Reazioni organocatalitiche promosse dalla sonicazione

In chimica organica, l’organocatalisi è una forma di catalisi in cui la velocità di una reazione chimica viene aumentata da un catalizzatore organico. Questo «organocatalizzatore» è costituito da carbonio, idrogeno, zolfo e altri elementi non metallici presenti nei composti organici. L’applicazione di ultrasuoni ad alta potenza ai sistemi chimici è nota come sonochimica ed è una tecnica consolidata per aumentare le rese, migliorare le velocità di reazione e accelerare le reazioni. Con la sonicazione è spesso possibile modificare i percorsi di reazione, evitando sottoprodotti indesiderati. La sonochimica può promuovere le reazioni organocatalitiche, rendendole più efficienti e rispettose dell’ambiente.

Organocatalisi asimmetrica – Migliorata dalla sonicazione

La sonochimica, ovvero l’applicazione di ultrasuoni ad alte prestazioni ai sistemi chimici, può migliorare significativamente le reazioni organocatalitiche. L’organocatalisi asimmetrica combinata con il trattamento a ultrasuoni consente spesso di trasformare l’organocatalisi in un percorso più rispettoso dell’ambiente, rientrando così nell’ambito della chimica verde. La sonicazione accelera le reazioni organocatalitiche (asimmetriche) e porta a rese più elevate, velocità di conversione maggiori, un isolamento e una purificazione del prodotto più semplici e una migliore selettività e reattività. Oltre a contribuire al miglioramento della cinetica e della resa della reazione, il trattamento a ultrasuoni può spesso essere combinato con solventi di reazione sostenibili, come liquidi ionici, solventi eutettici profondi, solventi blandi e non tossici e acqua. In questo modo, la sonochimica non solo migliora la reazione organocatalitica (asimmetrica) stessa, ma contribuisce anche alla sostenibilità delle reazioni organocatalitiche.

La ricerca ha mostrato numerosi esempi di reazioni organocatalitiche intensificate per via sonochimica. Ad esempio, le molecole di DNA a doppio filamento vengono utilizzate come struttura chirale per assemblare catalizzatori ibridi metallo-biomacromolecola destinati a reazioni di sintesi asimmetrica. I catalizzatori a base di DNA G-quadruplex sono stati impiegati nell’addizione asimmetrica di Michael e nelle reazioni di Diels-Alder e Friedel-Crafts. (cfr. Zhao e Shen, 2018)
Nelle reazioni promosse dall’indio, la sonicazione mostra effetti benefici, poiché la reazione indotta per via sonochimica avviene in condizioni più blande, mantenendo così elevati livelli di diastereoselettività. Utilizzando il percorso sonochimico, sono stati ottenuti buoni risultati nella sintesi organocatalitica di carboidrati β-lattamici, β-amminoacidi e spirodichetopiperazine a partire da lattoni di zuccheri, nonché nelle reazioni di allilazione e di Reformatsky sugli eteri delle ossime.

Sintesi organocatalitica di farmaci promossa dagli ultrasuoni

Rogozińska-Szymczak e Mlynarski (2014) descrivono l’addizione asimmetrica di Michael della 4-idrossicumarina a chetoni α,β-insaturi su acqua, senza cosolventi organici – catalizzata da ammine primarie organiche e dalla sonicazione. L’impiego di (S,S)-difeniletilendiammina enantiomericamente pura consente di ottenere una serie di importanti composti farmacologicamente attivi con rese da buone a eccellenti (73–98%) e buone enantioselettività (fino al 76% ee), attraverso reazioni accelerate dagli ultrasuoni. I ricercatori presentano un protocollo sonochimico efficiente per la formazione dell’anticoagulante warfarin in entrambe le forme enantiomeriche mediante un sistema di «solidi su acqua». Questa reazione organocatalitica rispettosa dell’ambiente non solo è scalabile, ma permette anche di ottenere la molecola del farmaco desiderato in forma enantiomericamente pura.

Epossidazione sonochimica dei terpeni

Charbonneau et al. (2018) hanno dimostrato il successo dell’epossidazione dei terpeni mediante sonicazione. L’epossidazione convenzionale richiede l’impiego di un catalizzatore, mentre con la sonicazione l’epossidazione avviene come reazione priva di catalizzatore.
Il diepossido di limonene è una molecola intermedia fondamentale per lo sviluppo di policarbonati di origine biologica o poliuretani senza isocianati. La sonicazione consente l’epossidazione dei terpeni senza catalizzatore in tempi di reazione molto brevi – fornendo al contempo ottime rese. Per dimostrare l’efficacia dell’epossidazione a ultrasuoni, il gruppo di ricerca ha confrontato l’epossidazione del limonene a diepossido di limonene utilizzando dimetildiossirano generato in situ come agente ossidante, sia con agitazione convenzionale sia con trattamento a ultrasuoni. Per tutte le prove di sonicazione, il sonicatore da laboratorio Hielscher UP50H (50W, 30kHz) è stato utilizzato.

