haben die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas grundlegend verändert. Aus Sicht der Formulierung und Herstellung weisen diese Wirkstoffe jedoch weiterhin die klassischen Einschränkungen von Peptidarzneimitteln auf: Sie sind empfindlich, werden leicht abgebaut und lassen sich nur schwer über den Magen-Darm-Trakt verabreichen.
Deshalb werden die meisten GLP-1-Peptide weiterhin injiziert, obwohl eine orale Verabreichung die Hürden für Patienten erheblich senken würde. Die orale Verabreichung verbessert im Allgemeinen den Anwendungskomfort, die Therapietreue und die Bereitschaft, früher mit einer Therapie zu beginnen – insbesondere bei chronischen Erkrankungen.
Die orale Verabreichung von Peptiden bleibt jedoch eine der schwierigsten Herausforderungen in der pharmazeutischen Wissenschaft. Selbst zugelassene orale Semaglutidpräparate weisen eine sehr geringe Bioverfügbarkeit auf und erfordern hohe Dosen sowie sorgfältig ausgearbeitete Formulierungsstrategien.

Einer der vielversprechendsten technischen Ansätze zur Überwindung dieser Einschränkungen ist die liposomale Verkapselung in Kombination mit einer Ultraschallbehandlung hoher Intensität. Liposomen schützen Peptidwirkstoffe, verbessern die Dispersionsstabilität und lassen sich für nanoskalige Größenbereiche auslegen, die für die Schleimpenetration und die Wechselwirkung mit dem Darm relevant sind. Die Beschallung bietet eine skalierbare und reproduzierbare Methode zur Herstellung dieser Liposomen in industriell relevanten Volumina.

Warum Liposomen eine leistungsfähige Plattform für GLP-1-Peptide sind

Liposomen sind Vesikel, die aus Phospholipid-Doppelschichten bestehen und in ihrer Zusammensetzung biologischen Membranen ähneln. Dadurch sind sie von Natur aus biokompatibel und gut für die pharmazeutische Entwicklung geeignet. Für Peptidarzneimittel sind Liposomen attraktiv, weil sie den Wirkstoff physisch schützen können und eine Formulierungsarchitektur bieten, die auf die gewünschte Wirkstoffverabreichung abgestimmt werden kann.
Bei GLP-1-Peptiden besteht die zentrale Herausforderung nicht nur darin, das Peptid vor Säure und Enzymen zu schützen, sondern auch eine nennenswerte Aufnahme über die Darmbarriere zu ermöglichen. Dies ist ein vielschichtiges Problem, bei dem pH-Wert, enzymatischer Abbau, Transport durch den Schleim, epitheliale Permeabilität und Transportmechanismen eine Rolle spielen.
Die wissenschaftliche Literatur stützt zunehmend die Annahme, dass vesikelbasierte Träger die Stabilität von Peptiden und ihre Wechselwirkung mit intestinalen Systemen verbessern können.

Warum Semaglutid für die liposomale Verkapselung besonders interessant ist

Semaglutid ist nicht nur ein Peptid – es weist zusätzlich eine Lipidschwanzmodifikation auf. Dies ist ein wesentlicher Grund dafür, dass es sich in Lipidsystemen anders verhält als viele andere Peptidwirkstoffe.
GLP-1-Peptide wie Semaglutid und Tirzepatid werden durch Einlagerung ihres Lipidschwanzes in die Vesikelmembran in Vesikel geladen.
Aus verfahrenstechnischer Sicht ist dies wichtig, da es darauf hindeutet, dass Semaglutid strukturell mit Lipid-Doppelschichten kompatibel ist. Somit könnte es möglich sein, eine stabile Assoziation und eine nennenswerte Beladung ohne übermäßige chemische Modifikation zu erreichen.
Dieselbe Überlegung gilt für andere lipidierte Peptidwirkstoffe und Peptid-Arzneistoff-Konjugate.

