Reazioni organocatalitiche promosse dalla sonicazione

In chimica organica, l'organocatalisi è una forma di catalisi in cui il tasso di una reazione chimica è aumentato da un catalizzatore organico. Questo “organocatalizzatore” consiste di carbonio, idrogeno, zolfo e altri elementi non metallici che si trovano nei composti organici. L'applicazione di ultrasuoni ad alta potenza ai sistemi chimici è nota come sonochimica ed è una tecnica ben consolidata per aumentare le rese, migliorare i tassi di reazione e accelerare la velocità di reazione. Sotto sonicazione, diventa spesso possibile cambiare i percorsi chimici evitando sottoprodotti indesiderati. La sonochimica può promuovere reazioni organocatalitiche rendendole più efficienti e rispettose dell'ambiente.

Organocatalisi asimmetrica – Migliorato dalla sonicazione

La sonochimica, l'applicazione di ultrasuoni ad alte prestazioni nei sistemi chimici, può migliorare significativamente le reazioni organocatalitiche. L'organocatalisi asimmetrica combinata con l'ultrasuonazione permette spesso di trasformare l'organocatalisi in una via più amica dell'ambiente, rientrando così nella terminologia della chimica verde. La sonicazione accelera la reazione organocatalitica (asimmetrica) e porta a rendimenti più elevati, tassi di conversione più veloci, isolamento/purificazione del prodotto più facile, e migliore selettività e reattività. Oltre a contribuire al miglioramento della cinetica di reazione e della resa, la sonicazione può essere spesso combinata con solventi di reazione sostenibili, come liquidi ionici, solventi eutettici profondi, solventi delicati e non tossici e acqua. In questo modo, la sonochimica non solo migliora la reazione organocatalitica (asimmetrica) stessa, ma aiuta anche la sostenibilità delle reazioni organocatalitiche.

La ricerca ha mostrato molteplici esempi di reazioni oragnocatalitiche intensificate dal punto di vista sonochemico. Per esempio, le molecole di DNA a doppio filamento come impalcatura chirale sono usate per assemblare catalizzatori ibridi metallo-biomacromolecole per reazioni di sintesi asimmetriche. Catalizzatori basati sul DNA G-quadruplex sono stati applicati in reazioni asimmetriche di addizione di Michael, Diels-Alder e Friedel-Crafts. (cfr. Zhao e Shen, 2018)
Per la reazione promossa dall'inidio, la sonicazione mostra effetti benefici poiché la reazione guidata dal sonochemico viene eseguita in condizioni più blande, conservando così alti livelli di diasteroselezione. Utilizzando la via sonochemica, sono stati raggiunti buoni risultati nella sintesi organocatalitica di carboidrati β-lattamici, β-amminoacidi e spirodiketopiperazine da lattoni di zucchero, nonché reazioni di allilazione e Reformatsky su eteri di ossima.

Sintesi organocatalitica della droga promossa dagli ultrasuoni

Rogozińska-Szymczak e Mlynarski (2014) riportano l'aggiunta asimmetrica Michael di 4-idrossicumarina a chetoni α,β-insaturi su acqua senza co-solventi organici – catalizzata da ammine primarie organiche e sonicazione. L'applicazione di (S,S)-difeniletilendiammina enantiomericamente pura permette una serie di importanti composti farmaceuticamente attivi in buone o eccellenti rese (73-98%) e con buone enantioselettività (fino al 76% ee) attraverso reazioni accelerate dagli ultrasuoni. I ricercatori presentano un efficiente protocollo sonochemical per la formazione "solidi su acqua" dell'anticoagulante warfarin in entrambe le forme enantiomeriche. Questa reazione organocatalitica rispettosa dell'ambiente non solo è scalabile, ma produce anche la molecola del farmaco target in forma enantiomerica pura.

Epossidazione sonochemica dei terpeni

Charbonneau et al. (2018) hanno dimostrato il successo dell'epossidazione dei terpeni sotto sonicazione. L'epossidazione convenzionale richiede l'uso di un catalizzatore, ma con la sonicazione l'epossidazione funziona come reazione senza catalizzatore.
Il biossido di limonene è una molecola intermedia chiave per lo sviluppo di policarbonati biobased o poliuretani non isocianati. La sonicazione permette l'epossidazione senza catalizzatore dei terpeni in un tempo di reazione molto breve – allo stesso tempo dando rese molto buone. Per dimostrare l'efficacia dell'epossidazione ad ultrasuoni, il team di ricerca ha confrontato l'epossidazione del limonene a diossido di limonene utilizzando dimetil diossirano generato in situ come agente ossidante sia sotto agitazione convenzionale che sotto ultrasuoni. Per tutte le prove di sonicazione il Hielscher UP50H (50W, 30kHz), ultrasuoni da laboratorio è stato usato.

