Tecnologia ad ultrasuoni Hielscher

Formulazione ad ultrasuoni di nanostrutturati lipidici portatori di farmaci

I vettori lipidici a nanostruttura (NLC) sono una forma avanzata di sistemi di somministrazione di farmaci di dimensioni nanometriche con un nucleo lipidico e un guscio solubile in acqua. Le NLC hanno un'elevata stabilità, proteggono le biomolecole attive dalla degradazione e offrono un rilascio prolungato del farmaco. L'ultrasonicazione è una tecnica affidabile, efficiente e semplice per produrre vettori lipidici nanostrutturati carichi.

Preparazione ad ultrasuoni di vettori lipidici nanostrutturati

I vettori lipidici delle nanostrutture (NLC) contengono lipidi solidi, lipidi liquidi e tensioattivi in un mezzo acquoso, che conferisce loro buone caratteristiche di solubilità e biodisponibilità. Le NLC sono ampiamente utilizzate per formulare sistemi di supporto stabile dei farmaci con un'elevata biodisponibilità e un rilascio prolungato di farmaci. Le CLN hanno un'ampia gamma di applicazioni che vanno dalla somministrazione orale a quella parenterale, compresa la somministrazione topica/trasdermica, oftalmica (oculare) e polmonare.
La dispersione e l'emulsificazione ad ultrasuoni è una tecnica affidabile ed efficiente per preparare vettori lipidici nanostrutturati carichi di composti attivi. La preparazione ad ultrasuoni NLC ha il grande vantaggio di non richiedere un solvente organico, grandi quantità di tensioattivi o composti additivi. La formulazione ad ultrasuoni NLC è un metodo relativamente semplice in quanto il lipide di fusione viene aggiunto alla soluzione di tensioattivo e poi sonicato.

Protocolli esemplari per i portatori di lipidi a nanostrutture caricate ad ultrasuoni

NLC carichi di desametasone via Sonication
Estrazione ad ultrasuoni con UP200StUn sistema NLC oftalmico potenziale non tossico è stato preparato sotto ultrasuoni, che ha portato ad una distribuzione di dimensioni ridotte, un'elevata efficacia di intrappolamento del desametasone e una migliore penetrazione. I sistemi NLC sono stati preparati ad ultrasuoni utilizzando un Hielscher UP200S ultrasuoni e Compritol 888 ATO, Miglyol 812N e Cremophor RH60 come componenti.
Il lipide solido, il lipide liquido e il tensioattivo sono stati fusi utilizzando un agitatore magnetico riscaldante a 85ºC. Poi, il desametasone è stato aggiunto alla miscela di lipidi fusi e disperso. L'acqua pura è stata riscaldata a 85 ºC e le due fasi sono state sonicate (al 70% di ampiezza per 10 minuti) con il Hielscher UP200S omogeneizzatore ad ultrasuoni. Il sistema NLC è stato raffreddato in un bagno di ghiaccio.
Le NLC preparate ad ultrasuoni mostrano una distribuzione di dimensioni ridotte, un'elevata efficacia di intrappolamento DXM e una migliore penetrazione.
I ricercatori raccomandano l'uso di una bassa concentrazione di tensioattivi e di una bassa concentrazione di lipidi (ad esempio, 2,5% per i tensioattivi e 10% per i lipidi totali) perché poi i parametri critici di stabilità (Zave, ZP, PDI) e la capacità di carico del farmaco (EE%) sono adatti, mentre la concentrazione dell'emulsionante può rimanere a bassi livelli.
(cfr. Kiss et al. 2019)

NLC caricate con Retinil Palmitato via Sonication
Il retinoide è un ingrediente ampiamente utilizzato nelle terapie dermatologiche delle rughe. Retinolo e palmitato di retinile sono due composti del gruppo dei retinoidi che hanno la capacità di indurre lo spessore dell'epidermide e sono efficaci come agenti antirughe.
La formulazione NLC è stata preparata con il metodo dell'ecografia. La formulazione conteneva il 7,2% di palmitato di cetile, il 4,8% di acido oleico, il 10% di Tween 80, il 10% di glicerina e il 2% di palmitato di retinile. Le seguenti misure sono state adottate per produrre NLC caricato di retinil palmitato di retinile: La miscela di lipidi fusi viene miscelata con il tensioattivo, il co-surfattante, la glicerina e l'acqua deionizzata a 60-70°C. Questa miscela viene mescolata con un miscelatore ad alta velocità a 9800rpm per 5 min. Dopo che si è formata la pre-emulsione, questa pre-emulsione viene immediatamente sonorizzata con un omogeneizzatore ad ultrasuoni a sonda per 2 min. Poi l'NLC ottenuto è stato mantenuto a temperatura ambiente per 24 ore. L'emulsione è stata conservata a temperatura ambiente per 24 ore e la dimensione delle nanoparticelle è stata misurata. La formula NLC ha mostrato dimensioni delle particelle nell'intervallo 200-300 nm. L'NLC ottenuto ha un aspetto giallo pallido, una dimensione globulare di 258±15,85 nm, e un indice di polidispersità di 0,31±0,09. L'immagine TEM qui sotto mostra le NLC caricate con palmitato di retinile preparate ad ultrasuoni.
(cfr. Pamudji et al. 2015)