Die Realität der Herstellung: Liposomen müssen reproduzierbar und skalierbar sein

Die Verkapselung in Liposomen ist im Labor nicht schwierig. Die eigentliche Schwierigkeit beginnt, wenn eine Formulierung in größerem Maßstab reproduzierbar hergestellt werden muss.
 
Bei der industriellen Liposomenproduktion müssen folgende Aspekte kontrolliert werden:

• Größenverteilung der Liposomen
• Polydispersität
• Verkapselungseffizienz
• Dispersionsstabilität
• Reproduzierbarkeit von Charge zu Charge
• Kompatibilität mit steriler Verarbeitung
• Prozessvalidierung und Dokumentation

Viele gängige Methoden zur Liposomenherstellung (Vortexen, einfache Hydratation, manuelle Extrusion) können im Labormaßstab gute Ergebnisse liefern – versagen jedoch bei der Übertragung auf Pilot- oder Produktionsvolumina.
Hier wird die Ultraschallbehandlung zu einer Schlüsseltechnologie.

Liposomenbildung mittels Umkehrverdampfung unter Einsatz von Beschallung

Ultraschallgestützte liposomale Verkapselung: Das Grundprinzip

Ultraschall hoher Intensität trägt über akustische Kavitation mechanische Energie in eine Flüssigkeit ein. Kavitation bezeichnet die Bildung und den Kollaps mikroskopisch kleiner Blasen, wodurch lokal begrenzte Scherkräfte und Mischeffekte auf Mikroebene entstehen.

In Lipiddispersionen bewirken diese Kräfte Folgendes:

• Sie erzeugen Mikroemulsionen, um die Liposomenbildung einzuleiten
• Sie zerkleinern große Lipidaggregate
• Sie reduzieren multilamellare Strukturen
• Sie erzeugen kleinere, gleichmäßigere Vesikel
• Sie verbessern die Homogenisierung
• Sie erhöhen die Reproduzierbarkeit der fertigen Dispersion

Die Ultraschallbehandlung wird daher häufig bei der Herstellung von Nanomaterialien sowie bei der Emulgierung und Dispergierung eingesetzt – und eignet sich hervorragend zur Verkleinerung von Liposomen auf Nanogröße.
Bei Liposomen mit GLP-1-Peptiden kann Ultraschall entweder zur direkten Bildung von Liposomen während der Hydratation und Dispergierung oder als Nachbehandlung eingesetzt werden, um die Vesikelgröße gezielt anzupassen und die Gleichmäßigkeit zu verbessern.

Warum Ultraschall für die pharmazeutische Liposomenherstellung besonders wertvoll ist

Der wichtigste Grund für den industriellen Einsatz von Ultraschall ist, dass sich der Prozess durch die Kontrolle eines messbaren Prozessparameters skalieren lässt: Energie pro Volumen.
Statt durch „mehr Mischen“ oder „längere Verarbeitung“ zu skalieren, ermöglichen Ultraschallsysteme die Skalierung des Prozesses durch:

• Erhöhung der Ultraschallleistung
• Erhöhung des Volumenstroms
• Beibehaltung desselben Energieeintrags pro mL
• Einsatz kontinuierlicher Durchflussreaktoren
• parallele Vervielfachung der Prozesseinheiten

Dadurch lässt sich der Prozess sehr gut aus Forschung und Entwicklung in die Produktion übertragen.
In der Praxis bedeutet dies, dass ein auf einem kleinen System entwickelter Liposomenprozess auf größere Systeme übertragen werden kann, wobei gleichwertige Prozessbedingungen erhalten bleiben – genau das, was die pharmazeutische Herstellung erfordert.

Die Auswirkungen auf GLP-1-Peptide: Auf dem Weg zu einer besseren oralen Bioverfügbarkeit

Die orale Verabreichung ist das langfristige Ziel vieler GLP-1-Peptidformulierungen. Der Grund ist einfach: Wenn sich die orale Bioverfügbarkeit verbessert, wird die gesamte Therapie für Patienten einfacher.
Ihr hochgeladenes Material verdeutlicht die derzeitige Einschränkung: Die orale Verabreichung von Semaglutid ist möglich, doch die Bioverfügbarkeit bleibt gering (unter 1%).

