Nootrópicos e Formulações de Medicamentos Inteligentes com Ultrassom
Drogas inteligentes e suplementos nootrópicos são consumidos como "intensificadores cognitivos" para aumentar a função cognitiva, capacidade cerebral, concentração, memória e criatividade, para aumentar a motivação e a energia mental, bem como para apoiar a saúde do cérebro. Para promover o transporte dos compostos bioativos, como nootrópicos, drogas inteligentes e substâncias energizantes através da barreira hematoencefálica (BBB), as moléculas devem estar em uma forma nano-aprimorada. Sabe-se que nanolipossomas, micelas, nanopartículas lipídicas sólidas, nanocarreadores nanoestruturados e nanoemulsões preparados por ultrassom aumentam a biodisponibilidade de moléculas bioativas, vitaminas e fitoquímicos.
Nootrópicos ou drogas inteligentes são moléculas estimulantes do cérebro e do corpo – os chamados intensificadores cognitivos – , que podem ser distinguidos nas seguintes categorias: racetams, estimulantes, adaptógenos, colinérgicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos, drogas inteligentes de função metabólica e mais categorias.
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O que são lipossomas e nanocarreadores à base de lipídios?
Lipossomas e nanotransportadores à base de lipídios, como nanoemulsões, nanosuspensões, nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs) e transportadores lipídicos nanoestruturados (NLCs) são conhecidos como potentes sistemas transportadores de medicamentos, que entregam moléculas bioativas e nutrientes ao local da célula alvo e resultam em biodisponibilidade superior e taxas de absorção.
lipossomas
Os lipossomas podem ser categorizados como uma forma específica de nanocarreadores lipídicos nanoestruturados. Os lipossomas são vesículas esféricas com um núcleo aquoso envolvido por uma ou mais bicamadas lipídicas. Como os lipossomas oferecem a capacidade de encapsular moléculas lipofílicas e hidrofílicas, eles ganharam profunda aceitação como um sistema de liberação de medicamentos altamente potente. Em sua estrutura auto-montada e auto-fechada, um lipossoma pode encapsular vários compostos bioativos (ou seja, nutrientes ou moléculas terapêuticas) de uma só vez. Sua bicamada fosfolipídica protege as moléculas bioativas aprisionadas contra a hidrólise e a degradação oxidativa. Como a estrutura da casca do lipossomo exibe uma semelhança significativa com a célula de mamíferos, os lipossomas são capazes de transferir compostos bioativos para células e locais subcelulares. As vantagens conhecidas dos sistemas de entrega lipossomal incluem suas proteções contra degradação enzimática, sua baixa toxicidade, alta biocompatibilidade, biodegradabilidade e não imunogenicidade.
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A composição estrutural de lipossomas, niossomos, nanoemulsões, nanopartículas lipídicas sólidas, transportadores lipídicos nanoestruturados
imagem: Poonia et al. 2016
Outros nano-transportadores lipídicos
Os nanotransportadores lipídicos ou nanotransportadores à base de lipídios são definidos como sistemas de entrega de medicamentos / moléculas de tamanho nanométrico, que usam estruturas lipídicas para encapsular moléculas bioativas a fim de obter melhor biodisponibilidade, taxas de absorção mais altas, maior estabilidade a longo prazo e proteção contra fatores de degradação externos (por exemplo, oxidação, hidrólise). Os transportadores lipídicos nanoestruturados incluem nanopartículas lipídicas sólidas (SLN), transportadores lipídicos nanoestruturados (NLC), nanolipossomas, micelas, nanoemulsões, nanosuspensões e nanotubos lipídicos. A composição química específica e suas características físico-químicas correspondentes conferem a cada forma nanocarreadora benefícios exclusivos, que os tornam adequados para formas de administração específicas (por exemplo, oral, intravenosa, intranasal, transdérmica, etc.), combinações de moléculas, capacidade de carga ou formulações de liberação prolongada.
Nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) e carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) são definidos como partículas sólidas constituídas por uma matriz lipídica em fase aquosa estabilizada por surfactantes.