L'ecografia è una tecnica veloce e affidabile per produrre portatori di lipidi nanostrutturati di qualità superiore.

UP400Stun potente omogeneizzatore ad ultrasuoni da 400 watt, per la produzione di vettori lipidici nanostrutturati (NLC)

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I portatori di lipidi nanostrutturati sferici caricati con palmitato di retinile sono stati preparati sotto sonicazione. Le NLC hanno una dimensione media di 200-300 nm.

Morfologia delle NLC di palmitato di retinile a formulazione ultrasonica: (A) ingrandimento di 10000x, (B) ingrandimento di 20000x, e (C) ingrandimento di 40000x
fonte: Pamudji et al. 2016

NLC Zingiber caricate a zerumbet tramite Sonication
I portatori di lipidi nanostrutturati sono costituiti da una miscela di solido-lipido, liquido-lipido e tensioattivo. Sono eccellenti sistemi di somministrazione di farmaci per somministrare sostanze bioattive con scarsa solubilità in acqua e per aumentare la loro biodisponibilità in modo significativo.
I seguenti passi sono stati intrapresi per formulare le NLC Zingiber zerumbet-loaded. L'1% di lipidi solidi, cioè monostearato di glicerile, e il 4% di lipidi liquidi, cioè olio di cocco vergine, sono stati mescolati e fusi a 50°C per ottenere una fase lipidica omogenea e chiara. Successivamente, alla fase lipidica è stato aggiunto l'1% di olio di Zingiber zerumbet, mentre la temperatura è stata mantenuta continuamente 10°C al di sopra della temperatura di fusione del monostearato di glicerile. Per la preparazione della fase acquosa, acqua distillata, Tween 80 e lecitina di soia sono stati mescolati insieme al rapporto corretto. La miscela acquosa è stata immediatamente aggiunta nella miscela lipidica per formare una miscela pre-emulsione. La pre-emulsione è stata poi omogeneizzata utilizzando un omogeneizzatore ad alta velocità a 11.000 giri al minuto per 1 min. In seguito, la pre-emulsione è stata sonicata con un ultrasuonatore a sonda al 50% di ampiezza per 20 minuti, Infine, la dispersione di NLC è stata raffreddata in bagno di acqua ghiacciata a temperatura ambiente (25±1°C) al fine di estinguere la sospensione nel bagno freddo per evitare l'aggregazione delle particelle. Le NLC sono state conservate a 4°C.
Le NLC con carico zerumbet di Zingiber presentano una dimensione nanometrica di 80,47±1,33, un indice di polidispersità stabile di 0,188±2,72 e una carica potenziale di zeta di -38,9±2,11. L'efficienza di incapsulamento mostra la capacità del vettore lipidico di incapsulare l'olio zerumbet di Zingiber più dell'80% di efficienza.
(cfr. Rosli et al. 2015)

