Inline-Kristallisation von Laktose – vom Labor zur Industrie

Die ultraschallunterstützte Kristallisation ist eine effiziente Technik zur Verbesserung der Feststoffbildung unter kontinuierlichen Fließbedingungen. Im Folgenden stellen wir Ihnen eine Studie vor, die sich auf die Inline-Kristallisation von Laktose aus einem ternären System aus Laktose/Wasser/Isopropanol unter Verwendung der Hielscher UP200St-TD-FlowCell Beschallungskammer konzentriert. Die Anwendung von Ultraschall führte zu erheblichen Verbesserungen der Systemstabilität, der Kristallmorphologie und der Laufzeitkontinuität. Hier finden Sie das optimierte Versuchsprotokoll, die wichtigsten Leistungsergebnisse und den Weg zum industriellen Scale-up.

Prozess-Intensivierung: Laktosekristallisation durch Sonikation

Die Kristallisation ist in der Pharma- und Lebensmittelindustrie für die Reinigung und das Partikel-Engineering unerlässlich. Herkömmliche Batch-Prozesse leiden jedoch unter Einschränkungen bei der Reproduzierbarkeit und Verschmutzung, insbesondere beim Scale-up. Die kontinuierliche Kristallisation unter Ultraschallbedingungen bietet eine überzeugende Alternative, indem sie die Keimbildungsraten erhöht, die Größenverteilung verbessert und die mit der Verschmutzung verbundenen Probleme verringert.

In ihrer Studie verwenden Zettl und Kollegen (2020) ein hydrophiles Modellsystem - Laktose-Monohydrat in einem Wasser/Isopropanol-Gemisch - um die betrieblichen Vorteile der Hielscher UP200St-TD-FlowCell in einer kontinuierlichen Kristallisationskonfiguration zu untersuchen.

Materialien und Methoden – Ultraschall-Laktose-Kristallisation auf dem Labortisch

Werkstoffe

• Gelöster Stoff: α-Laktose-Monohydrat
• Lösungsmittelsystem: Deionisiertes Wasser und Isopropanol in einem ternären Phasenverhältnis, das für die Laktoseübersättigung optimiert ist
• Sonicator: UP200St-TD, ausgestattet mit der Durchflussbeschallungszelle (TD-FlowCell)

Ausrüstung Konfiguration
Die UP200St-TD-FlowCell wurde in einem kontinuierlichen Kristallisationskreislauf mit geschlossenem Regelkreis konfiguriert. Eine Peristaltikpumpe zirkulierte die übersättigte Laktoselösung durch die Beschallungskammer, in der dem System Energie durch Ultraschall zugeführt wird. Eine Inline-Temperaturregelung sorgte für thermische Stabilität bei längerem Betrieb.

Laktosekristallisation mit Ultraschall im kontinuierlichen Betrieb
(Studie und Bild: ©Zettl et al., 2020)

Laktose Löslichkeit
Die Sättigungskonzentration von Laktose, einem Disaccharid, das aus Glukose und Galaktose besteht, beträgt in Wasser bei Raumtemperatur (allgemein definiert als 20-25 °C) ca. 18,9 Gew.-% bei 25 °C.
Die Löslichkeit von Laktose nimmt mit der Temperatur zu, jedoch nicht linear. Bei 50°C steigt sie auf ca. 31 Gew.-%, bei 70°C liegt sie bei ca. 45 Gew.-%.

Protokoll für die kontinuierliche Laktosekristallisation

Zielsetzung: Minimierung der Systemverschmutzung und Maximierung der Betriebszeit bei kontinuierlicher Beschallung.

Schritt-für-Schritt-Protokoll:

1. Zubereitung der Futterlösung
   • α-Lactose-Monohydrat in entionisiertem Wasser bei 50°C auflösen, um eine gesättigte Lösung zu erhalten.
   • Für die wässrige Laktosesuspension werden 233 g a-Laktose pro 1000 g Wasser hinzugefügt.
   • Rühren Sie die Mischung um, bis der Stoff vollständig aufgelöst ist.
   • Danach lässt man die Lösung auf 25°C abkühlen, um eine gesättigte Lösung zu erhalten.
2. System einrichten
   • Entlüften Sie den Durchflusskreislauf mit der Speiselösung.
   • Stellen Sie die Durchflussrate auf 60 mL/min ein (optimal für eine Verweilzeit von ~30 Sekunden in der Ultraschallkammer).
   • Die Speisesuspension und das Antisolvens werden über zwei Einspeiseöffnungen in die Prozesskammer der Ultraschall-Durchflusszelle geleitet.
   • Stellen Sie eine Durchflussrate von 27 g/min der 15 gew.-%igen Laktosesuspension ein. Die Ausfällung wird durch Zugabe von 27 g/min vorgekühltem Isopropanol (12 °C) eingeleitet, so dass sich ein Gesamtmassendurchsatz von 54 g/min ergibt. (Der Massendurchsatz von 54 g/min entspricht einem Volumendurchsatz von 60 mL/min)
   • Beschallung bei 100 % Amplitude einleiten. Halten Sie die Betriebstemperatur zwischen 25-30°C.
3. Kristallisationsphase
   • Kontinuierliche Beschallung ohne Unterbrechung. Hielscher Beschallungsanlagen sind für den 24/7-Betrieb ausgelegt.
   • Sammeln Sie alle 60 Minuten kristallisierte Laktose aus einem nachgeschalteten Filtermodul.
4. Post-Process-Charakterisierung
   • Analysieren Sie die Kristallmorphologie mittels SEM.
   • Quantifizierung der Kristallgrößenverteilung mittels Laserbeugung (D50-Ziel: 80-100 µm).
   • Determine purity via HPLC (lactose monohydrate >98%).