Os suplementos lipossomais e outros nanoencapsulados (por exemplo, SLNs, NLCs) oferecem uma biodisponibilidade superior, o que significa que uma porcentagem muito alta da substância bioativa (por exemplo, vitamina, antioxidante, flavonóide, etc.) é absorvida e metabolizada pelas células do corpo. Apenas uma fração muito pequena é desperdiçada, pois não é absorvida, mas excretada pelo corpo. Isso torna as formulações nanolipossomais muito potentes, eficazes e confiáveis, uma vez que quase todas as moléculas bioativas são entregues às células de destino.
Formulação ultrassônica de moléculas estimulantes com maior biodisponibilidade
A nanoemulsificação ultrassônica e a nanoencapsulação tornam as moléculas nootrópicas e psicoativas solúveis em água e, portanto, altamente absorvíveis e biodisponíveis. Uma taxa de absorção mais alta, bem como maior biodisponibilidade e biocompatibilidade, tornam a substância bioativa mais potente e pode permitir que ela atravesse a barreira hematoencefálica.
Preparação ultrassônica de nanopartículas lipídicas sólidas
(Kumar et al. 2019)
Formulação ultrassônica de Nootrópicos
- lipossomas
- nano-emulsões
- micelas
- Nanopartículas Lipídicas Sólidas (SLN)
- Carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC)
- Complexo de Inclusão (por exemplo, ciclodextrina)
- niossomos
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Os nootrópicos mais conhecidos são substâncias da classe racetam, como piracetam, aniracetam, oxiracetam, pramiracetam e fenilpiracetam. Muitos Racetams são lipofílicos (= solúveis em gordura). Usando tratamento ultrassônico, o racetam solúvel em gordura é encapsulado em uma forma nano-aprimorada, como nanoemulsões, lipossomas, nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs) e transportadores lipídicos nanoestruturados (NLCs). Essas formulações nano-aprimoradas transformam o racetam repelente de água e solúvel em gordura em um produto solúvel em água. Como a corrente sanguínea no corpo humano é à base de água, as formulações nano-aprimoradas e solúveis em água oferecem uma biodisponibilidade significativamente maior.
Drogas inteligentes ultrassônicas aprimoradas por nano
A tecnologia de encapsulamento ultrassônico e nanoformulação permite a preparação de suplementos e terapêuticas altamente biodisponíveis. As moléculas bioativas que se beneficiam de serem formuladas por ultrassom em um sistema transportador lipídico lipossomal ou outro sistema transportador lipídico nanoestruturado incluem vitaminas, antioxidantes, flavonóides, extratos botânicos, minerais, aminoácidos e peptídeos.
- Vitaminas e antioxidantes, que podem ser extraídos de uma fonte natural ou sintetizados, incluem vitamina C, vitaminas B, glutationa, resveratrol, CoQ10 (ubiquinona), etc.
- Moléculas fitoterápicas e botânicas, como CBD, THC, CBG (cannabis), catequinas de chá verde (por exemplo, EGCG), nicotina, cafeína, ashwagandha, berberina, kratom etc.
- Fungos / extratos de cogumelos, como astrágalo, juba de leão, cauda de peru, chaga, psilocibina (cogumelos mágicos), etc.
- Aminoácidos como creatina, glicina, 5-HTP (5-hidroxitriptofano), fenilalanina, L-teanina (um análogo de aminoácido encontrado no chá), GABA (ácido gama-aminobutírico), taurina, N-acetilcisteína (NAC), L-tirosina, etc.
- Minerais como quelatos de magnésio (por exemplo, treonato de magnésio, orotato de magnésio) podem ser encapsulados por ultrassom como nanopartículas em lipossomas.
- Nutrientes, peptídeos e outras moléculas, como alfa-GPC, melatonina, colina (bitartarato de colina, cloreto de colina), cetamina (racêmica), ácidos graxos ômega-3 (EPA, DHA), ácido α-lipóico (ALA), selegilina (L-deprenil), centrofenoxina, ocitocina, azul de metileno, etc.