NLC caricate in Valsaratan tramite Sonication
Valsaratan è un bloccante del recettore dell'angiotensina II utilizzato nel farmaco antipertensivo. Valsaratan ha una bassa biodisponibilità di circa il 23% solo a causa della sua scarsa solubilità in acqua. L'utilizzo del metodo di emulsificazione a ultrasuoni permette la preparazione di NLC caricate con Valsaratan con una biodisponibilità significativamente migliorata.
Semplicemente, la soluzione oleosa di Val è stata miscelata con una certa quantità di un materiale lipidico fuso a temperatura di 10°C sopra il punto di fusione dei lipidi. Una soluzione acquosa di tensioattivo è stata preparata sciogliendo alcuni pesi di Tween 80 e di desossicolato di sodio. La soluzione tensioattivo è stato ulteriormente riscaldato allo stesso grado di temperatura e miscelato con la soluzione di droga lipidica oleosa mediante sonicazione a sonda per 3 min. per formare un'emulsione. Poi, l'emulsione formata è stata dispersa in acqua raffreddata da agitazione magnetica per 10 min. Le NLC formate sono state separate per centrifugazione. Campioni dal surnatante sono stati prelevati e analizzati per la concentrazione di Val utilizzando un metodo HPLC convalidato.
Il metodo di emulsificazione a ultrasuoni ha una serie di vantaggi, tra cui la semplicità con condizioni di stress minime e priva di solventi organici tossici. La massima efficienza di intrappolamento raggiunta è stata del 75,04%.
(cfr. Albekery et al. 2017)

Altri composti attivi come paclitaxel, clotrimazolo, domperidone, puerarina e meloxicam sono stati incorporati con successo anche in nanoparticelle lipidiche solide e vettori lipidici nanostrutturati utilizzando tecniche ad ultrasuoni. (cfr. Bahari e Hamishehkar 2016)

L'ultrasonicazione come metodo di preparazione per la formulazione di vettori di nano lipidi (NLC) può essere utilizzata come tecnica di omogeneizzazione a freddo o a caldo. L'omogeneizzazione ad ultrasuoni porta ad una distribuzione granulometrica ristretta, che migliora la stabilità e le proprietà di conservazione delle NLC.

Omogeneizzazione a freddo ad ultrasuoni

Quando la tecnica di omogeneizzazione a freddo viene utilizzata per preparare vettori lipidici nanostrutturati, le molecole farmacologicamente attive, cioè il farmaco, vengono sciolte nello scioglimento dei lipidi e poi raffreddate rapidamente con azoto liquido o ghiaccio secco. Durante il raffreddamento, i lipidi si solidificano. La massa lipidica solida viene poi macinata di dimensioni nanoparticelle. Le nanoparticelle lipidiche vengono disperse in una soluzione fredda di tensioattivo, producendo una fredda pre-sospensione. Infine, questa sospensione è sonicata, spesso utilizzando un reattore a cella a flusso di ultrasuoni, a temperatura ambiente.
Poiché le sostanze vengono riscaldate solo una volta nella prima fase, l'omogeneizzazione a freddo ad ultrasuoni viene utilizzata principalmente per formulare farmaci sensibili al calore. Poiché molte molecole bioattive e composti farmaceutici sono soggetti a degradazione da calore, l'omogeneizzazione a freddo ad ultrasuoni è un'applicazione ampiamente utilizzata. Un ulteriore vantaggio della tecnica di omogeneizzazione a freddo è l'evitamento di una fase acquosa, che rende più facile l'incapsulamento delle molecole idrofile, che altrimenti potrebbero dividersi dalla fase lipidica liquida alla fase acquosa durante l'omogeneizzazione a caldo.

Omogeneizzazione a caldo a ultrasuoni

Quando la sonicazione viene utilizzata come tecnica di omogeneizzazione a caldo, i lipidi fusi e il composto attivo (cioè il principio attivo farmacologicamente attivo) vengono dispersi in un tensioattivo caldo sotto intensa agitazione per ottenere una pre-emulsione. Per il processo di omogeneizzazione a caldo è importante che entrambe le soluzioni, la sospensione lipidica/farmaco e il tensioattivo siano stati riscaldati alla stessa temperatura (circa 5-10°C sopra il punto di fusione del lipide solido). Nella seconda fase, la pre-emulsione viene poi trattata con sonicazione ad alte prestazioni mantenendo la temperatura.

