Inline-Kristallisation von Lactose – vom Labor zur Industrie

Die ultraschallunterstützte Kristallisation ist eine effiziente Technik zur Förderung der Feststoffbildung unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen. Im Folgenden stellen wir Ihnen eine Studie vor, die sich mit der Inline-Kristallisation von Lactose aus einem ternären Lactose/Wasser/Isopropanol-System unter Einsatz der Beschallungskammer UP200St-TD-FlowCell von Hielscher befasst. Der Einsatz von Ultraschall führte zu deutlichen Verbesserungen der Systemstabilität, der Kristallmorphologie und der Kontinuität des Betriebs. Hier finden Sie das optimierte Versuchsprotokoll, die wichtigsten Leistungsergebnisse und den Weg zur industriellen Maßstabsvergrößerung.

Prozessintensivierung: Lactosekristallisation durch Beschallung

Die Kristallisation ist in der Pharma- und Lebensmittelindustrie für die Reinigung und die gezielte Gestaltung von Partikeleigenschaften unverzichtbar. Herkömmliche Chargenprozesse weisen jedoch Einschränkungen hinsichtlich der Reproduzierbarkeit und der Ablagerungsbildung auf, insbesondere bei der Maßstabsvergrößerung. Die kontinuierliche Kristallisation unter Ultraschalleinwirkung bietet eine überzeugende Alternative, indem sie die Keimbildungsrate erhöht, die Größenverteilung verbessert und durch Ablagerungen verursachte Probleme verringert.

In ihrer Studie verwenden Zettl und Kollegen (2020) ein hydrophiles Modellsystem – Lactosemonohydrat in einem Wasser/Isopropanol-Gemisch –, um die betrieblichen Vorteile der UP200St-TD-FlowCell von Hielscher in einer kontinuierlichen Kristallisationsanlage zu untersuchen.

Materialien und Methoden – Ultraschallkristallisation von Lactose auf dem Labortisch

Materialien

• Gelöster Stoff: α-Lactosemonohydrat
• Lösungsmittelsystem: Deionisiertes Wasser und Isopropanol in einem für die Lactoseübersättigung optimierten ternären Phasenverhältnis
• Ultraschallgerät: UP200St-TD, ausgestattet mit der Durchfluss-Beschallungszelle (TD-FlowCell)

Gerätekonfiguration
Die UP200St-TD-FlowCell wurde in einem geschlossenen Kreislauf zur kontinuierlichen Kristallisation eingerichtet. Eine Peristaltikpumpe ließ die übersättigte Lactoselösung durch die Beschallungskammer zirkulieren, in der durch Ultraschall Energie in das System eingetragen wurde. Eine Inline-Temperaturregelung gewährleistete die thermische Stabilität während des längeren Betriebs.

Ultraschallkristallisation von Lactose im kontinuierlichen Betrieb
(Studie und Bild: ©Zettl et al., 2020)

Löslichkeit von Lactose
Die Sättigungskonzentration von Lactose, einem aus Glucose und Galactose bestehenden Disaccharid, in Wasser bei Raumtemperatur (üblicherweise als 20–25 °C definiert) beträgt bei 25°C etwa 18,9 wt%.
Die Löslichkeit von Lactose nimmt mit der Temperatur zu, jedoch nicht linear. Bei 50°C steigt sie auf etwa 31 wt%, und bei 70°C beträgt sie etwa 45 wt%.

Protokoll für die kontinuierliche Lactosekristallisation

Ziel: Ablagerungen im System minimieren und die Betriebsdauer unter kontinuierlicher Beschallung maximieren.

Schritt-für-Schritt-Protokoll:

1. Vorbereitung der Zulauflösung
   • Lösen Sie α-Lactosemonohydrat bei 50°C in deionisiertem Wasser, um eine gesättigte Lösung zu erhalten.
   • Geben Sie für die wässrige Lactosesuspension 233 g a-Lactose je 1000 g Wasser hinzu.
   • Rühren Sie das Gemisch, bis der Stoff vollständig gelöst ist.
   • Lassen Sie die Lösung anschließend auf 25°C abkühlen, um eine gesättigte Lösung zu erhalten.
2. Einrichtung des Systems
   • Befüllen Sie den Durchflusskreislauf mit der Zulauflösung.
   • Stellen Sie den Volumenstrom auf 60 mL/min ein (optimal für eine Verweilzeit von ~30 Sekunden in der Ultraschallkammer).
   • Die Zulaufsuspension und das Antisolvens werden über zwei Zulaufanschlüsse in die Prozesskammer der Ultraschall-Durchflusszelle eingespeist.
   • Stellen Sie den Massenstrom der Lactosesuspension mit 15 wt % auf 27g/ min ein. Lösen Sie die Fällung durch Zugabe von vorgekühltem Isopropanol (12°C) mit 27g/min aus, sodass sich ein Gesamtmassenstrom von 54g/min ergibt. (Der Massenstrom von 54g/min entspricht einem Volumenstrom von 60 mL/min.)
   • Starten Sie die Beschallung bei 100% Amplitude. Halten Sie die Betriebstemperatur im Bereich von 25–30°C.
3. Kristallisationsphase
   • Halten Sie die kontinuierliche Beschallung ohne Unterbrechung aufrecht. Ultraschallgeräte von Hielscher sind für den 24/7-Betrieb ausgelegt.
   • Entnehmen Sie alle 60 Minuten kristallisierte Lactose aus einem nachgeschalteten Filtermodul.
4. Charakterisierung nach dem Prozess
   • Analysieren Sie die Kristallmorphologie mittels Rasterelektronenmikroskopie (SEM).
   • Quantifizieren Sie die Kristallgrößenverteilung mittels Laserbeugung (Zielwert für D50: 80–100 µm).
   • Bestimmen Sie die Reinheit mittels HPLC (Lactosemonohydrat >98%).

