超音波によるヌートロピクスとスマートドラッグの製剤化
スマートドラッグやヌートロピクスのサプリメントは、認知機能、脳の能力、集中力、記憶力、創造性を高め、意欲や精神的エネルギーを向上させるとともに、脳の健康を支えるために「認知機能増強剤」として摂取されています。ヌートロピクス、スマートドラッグ、活力を高める物質などの生理活性化合物が血液脳関門（BBB）を通過して輸送されるのを促進するには、分子をナノ技術で機能強化した形態にする必要があります。超音波で調製したナノリポソーム、ミセル、固体脂質ナノ粒子、ナノ構造化ナノキャリア、ナノエマルションは、生理活性分子、ビタミン、植物化学物質の生物学的利用能を高めることが知られています。
ヌートロピクスやスマートドラッグは、脳と身体を刺激する分子 – いわゆる認知機能増強剤 – であり、ラセタム類、刺激薬、アダプトゲン、コリン作動性物質、セロトニン作動性物質、ドーパミン作動性物質、代謝機能に作用するスマートドラッグなどのカテゴリーに分類できます。
ヌートロピクスのこうしたさまざまなカテゴリーにご関心がありますか？ ヌートロピクスとその分類について詳しくは、こちらをクリックしてください！
リポソームと脂質ベースのナノキャリアとは？
リポソームや、ナノエマルション、ナノ懸濁液、固体脂質ナノ粒子（SLNs）、ナノ構造脂質キャリア（NLCs）などの脂質ベースのナノキャリアは、生理活性分子や栄養素を標的となる細胞部位に送達し、それによって優れた生物学的利用能と吸収率をもたらす、強力な薬物キャリアシステムとして知られています。
リポソーム
リポソームは、ナノ構造脂質ナノキャリアの特定の形態として分類できます。リポソームは、一つ以上の脂質二重層に囲まれた水性のコアを持つ球状の小胞です。親油性分子と親水性分子を封入できるため、極めて有効な薬物送達システムとして広く受け入れられています。リポソームは、自己組織化して自ら閉じた構造の中に、複数の生理活性化合物（栄養素や治療用分子など）を同時に封入できます。そのリン脂質二重層は、封入された生理活性分子を加水分解や酸化分解から保護します。リポソームの殻の構造は哺乳類の細胞と非常によく似ているため、リポソームは生理活性化合物を細胞内や細胞内の各部位に移送できます。リポソーム送達システムの既知の利点には、酵素による分解からの保護、低毒性、高い生体適合性、生分解性、非免疫原性があります。
UP400Stは、ナノリポソームの製造に用いる、出力400ワットの強力な超音波ホモジナイザーです。
リポソーム、ニオソーム、ナノエマルション、固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質キャリアの構造的構成
画像：Poonia et al. 2016
その他の脂質ナノキャリア
脂質ナノキャリアまたは脂質ベースのナノキャリアは、生物学的利用能の改善、吸収率の向上、長期安定性の強化、外部の分解要因（酸化、加水分解など）からの保護を得るために、脂質構造を用いて生理活性分子を封入するナノサイズの薬物／分子送達システムと定義されます。ナノ構造脂質キャリアには、固体脂質ナノ粒子（SLN）、ナノ構造脂質キャリア（NLC）、ナノリポソーム、ミセル、ナノエマルション、ナノ懸濁液、脂質ナノチューブが含まれます。特定の化学組成と、それに対応する物理化学的特性によって、各ナノキャリア形態に固有の利点が生まれ、特定の投与形態（経口、静脈内、鼻腔内、経皮など）、分子の組み合わせ、搭載容量、時間制御放出製剤に適したものとなります。
固体脂質ナノ粒子（SLN）とナノ構造脂質キャリア（NLC）は、界面活性剤によって安定化された水相中の脂質マトリックスからなる固体粒子と定義されます。
リポソーム型およびその他のナノ封入型（SLNs、NLCsなど）のサプリメントは、優れた生物学的利用能をもたらします。これは、生理活性物質（ビタミン、抗酸化物質、フラボノイドなど）の非常に高い割合が、身体の細胞に吸収され、代謝されることを意味します。吸収されずに体外へ排泄され、無駄になるのはごくわずかな割合だけです。生理活性分子のほぼすべてが標的細胞に送達されるため、ナノリポソーム製剤は非常に強力で、有効性と信頼性が高くなります。