Il tempo necessario per convertire completamente il limonene in diepossido di limonene con una resa del 100% mediante sonicazione è stato di soli 4,5 min a temperatura ambiente. In confronto, con l’agitazione convenzionale mediante un agitatore magnetico, il tempo necessario per raggiungere una resa del 97% di diepossido di limonene è stato di 1,5 h. Anche l’epossidazione dell’α-pinene è stata studiata utilizzando entrambe le tecniche di agitazione. L’epossidazione dell’α-pinene a ossido di α-pinene mediante sonicazione ha richiesto solo 4 min, con una resa del 100%, mentre con il metodo convenzionale il tempo di reazione è stato di 60 min. Per quanto riguarda gli altri terpeni, il β-pinene è stato convertito in ossido di β-pinene in soli 4 min, mentre il farnesolo ha fornito il triepossido con una resa del 100% in 8 min. Il carveolo, un derivato del limonene, è stato convertito in diepossido di carveolo con una resa del 98%. Nella reazione di epossidazione del carvone con dimetildiossirano, la conversione è stata del 100% in 5 min, producendo ossido di 7,8-carvone.
I principali vantaggi dell’epossidazione sonochimica dei terpeni sono la natura rispettosa dell’ambiente dell’agente ossidante (chimica verde) e il tempo di reazione significativamente ridotto quando questa ossidazione viene eseguita con agitazione a ultrasuoni. Questo metodo di epossidazione ha consentito di raggiungere una conversione del limonene del 100%, con una resa del 100% di diepossido di limonene, in soli 4,5 min, rispetto ai 90 min necessari con l’agitazione tradizionale. Inoltre, nel mezzo di reazione non sono stati rilevati prodotti di ossidazione del limonene, come carvone, carveolo e alcol perillilico. L’epossidazione dell’α-pinene mediante ultrasuoni ha richiesto solo 4 min, fornendo ossido di α-pinene con una resa del 100% senza ossidazione dell’anello. Anche altri terpeni, come β-pinene, farnesolo e carveolo, sono stati ossidati, ottenendo rese di epossidi molto elevate.

Effetti sonochimici

In alternativa ai metodi classici, sono stati utilizzati protocolli basati sulla sonochimica per aumentare la velocità di un’ampia varietà di reazioni, ottenendo prodotti in condizioni più blande e con una significativa riduzione dei tempi di reazione. Questi metodi sono stati descritti come più rispettosi dell’ambiente e sostenibili e sono associati a una maggiore selettività e a un minore consumo energetico per le trasformazioni desiderate. Il meccanismo di questi metodi si basa sul fenomeno della cavitazione acustica, che induce condizioni peculiari di pressione e temperatura attraverso la formazione, la crescita e il collasso adiabatico di bolle nel mezzo liquido. Questo effetto migliora il trasferimento di massa e aumenta il flusso turbolento nel liquido, facilitando le trasformazioni chimiche. Nei nostri studi, l’impiego degli ultrasuoni ha portato alla produzione di composti in tempi di reazione ridotti, con rese e purezza elevate. Queste caratteristiche hanno aumentato il numero di composti valutati nei modelli farmacologici, contribuendo ad accelerare il processo di ottimizzazione da hit a lead.
Questo elevato apporto energetico può non solo potenziare gli effetti meccanici nei processi eterogenei, ma è anche noto per indurre nuove reattività che portano alla formazione di specie chimiche inattese. Ciò che rende unica la sonochimica è il notevole fenomeno della cavitazione, che genera, in uno spazio localmente confinato dell’ambiente delle microbolle, effetti straordinari dovuti a cicli alternati di alta pressione / bassa pressione, differenze di temperatura molto elevate, intense forze di taglio e correnti nel liquido.

I vantaggi delle reazioni organocatalitiche promosse per via sonochimica

La sonicazione viene utilizzata sempre più frequentemente nella sintesi organica e nella catalisi, poiché gli effetti sonochimici determinano una sostanziale intensificazione delle reazioni chimiche. Soprattutto rispetto ai metodi tradizionali (ad es., riscaldamento, agitazione), la sonochimica è più efficiente, pratica e controllabile con precisione. La sonicazione e la sonochimica offrono diversi vantaggi importanti, come rese più elevate, maggiore purezza dei composti e selettività, tempi di reazione più brevi, costi inferiori e semplicità nell’esecuzione e nella gestione della procedura sonochimica. Questi fattori vantaggiosi rendono le reazioni chimiche assistite dagli ultrasuoni non solo più efficaci e sicure, ma anche più rispettose dell’ambiente.
È stato dimostrato che numerose reazioni organiche forniscono rese più elevate in tempi di reazione più brevi e / o in condizioni più blande quando vengono eseguite mediante sonicazione.

Il trattamento a ultrasuoni consente semplici reazioni one-pot

La sonicazione consente di avviare reazioni multicomponente come reazioni one-pot, che permettono la sintesi di composti strutturalmente diversi. Queste reazioni one-pot sono apprezzate per l’elevata efficienza complessiva e la loro semplicità, poiché non richiedono l’isolamento e la purificazione degli intermedi.

Gli effetti delle onde ultrasoniche sulle reazioni organocatalitiche asimmetriche sono stati applicati con successo a diversi tipi di reazione, tra cui catalisi per trasferimento di fase, reazioni di Heck, idrogenazione, reazioni di Mannich, reazioni di Barbier e simili, reazioni di Diels-Alder, reazione di accoppiamento di Suzuki e addizione di Michael.

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