Zusammensetzung der in der Studie von Zettl et al., 2020 verwendeten Lactosesuspensionen mit dem Massenanteil an suspendiertem Feststoff im Zulauf (w s,f), dem Massenanteil an suspendiertem Feststoff im Produkt (w s,p), dem Massenanteil an gelöstem Feststoff im Produkt (w d,p), dem Wassermassenanteil im Produkt (w H2O,p), dem Isopropanolmassenanteil im Produkt (w IA,p) und dem Ethanolmassenanteil im Produkt (w EtOH,p).

Ergebnisse und Vorteile der Ultraschallkristallisation von Lactose

• Verringerung der Agglomeration:
  Die Inline-Ultraschallbehandlung unterdrückte die Kristallagglomeration wirksam und führte zu gut voneinander getrennten, prismatischen Lactosekristallen.
• Verringerung der Schaumbildung:
  Insbesondere verringerte Ultraschall die Schaumbildung an der Oberfläche – ein häufiges Problem bei der Antisolvenskristallisation mit Alkoholen – und verbesserte dadurch den volumetrischen Durchsatz.
• Vermeidung von Verstopfungen:
  Während des längeren Betriebs wurden weder Ablagerungen noch Verstopfungen beobachtet. Dies bestätigt die Rolle der akustischen Kavitation bei der Aufrechterhaltung sauberer Oberflächen und der Verhinderung von Feststoffablagerungen innerhalb der Durchflusszelle.
• Kontinuierlicher Betrieb:
  Der Prozess kann im kontinuierlichen Betrieb aufrechterhalten werden, wobei die Kristallqualität über die verschiedenen Zeitpunkte hinweg gleichbleibt.

Ultraschallkristallisation von Lactose: Lactose, die unter unterschiedlichen Bedingungen kristallisiert wurde: Der Ultraschallenergieeintrag sowie zugesetztes Carrageen oder Molke (WPC) beeinflussen die Größe der Lactosekristalle.
Studie und Bild: © Sanchez-García et al., 2018.

Maßstabsvergrößerung der Ultraschallkristallisation von Lactose

Die in Deutschland nach höchsten Industriestandards entwickelten Inline-Ultraschallgeräte von Hielscher bieten eine robuste Lösung für die kontinuierliche Kristallisation von Lactose und anderen Feststoffen aus übersättigten Lösungen. Diese für Anwendungen mit pharmazeutischen Qualitätsanforderungen ausgelegten Systeme ermöglichen eine präzise Steuerung der Keimbildung und des Kristallwachstums und gewährleisten dadurch reproduzierbare Partikelgrößenverteilungen und Prozesskonstanz. Dank ihrer linearen Skalierbarkeit vom Labor- bis zum Produktionsmaßstab ermöglichen die Ultraschallreaktoren von Hielscher eine nahtlose Prozessübertragung und minimieren Entwicklungszeit und -kosten. In Verbindung mit umfassender technischer Beratung bieten diese Ultraschallgeräte maßgeschneiderte Lösungen, die sich leicht in cGMP-konforme Kristallisationsabläufe integrieren lassen – und eignen sich damit ideal für die Pharma-, Biotechnologie- und Lebensmittelindustrie.

Die folgende Tabelle gibt Ihnen einen Anhaltspunkt für die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallgeräte:

Entwicklung, Fertigung und Beratung – Qualität Made in Germany

Ultraschallgeräte von Hielscher sind für ihre höchsten Qualitäts- und Konstruktionsstandards bekannt. Robustheit und einfache Bedienung ermöglichen die reibungslose Integration unserer Ultraschallgeräte in industrielle Anlagen. Ultraschallgeräte von Hielscher bewältigen raue Bedingungen und anspruchsvolle Umgebungen problemlos.

Hielscher Ultrasonics ist ein ISO-zertifiziertes Unternehmen und legt besonderen Wert auf leistungsstarke Ultraschallgeräte mit modernster Technologie und hoher Benutzerfreundlichkeit. Selbstverständlich sind Ultraschallgeräte von Hielscher CE-konform und erfüllen die Anforderungen von UL, CSA und RoHs.