A formulação lipossomal nano-aprimorada de moléculas e nutrientes bioativos oferece uma biodisponibilidade superior e pode permitir que as substâncias-alvo atravessem a barreira hematoencefálica. O encapsulamento evita que as moléculas bioativas sejam usadas contra a hidrólise induzida por ácido no estômago e a degradação enzimática em todo o trato gastrointestinal, de modo que uma alta porcentagem do nutriente seja transportada sem danos para o local alvo das células.
Excursus: Extração ultrassônica de fitoquímicos
A sonicação é a tecnologia superior para liberar moléculas bioativas de plantas, fungos e bactérias. A extração ultrassônica é um método não térmico, cujo princípio de funcionamento é baseado na cavitação acústica. A cavitação acústica / ultrassônica cria cisalhamento mecânico e turbulências, que perfuram e rompem as paredes e membranas celulares e promovem a transferência de massa. Assim, a sonicação libera as substâncias bioativas do interior da célula e as transfere para o solvente (por exemplo, água, etanol, glicerina, óleo vegetal, etc.).
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Ultrassônicos de alto desempenho para formulações nootrópicas
Os sistemas da Hielscher Ultrasonics são máquinas confiáveis usadas na produção farmacêutica e de suplementos para formular nootrópicos de alta qualidade e medicamentos inteligentes, que variam de nanoemulsões a lipossomas, transportadores lipídicos nanoestruturados, nanopartículas lipídicas sólidas e complexos de inclusões que são carregados com vitaminas, antioxidantes, flavonóides, peptídeos, polifenóis e outros compostos bioativos e fornecem maior biodisponibilidade, grande estabilidade e funcionalidade. Para atender às demandas de seus clientes, a Hielscher fornece ultrassônicos desde o homogeneizador de laboratório portátil compacto e ultrassônicos de bancada até sistemas ultrassônicos totalmente industriais para a produção de grandes volumes de nootrópicos e formulações inteligentes de medicamentos. Os processos de formulação ultrassônica podem ser executados como lote ou como processo contínuo em linha usando um reator ultrassônico de fluxo. Uma ampla gama de sonotrodos ultrassônicos (sondas) e vasos de reatores estão disponíveis para garantir uma configuração ideal para sua produção de lipossomas. A robustez do equipamento ultrassônico da Hielscher permite operação 24 horas por dia, 7 dias por semana, sob serviço pesado em ambientes exigentes e garante um longo ciclo de vida dos ultrassônicos.
O controle preciso sobre todos os parâmetros importantes do processo, como amplitude, pressão, temperatura e tempo de sonicação, torna o processo ultrassônico confiável e reprodutível. A Hielscher Ultrasonics sabe da importância da alta qualidade contínua do produto e apoia os fabricantes de suplementos e terapêuticas a implementar a padronização de processos e GMP (Boas Práticas de Fabricação) por software inteligente e registro automático de dados. Nossos homogeneizadores ultrassônicos digitais registram automaticamente todos os parâmetros do processo ultrassônico em um cartão SD integrado. Os monitores digitais sensíveis ao toque e o controle remoto do navegador permitem o monitoramento contínuo do processo e permitem ajustar os parâmetros do processo com precisão sempre que necessário. Isso facilita significativamente o monitoramento do processo e o controle de qualidade.
A tabela abaixo fornece uma indicação da capacidade aproximada de processamento de nossos ultrassônicos:
| Volume do lote | Vazão | Dispositivos recomendados |
|---|---|---|
| 1 a 500mL | 10 a 200mL/min | UP100H |
| 10 a 2000mL | 20 a 400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0.1 a 20L | 0.2 a 4L/min | UIP2000hdT |
| 10 a 100L | 2 a 10L/min | UIP4000hdT |
| n.a. | 10 a 100L/min | UIP16000 |
| n.a. | maior | cluster de UIP16000 |
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Literatura / Referências
- Zahra Hadian, Mohammad Ali Sahari, Hamid Reza Moghimi; Mohsen Barzegar (2014): Formulation, Characterization and Optimization of Liposomes Containing Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids; A Methodology Approach. Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2014), 13 (2): 393-404.