Ultrasuoni ad alte prestazioni per vettori lipidici nanostrutturati

UIP2000hdT - un ultrasuoni ad alte prestazioni da 2000W per la fresatura industriale di nano particelle.I potenti sistemi a ultrasuoni di Hielscher Ultrasonics sono utilizzati in tutto il mondo nel settore farmaceutico R&D e produzione per la produzione di vettori di farmaci nano di alta qualità come le nanoparticelle lipidiche solide (SLN), vettori lipidici nanostrutturati (NLC), nanoemulsioni e nanocapsule. Per soddisfare le richieste dei suoi clienti, Hielscher fornisce ultrasuoni dal compatto, ma potente omogeneizzatore da laboratorio portatile e dagli ultrasuoni da banco a sistemi ad ultrasuoni completamente industriali per la produzione di elevati volumi di formulazioni farmaceutiche. È disponibile un'ampia gamma di sonotrodi e reattori ad ultrasuoni per garantire una configurazione ottimale per la produzione di vettori lipidici nanostrutturati (NLC). La robustezza delle apparecchiature a ultrasuoni di Hielscher consente un funzionamento 24 ore su 24, 7 giorni su 7, in condizioni di lavoro gravose e in ambienti difficili.
Per consentire ai nostri clienti di soddisfare le Good Manufacturing Practices (GMP) e di stabilire processi standardizzati, tutti gli ultrasuoni digitali sono dotati di un software intelligente per l'impostazione precisa del parametro di sonicazione, il controllo continuo del processo e la registrazione automatica di tutti i parametri di processo importanti su una scheda SD integrata. L'elevata qualità del prodotto dipende dal controllo del processo e da standard di processo costantemente elevati. Gli ultrasuoni Hielscher vi aiutano a monitorare e standardizzare il vostro processo!

Ultrasuoni Hielscher’ i processori ad ultrasuoni industriali possono fornire ampiezze molto elevate. Ampiezze fino a 200µm possono essere facilmente gestite ininterrottamente in funzionamento 24/7. Per ampiezze ancora maggiori, sono disponibili sonotrodi ad ultrasuoni personalizzati. La robustezza delle apparecchiature ad ultrasuoni Hielscher consente un funzionamento 24/7 in ambienti gravosi e impegnativi.
La tabella seguente fornisce un'indicazione della capacità di lavorazione approssimativa dei nostri ultrasuoni:

Volume di batch Portata Dispositivi raccomandati
1 - 500mL 10 - 200mL/min UP100H
10 - 2000mL 20 - 400mL/min UP200Ht, UP400St
0,1 - 20L 0,2 - 4L/min UIP2000hdT
10 - 100L 2 - 10L/min UIP4000hdT
n.a. 10 - 100L/min UIP16000
n.a. più grande cluster di UIP16000

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Hielscher Ultrasonics produce omogeneizzatori a ultrasuoni ad alte prestazioni per la dispersione, l'emulsione e l'estrazione delle cellule.

Omogeneizzatori ad ultrasuoni ad alta potenza di laboratorio a pilota e Industriale scala.

Letteratura / Referenze



Particolarità / Cose da sapere

Avanzato Nano-Sized Drug Carriers

Nanoemulsioni, liposomi, niosomi, nano-particelle polimeriche, nanoparticelle lipidiche solide e nanostrutturate sono utilizzati come sistemi avanzati di somministrazione di farmaci per migliorare la biodisponibilità, ridurre la citotossicità e ottenere un rilascio prolungato di farmaci.

La differenza tra le nanoparticelle lipidiche solide e i vettori lipidici nanostrutturati è la composizione della matrice lipidica.

La struttura schematica di a) nanoparticella lipidica solida b) vettore lipidico nanostrutturato
Fonte: Bahari e Hamishehkar 2016

Il termine nanoparticelle a base di lipidi solidi (SLBN) comprende i due tipi di vettori di farmaci di dimensioni nanometriche, le nanoparticelle lipidiche solide (SLN) e i vettori lipidici nanostrutturati (NLC). Gli SLN e le NLC si distinguono per la composizione della matrice di particelle solide:
Nanoparticelle solido-lipidiche (SLN)Le particelle submicroniche, conosciute anche come liposfere o nanosfere lipidiche solide, sono particelle submicroniche con una dimensione media compresa tra 50 e 100 nm. Gli SLN sono costituiti da lipidi che rimangono solidi a temperatura ambiente e corporea. Il lipide solido è usato come materiale di matrice, in cui sono incapsulati i farmaci. I lipidi per la preparazione degli SLN possono essere selezionati da una varietà di lipidi, tra cui mono-, di-, o trigliceridi, miscele di gliceridi e acidi lipidici. La matrice lipidica viene poi stabilizzata da tensioattivi biocompatibili.
Portatori di lipidi nanostrutturati (NLC) sono nanoparticelle a base lipidica costituite da una matrice lipidica solida, che viene combinata con lipidi liquidi o olio. Il lipide solido fornisce una matrice stabile, che immobilizza le molecole bioattive, cioè la droga, e impedisce alle particelle di aggregarsi. Le goccioline di olio o di lipidi liquidi all'interno della matrice lipidica solida aumentano la capacità di carico di droga delle particelle.