Hielscher Ultraschalltechnik

Ultraschall-Produktion von liposomalen Omega-3-Fettsäuren

Nanoliposomen sind hochwirksame Medikamententräger, die zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von bioaktiven Verbindungen wie Omega-2-Fettsäuren, Vitaminen und anderen Substanzen eingesetzt werden. Die Ultraschallverkapselung bioaktiver Verbindungen ist eine schnelle und einfache Technik zur Herstellung von Nanoliposomen mit hoher Wirkstoffbeladung. Die Ultraschallverkapselung in Liposomen erhöht die Stabilität und Bioverfügbarkeit der Verbindungen.

Liposomale Omega-3-Fettsäuren

Omega-3-Fettsäuren wie Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) spielen eine entscheidende Rolle für das ordnungsgemäße Funktionieren vieler lebenswichtiger biochemischer Reaktionen im menschlichen Körper. EPA und DHA kommen hauptsächlich in Kaltwasserfischen, Dorschleber und Schalentieren vor. Da nicht jeder Mensch die empfohlenen zwei Portionen Fisch pro Woche verzehrt, wird Fischöl häufig in Form von Nahrungsergänzungsmitteln verwendet. Darüber hinaus werden Omega-3-Fettsäuren wie EPA und DHA als Therapeutika zur Behandlung von Herz-Kreislauf- und Gehirnerkrankungen sowie in der Krebstherapie eingesetzt. Um die Bioverfügbarkeit und Absorptionsrate zu verbessern, ist die Ultraschallverkapselung in Liposomen eine weit verbreitete und erfolgreich angewandte Technik.

Ultraschall-Verkapselung von Omega-3-Fettsäuren in Liposomen

Die Ultraschallverkapselung ist eine zuverlässige Präparationstechnik zur Bildung von Liposomen mit einer hohen Wirkstoffbelastung. Durch die Ultraschall-Nanoemulsifikation werden die Phospholipid-Doppelschichten aufgebrochen und Energie eingebracht, um den Zusammenbau von amphiphilen Vesikeln mit kugelförmiger Form, so genannten Liposomen, zu fördern.
Ultraschall ermöglicht die Kontrolle der Liposomengröße während des Ultraschallpräparationsprozesses: Die Liposomengrösse nimmt mit zunehmender Ultraschallenergie ab. Kleinere Liposomen bieten eine höhere Biozugänglichkeit und können die Fettsäuremoleküle mit höherer Erfolgsrate an die Zielstellen transportieren, da die geringere Größe die Durchlässigkeit durch die Zellmembranen erleichtert.
Liposomen sind als potente Medikamententräger bekannt, die aufgrund der amphiphilen Struktur ihrer Doppelschichten sowohl mit lipophilen als auch hydrophilen Substanzen beladen werden können. Ein weiterer Vorteil von Liposomen ist die Fähigkeit, Liposomen chemisch zu modifizieren, indem man lipidgebundene Polymere in die Formulierung einbezieht, so dass die Aufnahme eingeschlossener Moleküle im Zielgewebe verbessert und die Wirkstofffreisetzung und damit die Halbwertszeit verlängert wird. Die liposomale Verkapselung schützt die bioaktiven Verbindungen auch vor oxidativem Abbau, was ein wichtiger Faktor für mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie EPA und DHA ist, die zur Oxidation neigen.
Hadia et al. (2014) fanden heraus, dass die Ultraschallverkapselung von DHA und EPA mit dem Ultraschall-Sondentyp UP200S gave superior encapsulation efficiency (%EE) with 56.9 ± 5.2% for DHA and 38.6 ± 1.8% for EPA. The %EE for DHA and EPA of liposomes increased significantly using ultrasonication (P Wert kleiner als 0,05; statistisch signifikante Werte).

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Ultraschall ist die bevorzugte Technik zur Bildung von Liposomen mit einer hohen Belastung an bioaktiven Verbindungen.

Ultraschallpräparierte Liposomen, die mit DHA- und EPA-Fettsäuren beladen sind.
Studie und Bild: Hadian et al. 2014

Effizienz-Vergleich: Ultraschallverkapselung vs. Liposomenextrusion

Vergleicht man die Ultraschallsonden-Verkapselung mit der Badbeschallung und der Extrusionstechnik, so wird durch die Sondenbeschallung eine überlegene Liposomenbildung erreicht.
Hadia et al. (2014) verglichen die Sondenbeschallung (UP200S), Badbeschallung und Extrusion sind Techniken zur Herstellung von Omega-3-Fischöl-Liposomen. Die durch Sondenbeschallung präparierten Liposomen waren kugelförmig und wiesen eine hohe strukturelle Integrität auf. Die Studie kam zu dem Schluss, dass die sondenartige Beschallung vorgeformter Liposomen die Herstellung hochbelasteter DHA- und EPA-Liposomen erleichtert. Bei der sondenartigen Beschallung wurden die Omega-3-Fettsäuren DHA und EPA in die nanoliposomale Membran eingekapselt. Die Verkapselung macht die Omega-3-Fettsäuren hoch bioverfügbar und schützt sie vor oxidativem Abbau.