- Neelam Poonia; Rajeev Kharb; Viney Lather; Deepti Pandita (2016): Nanostructured lipid carriers – versatile oral delivery vehicle. Future Sci. OA (2016) 2(3), FSO135.
- Weiwei Gao, Che-Ming J. Hu, Ronnie H. Fang, Liangfang Zhang (2013): Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery. J Mater Chem B Mater Biol Med. 2013 Dec 28; 1(48).
- Liangfang Zhang; Steve Granick (2006): How to Stabilize Phospholipid Liposomes (Using Nanoparticles). Nano Letters. 2006 April, 6(4):694-8.
- Vassiliki Exarchou; Nikolaos Nenadis; Maria Tsimidou; Dimitrios Boskou (2002): Antioxidant Activities and Phenolic Composition of Extracts from Greek Oregano, Greek Sage, and Summer Savory. Journal of Agricultural and Food Chemistry 50(19). Oct. 2002. 5294-9.
- Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, PharmDa, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
- Khushwinder Kaur, Shivani Uppal, Ravneet Kaur, Jyoti Agarwal and Surinder Kumar Mehta (2015): Energy efficient, facile and cost effective methodology for formation of an inclusion complex of resveratrol with hp-β-CD. New J. Chem., 2015, 39, 8855.
Fatos, vale a pena conhecer
nootrópicos e Drogas Inteligentes
O termo “nootrópico” é derivado das palavras gregas antigas νόος (nóos), que significa “mente” e τροπή (tropḗ), que tem o significado “girando". Os nootrópicos, também conhecidos como drogas inteligentes, são substâncias "transformadoras", ou seja, substâncias bioativas que afetam o cérebro aumentando a função cognitiva, particularmente a inteligência, as funções executivas, a memória, a criatividade, o estado de alerta e a motivação. Eles são usados como intensificadores cognitivos ou como doping cerebral. Os nootrópicos populares incluem racetams. A primeira forma sintetizada de racetam foi derivada do GABA e é conhecida como piracetam, que é considerada não tóxica e investigada a longo prazo. Aniracetam, oxiracetam, pramiracetam e fenilpiracetam são estruturalmente semelhantes ao piracetam, mas exibem potências estimulantes mais altas. As formas mais recentes de racetam, como coluracetam, fasoracetam, nefiracetam ou noopept, não têm semelhanças estruturais com o piracetam.
Alguns nootrópicos também podem ter efeitos psicodélicos ou psicoativos / psicotrópicos e afetar os processos mentais, por exemplo, percepção, consciência, cognição, capacidade de resposta, humor e emoções.
Racetams
Racetams são conhecidos como o tipo original de droga inteligente com o piracetam como o primeiro racetam sintetizado e conhecido como o primeiro nootrópico de todos os tempos. Piracetam é uma molécula do grupo racetams com o nome químico 2-oxo-1-pirrolidina acetamida. É um derivado do neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico). O piracetam é uma molécula de medicamento com núcleo de pirrolidona, comumente prescrita para pacientes com sintomas de Alzheimer ou pré-demência. No entanto, o piracetam e outros racetams também são usados por adultos saudáveis para intensificar a transmissão sináptica química entre as células cerebrais. Racetams pode, assim, aumentar o QI geral, as funções de memória e aprendizagem, clareza mental e motivação. Outras moléculas na classe de racetam são, por exemplo, pramiracetam, oxiracetam, aniracetam.
Como os racetams estão se enquadrando na categoria de substâncias não controladas nos EUA ou em muitos outros países do mundo, os racetams podem ser comprados como suplementos OTC (sem receita) sem receita médica. Os racetams são considerados não tóxicos e os efeitos colaterais gerais incluem dores de cabeça, que são resultado da depleção de colina no cérebro. Portanto, os usuários geralmente combinam sua dose de racetam com um suplemento de colina (por exemplo, bitartarato de colina. As overdoses de racetams têm principalmente apenas efeitos colaterais leves, que são semelhantes ao consumo excessivo de cafeína.