最高の生物学的利用能を持つ刺激性分子の超音波製剤化
超音波ナノ乳化とナノ封入は、ヌートロピクスや精神作用を持つ分子を水溶性にし、それによって吸収性と生物学的利用能を高めます。吸収率の向上に加えて、生物学的利用能と生体適合性が高まることで、生理活性物質の効力が高まり、血液脳関門を通過できるようになる可能性があります。
固体脂質ナノ粒子の超音波調製
(Kumar et al. 2019)
ヌートロピクスの超音波製剤化
- リポソーム
- ナノエマルション
- ミセル
- 固体脂質ナノ粒子（SLN）
- ナノ構造脂質キャリア（NLC）
- 包接複合体（シクロデキストリンなど）
- ニオソーム
超音波ホモジナイザー UIP2000hdT （2kW）、連続撹拌式バッチ反応器を装備
最もよく知られているヌートロピクスは、ピラセタム、アニラセタム、オキシラセタム、プラミラセタム、フェニルピラセタムなどのラセタム類の物質です。多くのラセタム類は親油性（＝脂溶性）です。超音波処理を用いることで、脂溶性のラセタムを、ナノエマルション、リポソーム、固体脂質ナノ粒子（SLNs）、ナノ構造脂質キャリア（NLCs）などの、ナノ技術で機能強化した形態に封入します。こうしたナノ技術で機能強化した製剤は、撥水性で脂溶性のラセタムを水溶性の製品に変えます。人体の血流は水を基盤としているため、ナノ技術で機能強化した水溶性製剤は、生物学的利用能を大幅に高めます。
超音波ナノ技術で機能強化したスマートドラッグ
超音波封入技術とナノ製剤化技術により、生物学的利用能の高いサプリメントや治療薬を調製できます。超音波によってリポソームやその他のナノ構造脂質キャリアシステムに製剤化することで恩恵を受ける生理活性分子には、ビタミン、抗酸化物質、フラボノイド、植物抽出物、ミネラル、アミノ酸、ペプチドが含まれます。
- 天然資源から抽出することも合成することもできるビタミンや抗酸化物質には、ビタミンC、ビタミンB群、グルタチオン、レスベラトロール、CoQ10（ユビキノン）などが含まれます。
- CBD、THC、CBG（大麻）、緑茶カテキン（EGCGなど）、ニコチン、カフェイン、アシュワガンダ、ベルベリン、クラトムなどのハーブ・植物由来分子。
- アストラガルス、ヤマブシタケ、カワラタケ、チャーガ、シロシビン（マジックマッシュルーム）などの菌類／キノコ抽出物。
- クレアチン、グリシン、5-HTP（5-hydroxytryptophan）、フェニルアラニン、L-テアニン（茶に含まれるアミノ酸類似体）、GABA（γ-アミノ酪酸）、タウリン、N-アセチルシステイン（NAC）、L-チロシンなどのアミノ酸。
- マグネシウムキレート（トレオン酸マグネシウム、オロト酸マグネシウムなど）といったミネラルは、超音波によってナノ粒子としてリポソーム内に封入できます。
- alpha-GPC、メラトニン、コリン（酒石酸水素コリン、塩化コリン）、（ラセミ体）ケタミン、omega-3脂肪酸（EPA、DHA）、α-リポ酸（ALA）、セレギリン（L-デプレニル）、セントロフェノキシン、オキシトシン、メチレンブルーなどの栄養素、ペプチド、その他の分子。
生理活性分子や栄養素をナノ技術で機能強化したリポソーム製剤は、優れた生物学的利用能をもたらし、標的物質が血液脳関門を通過できるようになる可能性があります。封入により、生理活性分子は胃内での酸による加水分解や消化管全体での酵素による分解から保護されるため、栄養素の高い割合が損傷を受けずに細胞の標的部位へ輸送されます。
補足：植物化学物質の超音波抽出