Il tempo necessario per convertire completamente il limonene in diossido di limonene con una resa del 100% sotto sonicazione era solo 4,5 min a temperatura ambiente. In confronto, quando viene utilizzata l'agitazione convenzionale con un agitatore magnetico, il tempo necessario per raggiungere una resa del 97% di diossido di limonene era di 1,5 ore. L'epossidazione di α-pinene è stata studiata anche utilizzando entrambe le tecniche di agitazione. L'epossidazione dell'α-pinene ad α-pinene ossido sotto sonicazione ha richiesto solo 4 min con una resa ottenuta del 100%, mentre rispetto al metodo convenzionale il tempo di reazione era di 60 min. Come per altri terpeni, il β-pinene è stato convertito in ossido di β-pinene in soli 4 minuti, mentre il farnesolo ha prodotto il 100% del triepossido in 8 minuti. Il carveolo, un derivato del limonene, è stato convertito in diossido di carveolo con una resa del 98%. Nella reazione di epossidazione del carvone usando il dimetil diossirano la conversione è stata del 100% in 5 minuti producendo 7,8-carvone ossido.
I principali vantaggi dell'epossidazione sonochemica dei terpeni sono la natura ecologica dell'agente ossidante (chimica verde) e il tempo di reazione significativamente ridotto per eseguire questa ossidazione sotto agitazione ultrasonica. Questo metodo di epossidazione ha permesso di raggiungere il 100% di conversione del limonene con una resa del 100% di diossido di limonene in soli 4,5 minuti rispetto ai 90 minuti in cui viene utilizzata l'agitazione tradizionale. Inoltre, nessun prodotto di ossidazione del limonene, come il carvone, il carveolo e l'alcol perrilico, sono stati trovati nel mezzo di reazione. L'epossidazione dell'α-pinene sotto ultrasuoni ha richiesto solo 4 minuti, producendo il 100% di ossido di α-pinene senza ossidazione dell'anello. Anche altri terpeni come il β-pinene, il farnesolo e il carveolo sono stati ossidati, portando a rese di epossidi molto elevate.

effetti sono-chimici

Come alternativa ai metodi classici, i protocolli basati sulla sonochimica sono stati utilizzati per aumentare i tassi di un'ampia varietà di reazioni, ottenendo prodotti generati in condizioni più blande con una significativa riduzione dei tempi di reazione. Questi metodi sono stati descritti come più ecologici e sostenibili e sono associati a una maggiore selettività e a un minore consumo di energia per le trasformazioni desiderate. Il meccanismo di tali metodi si basa sul fenomeno della cavitazione acustica, che induce condizioni uniche di pressione e temperatura attraverso la formazione, la crescita e il collasso adiabatico di bolle nel mezzo liquido. Questo effetto migliora il trasferimento di massa e aumenta il flusso turbolento nel liquido, facilitando le trasformazioni chimiche. Nei nostri studi, l'uso degli ultrasuoni ha portato alla produzione di composti in tempi di reazione ridotti con alte rese e purezza. Tali caratteristiche hanno aumentato il numero di composti valutati in modelli farmacologici, contribuendo ad accelerare il processo di ottimizzazione da hit a lead.
Non solo questo input ad alta energia può migliorare gli effetti meccanici nei processi eterogenei, ma è anche noto per indurre nuove reattività che portano alla formazione di specie chimiche inaspettate. Ciò che rende unica la sonochimica è il notevole fenomeno della cavitazione, che genera in uno spazio localmente confinato dell'ambiente delle microbolle effetti straordinari dovuti a cicli alternati di alta pressione/bassa pressione, differenziali di temperatura molto elevati, forze di taglio elevate e flusso di liquido.

I vantaggi delle reazioni organocatalitiche promosse dal sonochem

La sonicazione è sempre più utilizzata nella sintesi organica e nella catalisi poiché gli effetti sonochimici mostrano una sostanziale intensificazione delle reazioni chimiche. Specialmente se paragonata ai metodi tradizionali (per esempio, riscaldamento, agitazione), la sonochimica è più efficiente, conveniente e precisamente controllabile. La sonicazione e la sonochimica offrono diversi vantaggi importanti come rendimenti più elevati, maggiore purezza dei composti e selettività, tempi di reazione più brevi, costi inferiori, così come la semplicità nel funzionamento e nella gestione della procedura sonochemica. Questi fattori benefici rendono le reazioni chimiche assistite dagli ultrasuoni non solo più efficaci e sicure, ma anche più rispettose dell'ambiente.
È stato dimostrato che numerose reazioni organiche danno rendimenti più elevati in tempi di reazione più brevi e/o in condizioni più miti quando vengono eseguite utilizzando la sonicazione.

L'ultrasuoni permette semplici reazioni one-pot

La sonicazione permette di avviare reazioni multicomponente come reazioni one-pot che forniscono la sintesi di composti strutturalmente diversi. Tali reazioni one-pot sono apprezzate per un'alta efficienza complessiva e per la loro semplicità, dato che l'isolamento e la purificazione degli intermedi non sono richiesti.

Gli effetti delle onde ad ultrasuoni sulle reazioni organocatalitiche asimmetriche sono stati applicati con successo in vari tipi di reazione tra cui catalizzatori di trasferimento di fase, reazioni Heck, idrogenazione, reazioni Mannich, reazioni Barbier e Barbier-like, reazioni Diels-Alder, reazione di accoppiamento Suzuki e aggiunta Micheal.

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