Estimulantes
Substâncias estimulantes como cafeína e nicotina são drogas inteligentes amplamente difundidas na população mundial. A cafeína e a nicotina são psicoestimulantes legais, enquanto o uso da subclasse de anfetaminas do estimulante é ilegal. A classe de estimulantes inclui quase todas as moléculas que promovem a vigília e o estado de alerta geral, reduzem a sensação de cansaço e sonolência e aumentam ao mesmo tempo a função cerebral e o quociente de inteligência (QI). O medicamento antinarcolepsia Modafinil é um dos medicamentos mais proeminentes, usado por indivíduos saudáveis como "intensificador cognitivo off-label" para aumentar a função cognitiva. Outro medicamento usado off-label é o metilfenidato, um medicamento administrado para tratar o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e usado por indivíduos saudáveis como intensificador cognitivo.
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Adaptógenos
As substâncias adaptogênicas são compostos fitoquímicos, ou seja, moléculas derivadas de plantas, que são administradas para fortalecer a resposta do corpo e o sistema imunológico a situações estressantes. Os adaptógenos podem ser descritos como compostos "estressantes", que provocam o corpo a se adaptar para manter ou recuperar a homeostase (equilíbrio entre os processos metabólicos do corpo). A principal via de ação adaptogênica afeta o hipotálamo-hipófise-adrenal (eixo HPA) em resposta à estimulação por estresse externo. Quase todos os adaptógenos se enquadram na classe de medicamentos não controlados, que podem ser adquiridos como suplementos de venda livre (OTC). Os adaptógenos mais populares e amplamente consumidos são, por exemplo, ginseng, gingerol (gengibre), ashwagandha, eleutherococcus senticosus (ginseng siberiano), rhodiola rosea (raiz do Ártico), schisandra chinensis, kava kava, maracujá, erva de São João e scutellaria baicalensis (calota craniana chinesa).
A cannabis é um adaptógeno? A cannabis tem recebido grande atenção nos últimos anos, principalmente por seus compostos anti-inflamatórios e relaxantes canabidiol (CBD) e canabigerol (CBG). Mesmo os canabinóides são compostos derivados de plantas não tóxicos e têm efeitos comprovados de redução do estresse no corpo, a cannabis e os canabinóides não são oficialmente classificados como substâncias adaptogênicas. Mas como o CBD, o CBG e os verdadeiros adaptogénicos mostram semelhanças na sua função e efeitos, são frequentemente utilizados em combinação para amplificar a eficiência do canabinóide e do adaptogénico.
Embora os adaptógenos tenham efeitos promotores da saúde e redutores do estresse, eles mostram apenas pequenos efeitos como intensificadores cognitivos, "per se". O aprimoramento cognitivo dos adaptógenos é alcançado principalmente equilibrando a resposta ao estresse, a resiliência e a saúde geral do corpo, em vez de iniciar diretamente o crescimento de novas células cerebrais ou conexões neurais.
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Colinérgicos
As substâncias colinérgicas são compostos químicos que mimetizam a ação da acetilcolina e/ou butirilcolina. As drogas inteligentes à base de colina são consumidas por seus efeitos na memória, atenção e regulação do humor. A acetilcolina é um dos principais neurotransmissores do cérebro. É também um componente essencial para o bom funcionamento do sistema nervoso periférico. A colina pode ser tomada como suplemento, mas também está presente nos alimentos, por exemplo, as gemas de ovo e a soja são particularmente ricas em colina.
A sulbutiamina (que está disponível comercialmente como medicamento OTC (sem receita) sob a marca Arcalion) é um derivado sintético da tiamina (vitamina B1), que atravessa a barreira hematoencefálica e é capaz de aumentar os níveis de tiamina no cérebro. Conhecida por melhorar a memória e superar a fraqueza e a fadiga, reduzindo a inibição psicocomportamental, a sulbutiamina também é usada por atletas. A sulbutiamina é classificada como uma droga colinérgica inteligente, uma vez que esta substância atua como regulador colinérgico no hipocampo. Quando usado em dosagens terapêuticas, não foram observados efeitos colaterais graves.
serotoninérgicos
A serotonina, ou 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um neurotransmissor monoamina que contribui e controla o humor (bem-estar, felicidade) e modula o sono, o apetite, a cognição, o aprendizado, a memória, o sistema de recompensa e vários processos fisiológicos, como vômitos e vasoconstrição. A serotonina é produzida dentro do corpo pela exposição à luz solar. Compostos serotoninérgicos naturais (promotores ou liberadores de serotonina), como o L-triptofano, também estão presentes em fontes alimentares.
Dopaminérgicos
Os dopaminérgicos são substâncias medicamentosas inteligentes que afetam os níveis de dopamina no cérebro. A dopamina é um hormônio e um neurotransmissor que desempenha vários papéis importantes no cérebro e no corpo. Por exemplo, a via da dopamina é responsável pelos bons sentimentos e sinalização bioquímica do feedback positivo em relação a experiências agradáveis, como comida saborosa, sexo, engajamento social positivo, etc.
A dopamina está disponível como medicamento sob as marcas Intropin, Dopastat e Revimine, entre outras, que são usadas principalmente como droga estimulante no tratamento de pressão arterial baixa grave, frequência cardíaca lenta e parada cardíaca.
As drogas inteligentes dopaminérgicas são impulsionadores da dopamina usados para superar baixos níveis de dopamina, que geralmente estão associados a baixos níveis de energia, falta de motivação, anedonia (incapacidade de sentir prazer), apatia, depressão, comportamentos viciantes, memória fraca e desempenho de aprendizagem reduzido. Os medicamentos inteligentes dopaminérgicos comuns são L-tirosina, ioimbina e selegilina (um inibidor da MAO). Os impulsionadores da dopamina promovem a atenção e o estado de alerta, aumentando a eficácia da dopamina no cérebro ou inibindo as enzimas que quebram a dopamina.
Outras categorias de drogas inteligentes, intensificadores cognitivos e nootrópicos incluem glicinérgicos, adenosinérgicos, adrenérgicos, canabinoidérgicos, GABAérgicos, histaminérgicos, melatonérgicos, monoaminérgicos e opioidérgicos.
O grupo dos nootrópicos "-érgicos" são substâncias que modulam um sistema específico no corpo e no cérebro. O sistema específico é integrado na primeira parte do semestre. Por exemplo, os glicinérgicos modulam diretamente o sistema glicínico no corpo e no cérebro, os adenosinérgicos modulam diretamente o sistema adenosina no corpo e no cérebro, os dopaminérgicos atuam no sistema de dopamina e assim por diante.
Complexos de Inclusão
Um composto de inclusão é um complexo no qual uma substância química – o chamado “anfitrião” – tem uma cavidade na qual outra molécula – o chamado “hóspede” – está incluído.
As ciclodextrinas são os compostos hospedeiros mais comumente utilizados, pois podem formar complexos de inclusão com uma grande variedade de compostos sólidos, líquidos e gasosos. Os compostos convidados variam de reagentes polares, como ácidos, aminas, pequenos íons (por exemplo, ClO4-, SCN-, ânions halógenos) a hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos altamente apolares e gases raros. Os complexos de inclusão podem ser sintetizados em solução ou no estado cristalino. A complexação ultrassônica de complexos de inclusão à base de ciclodextrina é um método muito confiável e eficiente para produzir complexos de inclusão carregados, que oferecem alta estabilidade e maior biodisponibilidade. A água é comumente usada como solvente, embora o dimetilsulfóxido e a dimetilformamida sejam solventes alternativos a serem usados.
Além da inclusão de compostos farmacêuticos / nutracêuticos, a ciclodextrina também é usada como compostos hospedeiros para moléculas de fragrância para obter uma maior estabilidade e uma ação de liberação lenta.
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