超音波処理は、植物、菌類、細菌から生理活性分子を放出させるための優れた技術です。超音波抽出は非加熱法であり、その作用原理は音響キャビテーションに基づいています。音響／超音波キャビテーションは機械的なせん断と乱流を発生させ、細胞壁や細胞膜に孔を開けて破壊し、物質移動を促進します。これにより、超音波処理は細胞内部から生理活性物質を放出させ、溶媒（水、エタノール、グリセリン、植物油など）へ移動させます。
植物からの生理活性分子の超音波抽出について詳しくご覧ください！
ヌートロピクス製剤用の高性能超音波処理装置
Hielscher Ultrasonicsのシステムは、医薬品やサプリメントの製造に使用される信頼性の高い装置で、高品質のヌートロピクスやスマートドラッグを製剤化します。これらの製剤は、ナノエマルションからリポソーム、ナノ構造脂質キャリア、固体脂質ナノ粒子、包接複合体まで多岐にわたり、ビタミン、抗酸化物質、フラボノイド、ペプチド、ポリフェノール、その他の生理活性化合物を搭載し、最高の生物学的利用能、優れた安定性と機能性を提供します。お客様の要求に応えるため、Hielscherは、コンパクトな手持ち式の実験室用ホモジナイザーや卓上型超音波処理装置から、ヌートロピクスやスマートドラッグ製剤を大量に製造するための完全な産業用超音波システムまで提供しています。超音波製剤化プロセスは、バッチ方式でも、超音波フロースルー反応器を用いた連続インライン方式でも実施できます。リポソーム製造に最適な構成を確保するため、幅広い超音波ソノトロード（プローブ）と反応容器を用意しています。Hielscherの超音波装置は堅牢であり、厳しい環境で高負荷のもと、24時間・週7日の運転が可能で、超音波処理装置の長い耐用寿命を確保します。
振幅、圧力、温度、超音波処理時間など、すべての重要なプロセスパラメーターを精密に制御することで、超音波プロセスの信頼性と再現性が確保されます。Hielscher Ultrasonicsは、一貫して高い製品品質を維持することの重要性を理解しており、インテリジェントなソフトウェアと自動データ記録により、サプリメントや治療薬の製造業者によるプロセス標準化およびGMP（適正製造規範）の導入を支援します。当社のデジタル超音波ホモジナイザーは、すべての超音波プロセスパラメーターを内蔵SDカードに自動記録します。デジタルタッチディスプレイとブラウザーによる遠隔操作により、プロセスを継続的に監視でき、必要なときにいつでもプロセスパラメーターを精密に調整できます。これにより、プロセス監視と品質管理が大幅に容易になります。
以下の表は、当社の超音波処理装置のおおよその処理能力を示しています。
| バッチ容量 | 流量 | 推奨装置 |
|---|---|---|
| 1–500mL | 10–200mL/min | UP100H |
| 10–2000mL | 20–400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0.1–20L | 0.2–4L/min | UIP2000hdT |
| 10–100L | 2–10L/min | UIP4000hdT |
| n.a. | 10–100L/min | UIP16000 |
| n.a. | より大きい流量 | 複数台を組み合わせた UIP16000 |
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文献・参考資料
- Zahra Hadian, Mohammad Ali Sahari, Hamid Reza Moghimi; Mohsen Barzegar (2014): Formulation, Characterization and Optimization of Liposomes Containing Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids; A Methodology Approach. Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2014), 13 (2): 393-404.
