Formulação ultrassônica de carreadores de fármacos lipídicos nanoestruturados

Os transportadores lipídicos nanoestruturados (NLCs) são uma forma avançada de sistemas de entrega de medicamentos de tamanho nanométrico com um núcleo lipídico e um invólucro solúvel em água. Os NLCs têm alta estabilidade, protegem as biomoléculas ativas contra a degradação e oferecem liberação sustentada de medicamentos. A ultrassonografia é uma técnica confiável, eficiente e simples para produzir carreadores lipídicos nanoestruturados carregados.

Preparação Ultrassônica de Transportadores Lipídicos Nanoestruturados

Os transportadores lipídicos nanoestruturais (NLCs) contêm lipídios sólidos, lipídios líquidos e surfactantes em meio aquoso, o que lhes confere boas características de solubilidade e biodisponibilidade. Os NLCs são amplamente utilizados para formular sistemas de transporte de medicamentos estáveis com alta biodisponibilidade e liberação sustentada de medicamentos. Os NLCs têm uma ampla gama de aplicações, desde administração oral até parenteral, incluindo administração tópica/transdérmica, oftálmica (ocular) e pulmonar.
A dispersão e emulsificação ultrassônica é uma técnica confiável e eficiente para preparar transportadores lipídicos nanoestruturados carregados com compostos ativos. A preparação ultrassônica de NLC tem a grande vantagem de não exigir um solvente orgânico, grandes quantidades de surfactante ou compostos aditivos. A formulação ultrassônica de NLC é um método relativamente simples, pois o lipídio derretido é adicionado à solução de surfactante e depois sonicado.

Protocolos exemplares para transportadores lipídicos de nanoestrutura carregados por ultrassom

NLCs carregados com dexametasona via sonicação
Um sistema de NLC oftálmico de potencial não tóxico foi preparado sob ultrassom, o que resultou em uma distribuição de tamanho estreita, alta eficácia de aprisionamento de dexametasona e melhor penetração. Os sistemas NLC foram preparados por ultrassom usando um Hielscher UP200S ultrasonicator e Compritol 888 ATO, Miglyol 812N e Cremophor RH60 como componentes.
O lipídio sólido, o lipídio líquido e o surfactante foram fundidos usando um agitador magnético de aquecimento a 85ºC. Em seguida, a dexametasona foi adicionada à mistura lipídica derretida e dispersa. A água pura foi aquecida a 85ºC e as duas fases foram sonicadas (a 70% de amplitude por 10 min) com o Hielscher UP200S homogeneizador ultrassônico. O sistema NLC foi resfriado em um banho de gelo.
Os NLCs preparados por ultrassom exibem uma distribuição de tamanho estreita, alta eficácia de aprisionamento DXM e penetração aprimorada.
Os pesquisadores recomendam o uso de uma baixa concentração de surfactante e baixa concentração de lipídios (por exemplo, 2,5% para surfactante e 10% para lipídios totais) porque então os parâmetros críticos de estabilidade (Z_ave, ZP, PDI) e capacidade de carga do medicamento (EE%) são adequadas, enquanto a concentração do emulsificante pode permanecer em níveis baixos.
(cf. Kiss et al. 2019)

NLCs carregados com palmitato de retinila via sonicação
O retinóide é um ingrediente amplamente utilizado em terapias dermatológicas de rugas. O retinol e o palmitato de retinil são dois compostos do grupo dos retinóides que têm a capacidade de induzir a espessura da epiderme e são eficazes como agente anti-rugas.
A formulação de NLC foi preparada usando o método de ultrassom. A formulação continha 7,2% de palmitato de cetila, 4,8% de ácido oleico, 10% de Tween 80, 10% de glicerina e 2% de palmitato de retinila. As seguintes etapas foram tomadas para produzir NLCs carregados com palmitato de retinila: A mistura de lipídios fundidos é misturada com o surfactante, co-surfactante, glicerina e água deionizada a 60-70 ° C. Esta mistura é agitada com um misturador de alto cisalhamento a 9800 rpm por 5 min. Após a formação da pré-emulsão, esta pré-emulsão é imediatamente sonicada usando um homogeneizador ultrassônico tipo sonda por 2 min. Em seguida, o NLC obtido foi mantido em temperatura ambiente por 24 h. A emulsão foi armazenada em temperatura ambiente por 24 h e o tamanho da nanopartícula foi medido. A fórmula NLC mostrou tamanhos de partícula na faixa de 200-300nm. o NLC obtido tem uma aparência amarelo pálido, um tamanho de glóbulo de 258±15,85 nm e um índice de polidispersidade de 0,31±0,09. A imagem TEM abaixo mostra os NLCs carregados com palmitato de retinil preparados por ultrassom.
(cf. Pamudji et al. 2015)