Zusammensetzung der Laktosesuspensionen mit dem Massenanteil an suspendierten Feststoffen im Futter (w s,f), dem Massenanteil an suspendierten Feststoffen im Produkt (w s,p), dem Massenanteil an gelösten Feststoffen im Produkt (w d,p), dem Massenanteil an Wasser im Produkt (w H2O,p), dem Massenanteil an Isopropanol im Produkt (w IA,p) und dem Massenanteil an Ethanol im Produkt (w EtOH,p), die in der Studie von Zettl et al., 2020 verwendet wurden.

Ergebnisse und Vorteile der Laktosekristallisation mit Ultraschall

• Abschwächung der Agglomeration:
  Die Inline-Ultraschallbehandlung unterdrückte wirksam die Kristallagglomeration und führte zu gut getrennten, prismatischen Laktosekristallen.
• Schaumreduzierung:
  Insbesondere reduzierte der Ultraschall die Schaumbildung an der Oberfläche - ein häufiges Problem bei Antisolvent-Kristallisationen mit Alkoholen - und verbesserte so den volumetrischen Durchsatz.
• Prävention von Verstopfungen:
  Bei längerem Betrieb wurde keine Verschmutzung oder Verstopfung beobachtet, was die Rolle der akustischen Kavitation bei der Aufrechterhaltung sauberer Oberflächen und der Vermeidung von Feststoffablagerungen in der Durchflusszelle bestätigt.
• Kontinuierliche Laufzeit:
  Der Prozess kann im Dauerbetrieb aufrechterhalten werden, wobei die Kristallqualität über die verschiedenen Zeitpunkte hinweg konstant bleibt.

Laktosekristallisation mit Ultraschall: Laktose, die unter verschiedenen Bedingungen kristallisiert wurde: Energiezufuhr durch Ultraschall, zugesetztes Carrageen oder Molke (WPC) beeinflussen die Kristallgröße der Laktose
Studie und Bild: © Sanchez-García et al., 2018.

Scale-up der Laktosekristallisation mit Ultraschall

Hielscher Inline-Sonicatoren, die in Deutschland nach höchsten Industriestandards entwickelt wurden, bieten eine robuste Lösung für die kontinuierliche Kristallisation von Laktose und anderen Feststoffen aus übersättigten Lösungen. Diese für pharmazeutische Anwendungen konzipierten Systeme unterstützen eine präzise Kontrolle der Keimbildung und des Kristallwachstums und gewährleisten eine reproduzierbare Partikelgrößenverteilung und Prozesskonsistenz. Mit ihrer linearen Skalierbarkeit vom Labor- bis zum Produktionsmaßstab ermöglichen Hielscher-Ultraschallreaktoren einen nahtlosen Prozesstransfer und minimieren so Entwicklungszeit und Kosten. In Verbindung mit einer umfassenden technischen Beratung bieten diese Sonicators maßgeschneiderte Lösungen, die sich problemlos in cGMP-konforme Kristallisationsabläufe integrieren lassen - ideal für die Pharma-, Biotech- und Lebensmittelindustrie.

In der folgenden Tabelle finden Sie die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallhomogenisatoren:

Design, Herstellung und Beratung – Qualität Made in Germany

Hielscher Ultraschallgeräte sind bekannt für höchste Qualität und Designstandards. Robustheit und einfache Bedienung ermöglichen die problemlose Integration unserer Ultraschallgeräte in industrielle Anlagen. Raue Bedingungen und anspruchsvolle Umgebungen sind für Hielscher Ultraschallgeräte kein Problem.

Hielscher Ultrasonics ist ein ISO-zertifiziertes Unternehmen und legt großen Wert darauf, Hochleistungs-Ultraschallgeräte zu entwickeln und zu produzieren, die sich durch modernste Technik und Benutzerfreundlichkeit auszeichnen. Selbstverständlich sind Hielscher Sonicators CE-konform und erfüllen die Anforderungen von UL, CSA und RoHs.