- Neelam Poonia; Rajeev Kharb; Viney Lather; Deepti Pandita (2016): Nanostructured lipid carriers – versatile oral delivery vehicle. Future Sci. OA (2016) 2(3), FSO135.
- Weiwei Gao, Che-Ming J. Hu, Ronnie H. Fang, Liangfang Zhang (2013): Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery. J Mater Chem B Mater Biol Med. 2013 Dec 28; 1(48).
- Liangfang Zhang; Steve Granick (2006): How to Stabilize Phospholipid Liposomes (Using Nanoparticles). Nano Letters. 2006 April, 6(4):694-8.
- Vassiliki Exarchou; Nikolaos Nenadis; Maria Tsimidou; Dimitrios Boskou (2002): Antioxidant Activities and Phenolic Composition of Extracts from Greek Oregano, Greek Sage, and Summer Savory. Journal of Agricultural and Food Chemistry 50(19). Oct. 2002. 5294-9.
- Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, PharmDa, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
- Khushwinder Kaur, Shivani Uppal, Ravneet Kaur, Jyoti Agarwal and Surinder Kumar Mehta (2015): Energy efficient, facile and cost effective methodology for formation of an inclusion complex of resveratrol with hp-β-CD. New J. Chem., 2015, 39, 8855.
知っておきたい知識
ヌートロピクス とスマートドラッグ
「ヌートロピクス」という用語は、「心」を意味する古代ギリシャ語のνόος (nóos)と、「向きを変える」を意味するτροπή (tropḗ)に由来します。スマートドラッグとも呼ばれるヌートロピクスは、「心の向きを変える」物質、すなわち認知機能、特に知能、実行機能、記憶力、創造性、覚醒度、意欲を高めることで脳に作用する生理活性物質です。認知機能増強剤や脳のドーピングとして使用されます。よく知られたヌートロピクスにはラセタム類があります。最初に合成されたラセタムはGABAに由来し、ピラセタムとして知られています。ピラセタムは非毒性と考えられ、長期にわたって研究されています。アニラセタム、オキシラセタム、プラミラセタム、フェニルピラセタムは、構造的にピラセタムに似ていますが、より高い刺激作用を示します。コルラセタム、ファソラセタム、ネフィラセタム、ノオペプトなどの新しいラセタムには、ピラセタムとの構造的類似性がありません。
一部のヌートロピクスは、サイケデリック作用や精神作用／向精神作用も持ち、知覚、意識、認知、反応性、気分、感情などの精神過程に影響する場合があります。
ラセタム類
ラセタム類は、スマートドラッグの原型として知られています。ピラセタムは最初に合成されたラセタムであり、史上初のヌートロピクスとして知られています。ピラセタムはラセタム類に属する分子で、化学名は2-oxo-1-pyrrolidine acetamideです。神経伝達物質GABA（γ-アミノ酪酸）の誘導体です。ピラセタムはピロリドン骨格を持つ薬物分子で、アルツハイマー病や認知症の前段階の症状がある患者に一般的に処方されます。ただし、ピラセタムやその他のラセタム類は、脳細胞間の化学的シナプス伝達を強めるために、健康な成人にも使用されています。これにより、ラセタム類は全般的なIQ、記憶・学習機能、思考の明晰さ、意欲を高めることができます。ラセタム類のその他の分子には、プラミラセタム、オキシラセタム、アニラセタムなどがあります。
ラセタム類は、米国や世界の多くの国で規制対象外の物質に分類されるため、処方箋なしでOTC（市販）サプリメントとして購入できます。ラセタム類は非毒性と考えられており、一般的な副作用には、ラセタム類による脳内コリンの枯渇に起因する頭痛があります。そのため、使用者はラセタムの服用にコリンサプリメント（酒石酸水素コリンなど）を併用することがよくあります。ラセタム類を過量摂取した場合の副作用は、ほとんどの場合、カフェインの過剰摂取に似た軽度のものだけです。
刺激薬
カフェインやニコチンなどの刺激性物質は、世界中の人々の間で広く普及しているスマートドラッグです。カフェインとニコチンは合法的な精神刺激薬ですが、刺激薬の下位分類であるアンフェタミン類の使用は違法です。刺激薬には、全般的な覚醒状態と覚醒度を高め、疲労感や眠気を減らすと同時に、脳機能と知能指数（IQ）を高めるほぼすべての分子が含まれます。抗ナルコレプシー薬のモダフィニルは、健康な人が認知機能を高めるために「適応外の認知機能増強剤」として使用する、最もよく知られた医薬品の一つです。適応外で使用される別の薬物はメチルフェニデートで、注意欠如・多動症（ADHD）の治療のために投与される薬剤であり、健康な人にも認知機能増強剤として使用されています。
こちらをクリックして、次の物質の超音波抽出について詳しくご覧ください： カフェイン および ニコチン!