NLCs carregados de zerumbet Zingiber via Sonication
Os transportadores lipídicos nanoestruturados consistem em uma mistura de sólido-lipídio, líquido-lipídio e surfactante. São excelentes sistemas de liberação de fármacos para administrar substâncias bioativas com baixa solubilidade em água e aumentar significativamente sua biodisponibilidade.
As seguintes etapas foram realizadas para formular NLCs carregados com zerumbet Zingiber. 1% de lipídio sólido, ou seja. monoestearato de glicerila e lipídio líquido a 4%, ou seja, óleo de coco virgem, foram misturados e fundidos a 50°C para obter uma fase lipídica homogênea e clara. Posteriormente, o óleo de zerumbet Zingiber a 1% foi adicionado à fase lipídica, enquanto a temperatura foi mantida continuamente 10 ° C acima da temperatura de fusão do monoestearato de glicerila. Para o preparo da fase aquosa, água destilada, Tween 80 e lecitina de soja foram misturados na proporção correta. A mistura aquosa foi imediatamente adicionada à mistura lipídica para formar uma mistura pré-emulsão. A pré-emulsão foi então homogeneizada usando homogeneizador de alto cisalhamento a 11.000 rpm por 1 min. Em seguida, a pré-emulsão foi sonicada usando um ultrassônico tipo sonda em amplitudes de 50% por 20 min, Finalmente, a dispersão de NLC foi resfriada em banho-maria gelado à temperatura ambiente (25±1°C) para extinguir a suspensão no banho frio para evitar a agregação de partículas. Os NLCs foram armazenados a 4°C.
Os NLCs carregados com zerumbet Zingiber exibem um tamanho nanométrico de 80,47±1,33, índice de polidispersidade estável de 0,188±2,72 e uma carga potencial zeta de -38,9±2,11. A eficiência de encapsulamento mostra a capacidade do transportador lipídico de encapsular o óleo zerumbet Zingiber com mais de 80% de eficiência.
(cf. Rosli et al. 2015)

NLCs carregados de Valsaratan via Sonication
Valsaratan é um bloqueador do receptor da angiotensina II usado em medicamentos anti-hipertensivos. O valsartan tem uma baixa biodisponibilidade de aprox. 23% apenas devido à sua baixa solubilidade em água. O uso do método de emulsificação por fusão ultrassônica permitiu a preparação de NLCs carregados com Valsaratan com uma biodisponibilidade significativamente melhorada.
Simplesmente, a solução oleosa de Val foi misturada com certa quantidade de um material lipídico derretido a uma temperatura 10 ° C acima do ponto de fusão lipídica. Uma solução aquosa de surfactante foi preparada dissolvendo certos pesos de Tween 80 e desoxicolato de sódio. A solução de surfactante foi aquecida até o mesmo grau de temperatura e misturada com a solução de droga lipídica oleosa por sonecação por sonda por 3 min. para formar uma emulsão. Em seguida, a emulsão formada foi dispersa em água resfriada por agitação magnética por 10 min. Os NLC formados foram separados por centrifugação. Amostras do sobrenadante foram coletadas e analisadas quanto à concentração de Val usando um método de HPLC validado.
O método de emulsificação por fusão ultrassônica tem uma série de vantagens, incluindo simplicidade com condições estressantes mínimas e privado de solventes orgânicos tóxicos. A eficiência máxima de aprisionamento alcançada foi de 75,04%
(cf. Albekery et al. 2017)

Outros compostos ativos, como paclitaxel, clotrimazol, domperidona, puerarina e meloxicam, também foram incorporados com sucesso em nanopartículas lipídicas sólidas e carreadores lipídicos nanoestruturados usando técnicas ultrassônicas. (cf. Bahari e Hamishehkar 2016)

A ultrassonografia como método de preparação para a formulação de nano carreadores lipídicos (NLCs) pode ser utilizada como técnica de homogeneização a frio ou a quente. A homogeneização ultrassônica resulta em uma distribuição estreita do tamanho das partículas, o que melhora a estabilidade dos NLCs e as propriedades de armazenamento.

