Ultradźwiękowe nanostrukturyzowanie antybiotyków

Produkcja antybiotyków wspomagana ultradźwiękami może zwiększyć ich skuteczność, nawet wobec bakterii lekoopornych: rosnąca liczba szczepów bakterii opornych na antybiotyki pozostaje nierozwiązanym problemem, przez który zakażenia bakteryjne, skutecznie leczone antybiotykami w ostatnich dziesięcioleciach, ponownie stają się zagrożeniem dla zdrowia na całym świecie. Ultradźwiękowe nanostrukturyzowanie antybiotyków jest obiecującą techniką zwiększania skuteczności antybiotyków takich jak tetracyklina wobec bakterii lekoopornych.

Antybiotyki i bakterie oporne na antybiotyki

Oporność na antybiotyki pojawia się, gdy drobnoustroje, takie jak bakterie i grzyby, rozwijają zdolność do przezwyciężania działania leków przeznaczonych do ich zabijania. Oznacza to, że drobnoustroje nie giną i nadal się rozwijają. Zakażenia wywołane przez drobnoustroje oporne na antybiotyki są trudne, a czasami niemożliwe do leczenia.
Oporność bakterii na antybiotyki przypisuje się zarówno nadmiernemu, jak i niewłaściwemu stosowaniu antybiotyków. Nadmierne i niewłaściwe stosowanie dotyczy głównie nieodpowiedniego przepisywania leków oraz ich szerokiego stosowania w rolnictwie
W przypadku powszechnie stosowanych antybiotyków, takich jak penicilin, tetracyklina, metycylina, erytromycyna, gentamycyna, wankomycyna, imipemen, ceftazydym, lewofloksacyna, linezolid, daptomycyna i ceftraroline, niektóre szczepy bakterii uległy mutacjom i rozwinęły oporność na antybiotyki.
Główną przyczyną rozwoju bakterii opornych na antybiotyki jest nadmierne i niewłaściwe stosowanie antybiotyków. Za każdym razem, gdy pacjentowi podaje się antybiotyki, wrażliwe bakterie giną. Jeśli jednak obecne są bakterie oporne, których leczenie farmakologiczne nie eliminuje, rozwijają się one i namnażają. W ten sposób powtarzające się i niewłaściwe stosowanie antybiotyków prowadzi do wzrostu liczby bakterii lekoopornych.
Bakterie wielolekooporne (MDR) stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia, ponieważ nie reagują na standardowe leczenie antybiotykami, które ma zabijać drobnoustroje.
Wśród patogenów Gram-dodatnich największe zagrożenie stanowi obecnie globalna pandemia opornych S. aureus (np. Staphylococcus aureus opornych na metycylinę; MRSA) oraz gatunków Enterococcus. Patogeny Gram-ujemne, takie jak Enterobacteriaceae (np. Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter, stają się oporne na niemal wszystkie dostępne antybiotyki.

Antybiotyki o rozmiarach nanometrycznych uzyskiwane ultradźwiękowo

Wiadomo, że leki o rozmiarach nanometrycznych często przewyższają cząsteczki leków o rozmiarach mikrometrycznych dzięki zwiększonej szybkości wchłaniania, wyższej biodostępności i większej skuteczności. Antybiotyki są powszechnie stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Jednak szybki rozwój coraz większej liczby szczepów bakterii lekoopornych sprawia, że konieczne staje się opracowywanie nowych antybiotyków lub modyfikowanie już istniejących. Zmniejszanie wielkości cząstek antybiotyków takich jak tetracyklina za pomocą sonikacji jest jedną z prostych, szybkich i obiecujących strategii poprawy skuteczności antybiotyków wobec nieopornych i opornych szczepów bakterii.
Dowiedz się więcej o ultradźwiękowych nanozawiesinach farmaceutycznych substancji czynnych (API)!