アダプトゲン
アダプトゲン物質は、植物化学化合物、すなわち植物由来の分子であり、ストレスの多い状況に対する身体の反応と免疫系を強化するために投与されます。アダプトゲンは、恒常性（身体の代謝過程の間の平衡）を維持または回復するように身体の適応を促す、「ストレスを与える」化合物として説明できます。アダプトゲン作用の主要な経路は、外部ストレスによる刺激に応答して、視床下部–下垂体–副腎系（HPA軸）に影響を及ぼします。ほぼすべてのアダプトゲンは規制対象外の薬物に分類され、OTC（市販）サプリメントとして購入できます。最もよく知られ、広く摂取されているアダプトゲンには、朝鮮人参、ジンゲロール（ショウガ）、アシュワガンダ、エゾウコギ（シベリア人参）、イワベンケイ（アークティックルート）、チョウセンゴミシ、カバカバ、トケイソウ、セントジョーンズワート、コガネバナ（チャイニーズスカルキャップ）などがあります。
大麻はアダプトゲンですか？ 大麻は近年、主に抗炎症作用とリラックス作用を持つ化合物であるカンナビジオール（CBD）とカンナビゲロール（CBG）によって、大きな注目を集めています。カンナビノイドは非毒性の植物由来化合物であり、身体へのストレス軽減効果が実証されていますが、大麻とカンナビノイドは公式にはアダプトゲン物質に分類されていません。しかし、CBD、CBG、真正のアダプトゲンは機能と効果に類似点があるため、カンナビノイドとアダプトゲンの両方の有効性を高めるために、併用されることがよくあります。
アダプトゲンには健康促進効果とストレス軽減効果がありますが、「それ自体」の認知機能増強剤としての効果はわずかです。アダプトゲンによる認知機能の向上は、新しい脳細胞の成長や神経接続の形成を直接開始させることよりも、主に身体のストレス反応、回復力、全般的な健康のバランスを整えることで達成されます。
植物からのアダプトゲンの超音波抽出について詳しくは、こちらをクリックしてください！
コリン作動性物質
コリン作動性物質は、アセチルコリンおよび／またはブチリルコリンの作用を模倣する化合物です。コリン系スマートドラッグは、記憶、注意、気分の調節に対する効果を目的として摂取されます。アセチルコリンは脳内の主要な神経伝達物質の一つです。また、末梢神経系が正常に機能するために不可欠な成分でもあります。コリンはサプリメントとして摂取できますが、食品にも含まれており、例えば卵黄や大豆には特に豊富に含まれています。
スルブチアミン（Arcalionというブランド名でOTC（市販）薬として販売されています）は、チアミン（ビタミンB1）の合成誘導体で、血液脳関門を通過し、脳内のチアミン濃度を高めることができます。記憶力を改善し、精神行動的な抑制を軽減しながら脱力や疲労を克服することが知られており、スルブチアミンは運動選手にも使用されています。この物質は海馬内でコリン作動性の調節因子として作用するため、スルブチアミンはコリン作動性スマートドラッグに分類されます。治療用量で使用した場合、重篤な副作用は観察されていません。
セロトニン作動性物質
セロトニン、すなわち5-hydroxytryptamine（5-HT）は、気分（幸福感、幸せ）に寄与し、それを制御するモノアミン神経伝達物質で、睡眠、食欲、認知、学習、記憶、報酬系、および嘔吐や血管収縮などの数多くの生理学的過程を調節します。セロトニンは、日光を浴びることで体内で生成されます。L-トリプトファンなどの天然のセロトニン作動性（セロトニンを促進または放出する）化合物は、食品にも含まれています。
ドーパミン作動性物質
ドーパミン作動性物質は、脳内のドーパミン濃度に影響を及ぼすスマートドラッグ物質です。ドーパミンはホルモンであり、神経伝達物質でもあり、脳と身体においていくつかの重要な役割を果たします。例えば、ドーパミン経路は、おいしい食べ物、性行為、良好な社会的交流などの快い体験に関連する心地よい感覚と、正のフィードバックの生化学的シグナル伝達を担っています。
ドーパミンは、Intropin、Dopastat、Revimineなどのブランド名の医薬品として入手でき、主に重度の低血圧、徐脈、心停止の治療における刺激薬として使用されます。
ドーパミン作動性スマートドラッグは、低いドーパミン濃度を改善するために使用されるドーパミン増強剤です。低いドーパミン濃度は、一般にエネルギー水準の低下、意欲の欠如、快感消失（喜びを感じられない状態）、無気力、うつ、依存行動、記憶力の低下、学習成績の低下と関連しています。一般的なドーパミン作動性スマートドラッグには、L-チロシン、ヨヒンビン、セレギリン（MAO阻害剤）があります。ドーパミン増強剤は、脳内でのドーパミンの有効性を高めるか、ドーパミンを分解する酵素を阻害することで、注意力と覚醒度を高めます。
スマートドラッグ、認知機能増強剤、ヌートロピクスのその他のカテゴリーには、グリシン作動性物質、アデノシン作動性物質、アドレナリン作動性物質、カンナビノイド作動性物質、GABA作動性物質、ヒスタミン作動性物質、メラトニン作動性物質、モノアミン作動性物質、オピオイド作動性物質があります。
「-ergic」のヌートロピクス群は、身体と脳の特定のシステムを調節する物質です。その特定のシステムは、用語の前半部分に組み込まれています。例えば、グリシン作動性物質は身体と脳のグリシン系を直接調節し、アデノシン作動性物質は身体と脳のアデノシン系を直接調節し、ドーパミン作動性物質はドーパミン系に作用する、といった具合です。
包接複合体
包接化合物は、ある化学物質 – いわゆる「ホスト」 – が空洞を持ち、その中に別の分子 – いわゆる「ゲスト」 – が取り込まれた複合体です。
シクロデキストリンは、多種多様な固体、液体、気体の化合物と包接複合体を形成できるため、最も一般的に使用されるホスト化合物です。ゲスト化合物は、酸、アミン、小さなイオン（ClO4-、SCN-、ハロゲン陰イオンなど）といった極性試薬から、極めて非極性の脂肪族・芳香族炭化水素や希ガスまで多岐にわたります。包接複合体は、溶液中でも結晶状態でも合成できます。シクロデキストリン系包接複合体の超音波による複合体形成は、高い安定性と向上した生物学的利用能を持つ、ゲストを取り込んだ包接複合体を製造するための、非常に信頼性が高く効率的な方法です。溶媒には一般的に水が使用されますが、ジメチルスルホキシドとジメチルホルムアミドも代替溶媒として使用できます。
医薬品／ニュートラシューティカル化合物の包接に加え、シクロデキストリンは香料分子のホスト化合物としても使用され、安定性の向上と徐放作用を実現します。
超音波で製造した包接複合体について詳しくご覧ください！