Wichtige Faktoren für qualitativ hochwertige Liposomen

Nach der Liposomenpräparation spielt die Stabilisierung und Lagerung von liposomalen Formulierungen eine entscheidende Rolle, um eine langzeitstabile und hochwirksame Trägerformulierung zu erhalten.
Zu den kritischen Faktoren, die die Stabilität von Liposomen beeinflussen, gehören der pH-Wert, die Lagertemperatur und die Materialien der Lagerbehälter.
Für eine fertige Formulierung gilt ein pH-Wert von ca. 6,5 als ideal, da bei pH 6,5 die Lipidhydrolyse auf ihre niedrigste Rate reduziert ist.
Da Liposomen oxidieren und ihre eingeschlossene Substanzfracht verlieren können, wird eine Lagertemperatur von ca. 2-8 °C empfohlen. Beladene Liposomen dürfen keinen Einfrier- und Auftaubedingungen ausgesetzt werden, da der Gefrier-Tau-Stress das Austreten von verkapselten bioaktiven Verbindungen begünstigt.
Vorratsbehälter und Vorratsbehälterverschlüsse sollten sorgfältig ausgewählt werden, da Liposomen mit bestimmten Kunststoffmaterialien nicht kompatibel sind. Um den Liposomenabbau zu verhindern, sollten injizierbare Liposomensuspensionen in Glasampullen und nicht in verschlossenen Injektionsflaschen aufbewahrt werden. Die Verträglichkeit mit den Elastomerstopfen von Injektionsampullen muss geprüft werden. Um eine Photooxidation der Lipidkomposite zu vermeiden, ist eine lichtgeschützte Lagerung, z.B. mit einer dunklen Glasflasche und an einem dunklen Ort, sehr wichtig. Bei nicht aufschmelzbaren Liposomenformulierungen muss die Verträglichkeit der Liposomensuspensionen mit intravenösen Schläuchen (aus synthetischem Kunststoff) gewährleistet sein. Die Lager- und Materialverträglichkeit sollte auf dem Etikett der Liposomenformulierung angegeben werden. [vgl. Kulkarni und Shaw, 2016]

Hochleistungs-Ultraschallgeräte für liposomale Formulierungen

Die Anlagen von Hielscher Ultrasonics sind zuverlässige Maschinen, die in der Pharma- und Supplementherstellung eingesetzt werden, um hochwertige Liposomen zu formulieren, die mit Fettsäuren, Vitaminen, Antioxidantien, Peptiden, Polyphenolen und anderen bioaktiven Verbindungen beladen sind. Um den Anforderungen seiner Kunden gerecht zu werden, liefert Hielscher Ultraschallgeräte vom kompakten, handgeführten Labor-Homogenisierer über Tisch-Ultraschallgeräte bis hin zu vollindustriellen Ultraschallsystemen für die Herstellung von Liposomenformulierungen in großen Mengen. Die Ultraschall-Liposomenformulierung kann als Batch- oder als kontinuierlicher Inline-Prozess durchgeführt werden. Eine breite Palette von Ultraschall-Sonotroden (Sonden) und Reaktorbehältern steht zur Verfügung, um ein optimales Setup für Ihre Liposomenproduktion zu gewährleisten. Die Robustheit der Ultraschallgeräte von Hielscher ermöglicht einen 24/7-Betrieb bei hoher Beanspruchung und in anspruchsvollen Umgebungen.
In der folgenden Tabelle finden Sie die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallsysteme:

Batch-Volumen Durchfluss Empfohlenes Ultraschallgerät
1 bis 500ml 10 bis 200ml/min UP100H
10 bis 2000ml 20 bis 400ml/min UP200Ht, UP400St
0.1 bis 20l 0,2 bis 4l/min UIP2000hdT
10 bis 100l 2 bis 10l/min UIP4000hdT
n.a. 10 bis 100l/min UIP16000
n.a. größere Cluster aus UIP16000

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Hielscher Ultrasonics stellt leistungsstarke Ultraschall-Homogenisatoren für die Dispersion, Emulgierung und Zellenextraktion her.

Leistungsstarke Ultraschall-Homogenisatoren von Labor bis Pilot- und industrielle Maßstab.

Literatur / Literaturhinweise



Wissenswertes

Was sind Liposomen?

Ein Liposom ist ein kugelförmiges Vesikel mit mindestens einer Lipiddoppelschicht. Liposomen sind als ausgezeichnete Arzneimittelträger bekannt und werden als Vehikel zur Verabreichung von Nährstoffen, Nahrungsergänzungsmitteln und Arzneimitteln in das Zielgewebe verwendet.
Liposomen werden üblicherweise aus Phospholipiden, insbesondere Phosphatidylcholin, hergestellt, können aber auch andere Lipide, wie z.B. Ei-Phosphatidylethanolamin, enthalten, sofern sie mit der Struktur der Lipiddoppelschicht kompatibel sind.
Ein Liposom besteht aus einem wässrigen Kern, der von einer hydrophoben Membran in Form einer Lipiddoppelschicht umgeben ist; im Kern gelöste hydrophile gelöste Stoffe werden eingeschlossen und können die Doppelschicht nicht ohne weiteres passieren. Hydrophobe Moleküle können in der Doppelschicht gespeichert werden. Ein Liposom kann somit mit hydrophoben und/oder hydrophilen Molekülen beladen werden. Um die Moleküle an einen Zielort zu bringen, kann die Lipid-Doppelschicht mit anderen Doppelschichten, wie z.B. der Zellmembran, fusionieren und dadurch die im Liposom eingekapselten Substanzen in die Zellen einbringen.
Da der Blutstrom von Säugetieren auf Wasserbasis funktioniert, transportieren die Liposomen die hydrophobe Substanz effizient durch den Körper zu den Zielzellen. Liposomen werden daher verwendet, um die Bioverfügbarkeit wasserunlöslicher Moleküle (z.B. CBD, Curcumin, Medikamentenmoleküle) zu erhöhen.
Liposomen werden erfolgreich durch Ultraschall-Nanoemulsifikation und Verkapselung präpariert.

Die Struktur eines Liposoms

Aufbau eines Liposoms: Wässriger Kern und Phospholipid-Doppelschicht mit hydrophilen Köpfen und hydrophoben/lipophilen Schwänzen.

Omega-3-Fettsäuren

Omega-3- (ω-3) und Omega-6-Fettsäuren (ω-6) sind beides mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) und tragen zu zahlreichen Funktionen im menschlichen Körper bei. Insbesondere Omega-3-Fettsäuren sind für ihre entzündungshemmenden und gesundheitsfördernden Eigenschaften bekannt.
Eicosapentaensäure oder EPA (20:5n-3) wirkt als Vorläufer für Prostaglandin-3 (das die Thrombozytenaggregation hemmt), Thromboxan-3 und Leukotrien-5-Eicosanoide und spielt eine entscheidende Rolle für die Gesundheit von Herz-Kreislauf und Gehirn.
Docosahexaensäure oder DHA (22:6n-3) ist eine wichtige strukturelle Komponente des zentralen Nervensystems von Säugetieren. DHA ist die am häufigsten vorkommende Omega-3-Fettsäure im Gehirn und in der Netzhaut, und beide Organe, Gehirn und Netzhaut, sind auf die Aufnahme von DHA über die Nahrung angewiesen, um richtig funktionieren zu können. DHA unterstützt ein breites Spektrum von Zellmembran- und Zellsignalisierungseigenschaften, insbesondere in der grauen Substanz des Gehirns sowie in den äusseren Segmenten der membranreichen Photorezeptorzellen der Netzhaut.

Nahrungsquellen für Omega-3-Fettsäuren

Einige der Nahrungsquellen von ω-3 sind Fisch (z.B. Kaltwasserfische wie Lachs, Sardinen, Makrele), Lebertran, Schalentiere, Kaviar, Meeresalgen, Seetangöl, Leinsamen (Leinsamen), Hanfsamen, Chiasamen und Walnüsse.
Die westliche Standardnahrung enthält in der Regel hohe Mengen an Omega-6-Fettsäuren (ω-6), da Nahrungsmittel wie Getreide, pflanzliche Samenöle, Geflügel und Eier reich an Omega-6-Fettsäuren sind. Andererseits werden Omega-3-Fettsäuren (ω-3), die hauptsächlich in Kaltwasserfischen vorkommen, in deutlich geringeren Mengen verzehrt, so dass das Verhältnis Omega-3:Omega-6 oft völlig unausgewogen ist.
Daher wird die Verwendung von Omega-3-Nahrungsergänzungsmitteln häufig von Ärzten und Gesundheitspraktikern empfohlen.

Essentielle Fettsäuren

Essentielle Fettsäuren (EFA) sind Fettsäuren, die Menschen und Tiere mit der Nahrung aufnehmen müssen, da der Körper sie für ein einwandfreies lebenswichtiges Funktionieren benötigt, sie aber nicht synthetisieren kann. Im Allgemeinen sind essentielle Fettsäuren und ihre Derivate kritisch für das Gehirn und das Nervensystem, da sie 15%-30% des Trockengewichts des Gehirns ausmachen. Essentielle Fettsäuren werden in gesättigte, ungesättigte und mehrfach ungesättigte Fettsäuren unterschieden. Für den Menschen sind nur zwei Fettsäuren als essentiell bekannt, nämlich Alpha-Linolensäure, die eine Omega-3-Fettsäure ist, und Linolsäure, die eine Omega-6-Fettsäure ist. Es gibt einige andere Fettsäuren, die man als „bedingt notwendig“Das bedeutet, dass sie unter bestimmten Entwicklungs- oder Krankheitsbedingungen essentiell werden können; Beispiele sind Docosahexaensäure, eine Omega-3-Fettsäure, und Gamma-Linolensäure, eine Omega-6-Fettsäure.