Tetracyklina nanostrukturyzowana ultradźwiękowo

Kassirov i wsp. (2018) poddali tetracyklinę działaniu ultradźwięków, aby poprawić skuteczność leku wobec patogenów. W badaniu wykorzystali Escherichia coli Nova Blue TcR, szczep oporny na antybiotyki, oraz E. coli 292–116 (bez lekooporności). Tetracyklinę, powszechnie stosowany antybiotyk o szerokim spektrum działania, zmodyfikowano za pomocą przemysłowego sonikatora UIP1000hdT (Hielscher, Niemcy; patrz zdjęcie po lewej). Zespół badawczy stwierdził, że obróbka sonochemiczna za pomocą UIP1000hdT zwiększa skuteczność działania przeciwbakteryjnego nawet o 25% wobec szczepu opornego i nawet o 100% wobec szczepu wrażliwego. Nawet długotrwałe przechowywanie nanostrukturyzowanej tetracykliny w temperaturze +4ºC nie zmniejsza jej właściwości przeciwdrobnoustrojowych.
Parametry obróbki ultradźwiękowej, takie jak amplituda, dostarczona energia i czas sonikacji, uznano za kluczowe czynniki wpływające na zmianę właściwości przeciwdrobnoustrojowych zarówno wobec komórek wrażliwych, jak i opornych.
Obróbka ultradźwiękowa zapewnia bardziej jednorodny rozkład wielkości nanometrycznych cząstek leku, co może prowadzić do wyższej biodostępności, większej dostępności biologicznej, a tym samym większej skuteczności cząsteczek tetracykliny.
Uzyskane dane wskazują, że sonochemiczna modyfikacja antybiotyków może stanowić nowe, obiecujące i tanie podejście do opracowywania nowych leków skutecznych w antybiotykoterapii przeciwko szczepom lekoopornym.

Sonikacja tetracykliny za pomocą UIP1000hdT.
A – widma FTIR „wolnej” tetracykliny; B – widma FTIR tetracykliny SN po 5 min sonikacji; C – histogram rozkładu wielkości „wolnej” tetracykliny; D – histogram rozkładu wielkości tetracykliny SN po 5 min sonikacji.
Badanie i rycina: Kassirov i wsp. 2018.

Zalety leków nanostrukturyzowanych ultradźwiękowo

Sonikacja oferuje ogromne możliwości syntezy szerokiego spektrum materiałów nanostrukturyzowanych i jest stosowana w wielu gałęziach przemysłu. Ultradźwiękowa produkcja leków o rozmiarach nanometrycznych, takich jak antybiotyki, leki przeciwwirusowe i inne leki, jest bardzo obiecująca, ponieważ te nanometryczne leki często wykazują znacznie wyższą szybkość wchłaniania, biodostępność i skuteczność. Dlatego przy opracowywaniu wielu ulepszonych formulacji leków wykorzystuje się sonikację do nanostrukturyzowania cząsteczek leków oraz enkapsulacji leków w nanoemulsjach, nanoliposomach, niosomach, nanocząstkach stałych lipidów (SLNs), nanostrukturyzowanych nośnikach lipidowych (NLCs) i innych kompleksach inkluzyjnych o rozmiarach nanometrycznych.

Obróbkę ultradźwiękową nanomateriałów o właściwościach przeciwbakteryjnych stosuje się również do syntezy materiałów nanostrukturyzowanych (np. nanosrebra, nano ZnO) oraz nanoszenia ich na tekstylia w celu produkcji przeciwbakteryjnych tekstyliów medycznych i innych tkanin funkcjonalnych. Na przykład jednoetapowy proces ultradźwiękowy służy do wytwarzania trwałych powłok z przeciwbakteryjnymi nanocząstkami ZnO na tkaninach bawełnianych.

Jak działa ultradźwiękowa synteza materiałów nanostrukturyzowanych?

Sonikacja oraz sonochemia, czyli zastosowanie ultradźwięków dużej mocy w układach chemicznych, są powszechnie wykorzystywane do wytwarzania wysokiej jakości materiałów o rozmiarach nanometrycznych (np. nanocząstek, nanoemulsji). Sonikacja i sonochemia umożliwiają lub ułatwiają produkcję nanometrycznych materiałów o wysokich właściwościach użytkowych. Zaletą ultradźwiękowej syntezy nanocząstek jest prostota i skuteczność. Podczas gdy alternatywne metody produkcji materiałów nanostrukturyzowanych wymagają wysokich temperatur w całej objętości medium, wysokich ciśnień i / lub długich czasów reakcji, synteza ultradźwiękowa często umożliwia łatwą, szybką i wydajną produkcję nanomateriałów. Za syntezę lub funkcjonalizację/modyfikację cząstek o rozmiarach nanometrycznych odpowiadają zarówno efekty sonochemiczne, jak i sonomechaniczne generowane przez ultradźwięki o dużym natężeniu. Sprzężenie fal ultradźwiękowych dużej mocy z cieczami powoduje kawitację akustyczną: powstawanie, wzrost i implozyjne zapadanie się pęcherzyków, i może być klasyfikowane jako sonochemia pierwotna (reakcje chemiczne w fazie gazowej zachodzące wewnątrz zapadających się pęcherzyków), sonochemia wtórna (reakcje chemiczne w fazie roztworu zachodzące poza pęcherzykami) oraz modyfikacje sonomechaniczne / fizyczne (powodowane przez strumienie cieczy o dużej prędkości, fale uderzeniowe i/lub zderzenia między cząstkami w zawiesinach). (por. Hinman i Suslick, 2017) Oddziaływanie kawitacji na cząstki prowadzi do zmniejszania ich wielkości, nanostrukturyzowania (nanodyspersji, nanoemulgowania), a także do funkcjonalizacji i modyfikacji cząstek.
Dowiedz się więcej o ultradźwiękowym mieleniu i dyspergowaniu cząstek!