Die Verkapselung in Liposomen garantiert keine hohe orale Bioverfügbarkeit, setzt jedoch gleichzeitig an mehreren entscheidenden Engpässen an:

1. Sie kann das Peptid physisch vor Abbau schützen.
2. Sie kann nanoskalige Träger mit Eigenschaften erzeugen, die auf die Schleimpenetration abgestimmt sind.
3. Sie kann durch Oberflächenliganden für aktive Transportmechanismen funktionalisiert werden.
4. Sie kann die Konsistenz und Reproduzierbarkeit der verabreichten Wirkstoffform verbessern.

Insbesondere bei Semaglutid bietet die Membranassoziation über den Lipidschwanz einen zusätzlichen Mechanismus, der das Peptid in Lipidsystemen stabilisieren kann.

Ultraschallbehandlung ermöglicht eine kontinuierliche industrielle Liposomenproduktion

In der industriellen Herstellung wird häufig eine kontinuierliche Verarbeitung bevorzugt, weil sie folgende Aspekte verbessert:

• Durchsatz
• Reproduzierbarkeit
• Prozesskontrolle
• Integration in sterile Produktionsabläufe

Ultraschall-Durchflusssysteme eignen sich hierfür ideal. Die Liposomendispersion wird durch eine unter Druck stehende Durchflusszelle gepumpt, in der Ultraschall unter kontrollierten Bedingungen angewendet wird. Temperatur, Druck und Verweilzeit lassen sich kontrollieren, was für Peptidformulierungen entscheidend ist.
Dies ermöglicht skalierbare Abläufe zur Verkleinerung auf Nanogröße und zur Verkapselung, die den GMP-Anforderungen wesentlich näher kommen als viele ausschließlich im Labor eingesetzte Methoden.

Hielscher Ultrasonics: Systeme vom Labor- bis zum Industriemaßstab für die liposomale Verkapselung

Hielscher Ultrasonics bietet Ultraschallsysteme, die dem tatsächlichen Entwicklungsweg liposomaler Peptidformulierungen entsprechen.
Im Labormaßstab wird das UP400St häufig für das Formulierungsscreening, die Prozessentwicklung und die Liposomenherstellung im Rezepturmaßstab eingesetzt.
Für den Produktionsmaßstab sind das UIP2000hdT und das UIP4000hdT für industrielle Betriebszyklen ausgelegt und können für eine kontinuierliche Verarbeitung mit Durchfluss-Beschallungszellen kombiniert werden.

Diese Kombination ist für die pharmazeutische Liposomenproduktion besonders relevant, weil sie Folgendes unterstützt:

• Prozessreproduzierbarkeit
• lineare Skalierbarkeit
• Herstellung im kontinuierlichen Durchfluss
• Ultraschallbehandlung mit hoher Leistung unter kontrollierten Bedingungen

Die folgende Tabelle gibt Ihnen einen Anhaltspunkt für die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallgeräte:

Entwicklung, Herstellung und Beratung – Qualität Made in Germany

Die Ultraschallgeräte von Hielscher sind für höchste Qualitäts- und Konstruktionsstandards bekannt. Robustheit und einfache Bedienung ermöglichen die reibungslose Integration unserer Ultraschallgeräte in industrielle Anlagen. Die Ultraschallgeräte von Hielscher bewältigen raue Bedingungen und anspruchsvolle Umgebungen problemlos.

Hielscher Ultrasonics ist ein ISO-zertifiziertes Unternehmen und legt besonderen Wert auf leistungsstarke Ultraschallgeräte mit modernster Technologie und hoher Benutzerfreundlichkeit. Selbstverständlich sind die Ultraschallgeräte von Hielscher CE-konform und erfüllen die Anforderungen von UL, CSA und RoHs.