Homogeneização ultrassônica a frio

Quando a técnica de homogeneização a frio é usada para preparar transportadores lipídicos nanoestruturados, as moléculas farmacologicamente ativas, ou seja, drogas, são dissolvidas no lipídio fundido e depois rapidamente resfriadas usando nitrogênio líquido ou gelo seco. Durante o resfriamento, os lipídios se solidificam. A massa lipídica sólida é então moída do tamanho da nanopartícula. As nanopartículas lipídicas são dispersas em uma solução surfactante fria, produzindo uma pré-suspensão fria. Finalmente, esta suspensão é sonicada, muitas vezes usando um reator de célula de fluxo ultrassônico, à temperatura ambiente.
Como as substâncias são aquecidas apenas uma vez na primeira etapa, a homogeneização a frio ultrassônica é usada principalmente para formular medicamentos sensíveis ao calor. Como muitas moléculas bioativas e compostos farmacêuticos são propensos à degradação do calor, a homogeneização ultrassônica a frio é uma aplicação amplamente utilizada. Uma outra vantagem da técnica de homogeneização a frio é evitar uma fase aquosa, o que facilita o encapsulamento de moléculas hidrofílicas, que poderiam se dividir da fase lipídica líquida para a fase aquosa durante a homogeneização a quente.

Homogeneização ultrassônica a quente

Quando a sonicação é usada como técnica de homogeneização a quente, os lipídios fundidos e o composto ativo (ou seja, ingrediente farmacologicamente ativo) são dispersos em um surfactante quente sob agitação intensa para obter uma pré-emulsão. Para o processo de homogeneização a quente, é importante que ambas as soluções, a suspensão lipídica/fármaca e o surfactante tenham sido aquecidas à mesma temperatura (aprox. 5–10°C acima do ponto de fusão do lipídio sólido). Na segunda etapa, a pré-emulsão é então tratada com sonicação de alto desempenho, mantendo a temperatura.

Ultrassonicadores de alto desempenho para transportadores lipídicos nanoestruturados

Os poderosos sistemas ultrassônicos da Hielscher Ultrasonics são usados em todo o mundo em R&D e produção para produzir nano carreadores de medicamentos de alta qualidade, como nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs), transportadores lipídicos nanoestruturados (NLCs), nanoemulsões e nanocápsulas. Para atender às demandas de seus clientes, a Hielscher fornece ultrassônicos desde o compacto, mas poderoso homogeneizador de laboratório portátil e ultrassônicos de bancada até sistemas ultrassônicos totalmente industriais para a produção de grandes volumes de formulações farmacêuticas. Uma ampla gama de sonotrodos e reatores ultrassônicos está disponível para garantir uma configuração ideal para sua produção de transportadores lipídicos nanoestruturados (NLCs). A robustez do equipamento ultrassônico da Hielscher permite operação 24 horas por dia, 7 dias por semana, em ambientes pesados e exigentes.
Para permitir que nossos clientes cumpram as Boas Práticas de Fabricação (GMP) e estabeleçam processos padronizados, todos os ultrassônicos digitais são equipados com software inteligente para configuração precisa do parâmetro de sonicação, controle contínuo do processo e registro automático de todos os parâmetros importantes do processo em um cartão SD integrado. A alta qualidade do produto depende do controle do processo e dos altos padrões de processamento contínuos. Os ultrassônicos Hielscher ajudam você a monitorar e padronizar seu processo!

Hielscher Ultrasonics’ Os processadores ultrassônicos industriais podem fornecer amplitudes muito altas. Amplitudes de até 200 μm podem ser facilmente executadas continuamente em operação 24 horas por dia, 7 dias por semana. Para amplitudes ainda maiores, estão disponíveis sonotrodos ultrassônicos personalizados. A robustez do equipamento ultrassônico da Hielscher permite operação 24 horas por dia, 7 dias por semana, em ambientes pesados e exigentes.
A tabela abaixo fornece uma indicação da capacidade aproximada de processamento de nossos ultrassônicos: