Reazioni organocatalitiche promosse dalla sonicazione

In chimica organica, l'organocatalisi è una forma di catalisi in cui la velocità di una reazione chimica viene aumentata da un catalizzatore organico. Questa “organocatalizzatore” è costituito da carbonio, idrogeno, zolfo e altri elementi non metallici presenti nei composti organici. L'applicazione di ultrasuoni ad alta potenza ai sistemi chimici è nota come sionochimica ed è una tecnica consolidata per aumentare le rese, migliorare i tassi di reazione e accelerare la velocità di reazione. Con la sonicazione, spesso è possibile cambiare i percorsi chimici evitando sottoprodotti indesiderati. La sionochimica può promuovere reazioni organocatalitiche rendendole più efficienti e rispettose dell'ambiente.

Organocatalisi asimmetrica – Migliorato dalla sonicazione

La sonochimica, ovvero l'applicazione degli ultrasuoni ad alte prestazioni nei sistemi chimici, può migliorare notevolmente le reazioni organocatalitiche. L'organocatalisi asimmetrica combinata con gli ultrasuoni spesso consente di trasformare l'organocatalisi in una via più rispettosa dell'ambiente, rientrando così nella terminologia della chimica verde. La sonicazione accelera la reazione organocatalitica (asimmetrica) e porta a rese più elevate, a tassi di conversione più rapidi, a un più facile isolamento/purificazione dei prodotti e a una migliore selettività e reattività. Oltre a contribuire al miglioramento della cinetica di reazione e della resa, gli ultrasuoni possono essere spesso combinati con solventi di reazione sostenibili, come liquidi ionici, solventi eutettici profondi, solventi delicati e non tossici e acqua. In questo modo, la stereochimica non solo migliora la reazione organocatilitica (asimmetrica) in sé, ma favorisce anche la sostenibilità delle reazioni organocatalitiche.

La ricerca ha mostrato numerosi esempi di reazioni oragnocatalitiche intensificate per via sonica. Ad esempio, le molecole di DNA a doppio filamento come scaffold chirale sono utilizzate per assemblare catalizzatori ibridi metallo-biomacromolecole per reazioni di sintesi asimmetriche. Catalizzatori a base di DNA G-quadruplex sono stati applicati in reazioni asimmetriche di addizione di Michael, Diels-Alder e Friedel-Crafts. (cfr. Zhao e Shen, 2018)
Per la reazione promossa dall'inidio, la sonicazione mostra effetti benefici poiché la reazione guidata per via sicochimica avviene in condizioni più blande, preservando così alti livelli di diasteroselezione. Utilizzando la via sonochemica, sono stati ottenuti buoni risultati nella sintesi organocatalitica di carboidrati β-lattamici, β-amminoacidi e spirodiketopiperazine da lattoni di zucchero, nonché nelle reazioni di allilazione e Riformatsky su eteri di ossime.

Sintesi organocatalitica di farmaci promossa dagli ultrasuoni

Rogozińska-Szymczak e Mlynarski (2014) riportano l'addizione asimmetrica di Michael di 4-idrossicumarina a chetoni α,β-insaturi su acqua senza co-solventi organici. – catalizzata da ammine primarie organiche e sonicazione. L'applicazione di (S,S)-difeniletilendiammina enantiomericamente pura permette di ottenere una serie di importanti composti farmaceuticamente attivi in rese da buone a eccellenti (73-98%) e con buone enantioselettività (fino al 76% ee) attraverso reazioni accelerate dagli ultrasuoni. I ricercatori hanno presentato un efficiente protocollo di sonochemical per la formazione di "solidi su acqua" dell'anticoagulante warfarin in entrambe le forme enantiomeriche. Questa reazione organocatalitica rispettosa dell'ambiente non solo è scalabile, ma produce anche la molecola del farmaco target in forma enantiomerica pura.

Epossidazione sonica dei terpeni

Charbonneau et al. (2018) hanno dimostrato il successo dell'epossidazione dei terpeni sotto sonicazione. L'epossidazione convenzionale richiede l'uso di un catalizzatore, ma con la sonicazione l'epossidazione avviene come reazione senza catalizzatore.
Il biossido di limonene è una molecola intermedia fondamentale per lo sviluppo di policarbonati biobased o poliuretani non isocianati. La sonicazione consente l'epossidazione senza catalizzatore dei terpeni in un tempo di reazione molto breve. – allo stesso tempo, ottenendo ottimi rendimenti. Per dimostrare l'efficacia dell'epossidazione a ultrasuoni, il team di ricerca ha confrontato l'epossidazione del limonene a biossido di limonene utilizzando il dimetildiossirano generato in situ come agente ossidante sia con agitazione convenzionale che con ultrasuoni. Per tutte le prove di sonicazione il Ultrasuonatore da laboratorio Hielscher UP50H (50W, 30kHz) was used.

Il tempo necessario per convertire completamente il limonene in biossido di limonene con una resa del 100% sotto sonicazione è stato di soli 4,5 minuti a temperatura ambiente. In confronto, utilizzando l'agitazione convenzionale con un agitatore magnetico, il tempo necessario per raggiungere una resa del 97% di biossido di limonene è stato di 1,5 ore. Anche l'epossidazione dell'α-pinene è stata studiata utilizzando entrambe le tecniche di agitazione. L'epossidazione dell'α-pinene ad α-pinene ossido sotto sonicazione ha richiesto solo 4 minuti con una resa del 100%, mentre rispetto al metodo convenzionale il tempo di reazione è stato di 60 minuti. Per quanto riguarda gli altri terpeni, il β-pinene è stato convertito in ossido di β-pinene in soli 4 minuti, mentre il farnesolo ha prodotto il 100% del triepossido in 8 minuti. Il carveolo, un derivato del limonene, è stato convertito in diossido di carveolo con una resa del 98%. Nella reazione di epossidazione del carvone con dimetildiossirano, la conversione è stata del 100% in 5 minuti, producendo ossido di 7,8-carvone.
I principali vantaggi dell'epossidazione sonochemica dei terpeni sono la natura ecologica dell'agente ossidante (chimica verde) e il tempo di reazione significativamente ridotto per l'esecuzione di questa ossidazione sotto agitazione ultrasonica. Questo metodo di epossidazione ha permesso di raggiungere il 100% di conversione del limonene con una resa del 100% di biossido di limonene in soli 4,5 minuti rispetto ai 90 minuti dell'agitazione tradizionale. Inoltre, nel mezzo di reazione non sono stati trovati prodotti di ossidazione del limonene, come carvone, carveolo e alcol perrilico. L'epossidazione dell'α-pinene sotto ultrasuoni ha richiesto solo 4 minuti, producendo il 100% di ossido di α-pinene senza ossidazione dell'anello. Anche altri terpeni come il β-pinene, il farnesolo e il carveolo sono stati ossidati, ottenendo rese di epossido molto elevate.

Effetti sonici

In alternativa ai metodi classici, i protocolli basati sulla sonochimica sono stati utilizzati per aumentare la velocità di un'ampia varietà di reazioni, ottenendo prodotti generati in condizioni più blande con una significativa riduzione dei tempi di reazione. Questi metodi sono stati descritti come più ecologici e sostenibili e sono associati a una maggiore selettività e a un minore consumo di energia per le trasformazioni desiderate. Il meccanismo di questi metodi si basa sul fenomeno della cavitazione acustica, che induce condizioni uniche di pressione e temperatura attraverso la formazione, la crescita e il collasso adiabatico delle bolle nel mezzo liquido. Questo effetto migliora il trasferimento di massa e aumenta il flusso turbolento nel liquido, facilitando le trasformazioni chimiche. Nei nostri studi, l'uso degli ultrasuoni ha portato alla produzione di composti in tempi di reazione ridotti, con rese e purezza elevate. Tali caratteristiche hanno aumentato il numero di composti valutati nei modelli farmacologici, contribuendo ad accelerare il processo di ottimizzazione degli hit to lead.
Questo input ad alta energia non solo può potenziare gli effetti meccanici nei processi eterogenei, ma è anche noto per indurre nuove reattività che portano alla formazione di specie chimiche inaspettate. Ciò che rende unica la sonochimica è il notevole fenomeno della cavitazione, che genera in uno spazio localmente confinato dell'ambiente delle microbolle effetti straordinari dovuti all'alternanza di cicli di alta pressione/bassa pressione, differenziali di temperatura molto elevati, forze di taglio elevate e flusso di liquido.

I vantaggi delle reazioni organocatalitiche promosse per via sonica

La sonicazione è sempre più utilizzata nella sintesi organica e nella catalisi, poiché gli effetti sonici mostrano una sostanziale intensificazione delle reazioni chimiche. Soprattutto se confrontata con i metodi tradizionali (ad esempio, riscaldamento e agitazione), la sionochimica è più efficiente, conveniente e controllabile con precisione. La sonicazione e la sicochimica offrono diversi vantaggi importanti, come rese più elevate, maggiore purezza dei composti e selettività, tempi di reazione più brevi, costi inferiori, nonché la semplicità di funzionamento e gestione della procedura sicochimica. Questi fattori positivi rendono le reazioni chimiche assistite da ultrasuoni non solo più efficaci e più economiche, ma anche più rispettose dell'ambiente.
È stato dimostrato che numerose reazioni organiche danno rese più elevate in tempi di reazione più brevi e/o in condizioni più blande se eseguite con la sonicazione.

L'ultrasonicazione consente di ottenere semplici reazioni in un unico recipiente

La sonicazione permette di avviare reazioni multicomponente come reazioni one-pot che consentono la sintesi di composti strutturalmente diversi. Tali reazioni one-pot sono apprezzate per l'elevata efficienza complessiva e per la loro semplicità, poiché non è richiesto l'isolamento e la purificazione degli intermedi.

Gli effetti delle onde ultrasonore sulle reazioni organocatalitiche asimmetriche sono stati applicati con successo in vari tipi di reazione, tra cui catalisi di trasferimento di fase, reazioni Heck, idrogenazione, reazioni di Mannich, reazioni di Barbier e Barbier-like, reazioni di Diels-Alder, reazione di accoppiamento Suzuki e addizione di Micheal.

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