Sonotrody ultradźwiękowe do syntezy nanostrukturyzowanych leków

Hielscher Ultrasonic ma wieloletnie doświadczenie w projektowaniu, produkcji, dystrybucji i serwisowaniu wysokowydajnych homogenizatorów ultradźwiękowych dla przemysłu farmaceutycznego i spożywczego.
Wytwarzanie wysokiej jakości nanometrycznych cząstek leków, liposomów, nanocząstek stałych lipidów, nanocząstek polimerowych, kompleksów cyklodekstrynowych i szczepionek to procesy, w których systemy ultradźwiękowe Hielscher są szeroko stosowane i cenione za wysoką niezawodność oraz najwyższą jakość uzyskiwanych produktów. Sonikatory Hielscher umożliwiają precyzyjną kontrolę wszystkich parametrów procesu, takich jak amplituda, temperatura, ciśnienie i energia sonikacji. Inteligentne oprogramowanie automatycznie zapisuje wszystkie parametry sonikacji (czas, datę, amplitudę, energię netto, energię całkowitą, temperaturę, ciśnienie) na wbudowanej karcie SD. Znacznie ułatwia to kontrolę procesu i jakości oraz pomaga spełniać wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP).

Mieszalniki ultradźwiękowe do każdej wydajności produkcyjnej

Oferta Hielscher Ultrasonics obejmuje pełne spektrum procesorów ultradźwiękowych: od kompaktowych sonikatorów laboratoryjnych, przez systemy stołowe i pilotażowe, po w pełni przemysłowe procesory ultradźwiękowe zdolne do przetwarzania w ciągu godziny ilości materiału odpowiadających ładunkom samochodów ciężarowych. Pełna gama produktów pozwala nam zaoferować najbardziej odpowiedni ultradźwiękowy mieszalnik ścinający do wydajności i celów Państwa procesu. Umożliwia to opracowanie i przetestowanie zastosowania w małej skali laboratoryjnej, a następnie liniowe zwiększenie skali do wydajności produkcyjnej. Przejście od mniejszego mieszalnika ultradźwiękowego do większych wydajności przetwarzania jest bardzo proste, ponieważ proces mieszania ultradźwiękowego można skalować całkowicie liniowo na podstawie ustalonych parametrów procesu. Zwiększenie skali można przeprowadzić przez zainstalowanie mieszalnika ultradźwiękowego o większej mocy lub połączenie kilku sonikatorów pracujących równolegle.
Mieszadła ultradźwiękowe są również wykorzystywane do sterylnej homogenizacji zawiesin ciecz–ciecz i ciało stałe–ciecz.

Wysokie amplitudy do wysoce wydajnego nanostrukturyzowania cząstek

Przemysłowe procesory ultradźwiękowe Hielscher Ultrasonics mogą zapewniać bardzo wysokie amplitudy. Amplitudy do 200µm można z łatwością utrzymywać w ciągłej pracy 24/7. Dla jeszcze wyższych amplitud dostępne są sonotrody ultradźwiękowe dostosowane do indywidualnych wymagań. Sonotrody ultradźwiękowe (sondy) i reaktory można sterylizować w autoklawie. Wytrzymałość urządzeń ultradźwiękowych Hielscher umożliwia pracę 24/7 przy dużych obciążeniach i w wymagających warunkach.

Łatwe testowanie bez ryzyka

Procesy ultradźwiękowe można skalować całkowicie liniowo. Oznacza to, że każdy wynik uzyskany przy użyciu sonikatora laboratoryjnego lub stołowego można przenieść na większą skalę, uzyskując dokładnie taki sam rezultat przy dokładnie tych samych parametrach procesu. Dzięki temu sonikacja idealnie nadaje się do opracowywania produktów i późniejszego wdrażania do produkcji komercyjnej.

Najwyższa jakość – zaprojektowano i wyprodukowano w Niemczech

Jako firma rodzinna, będąca własnością rodziny i przez nią zarządzana, Hielscher stawia na najwyższe standardy jakości swoich procesorów ultradźwiękowych. Wszystkie sonikatory są projektowane, produkowane i dokładnie testowane w naszej siedzibie w Teltow koło Berlina w Niemczech. Wytrzymałość i niezawodność urządzeń ultradźwiękowych Hielscher sprawiają, że są one niezawodnym narzędziem w Państwa produkcji. Praca 24/7 przy pełnym obciążeniu i w wymagających warunkach jest naturalną cechą wysokowydajnych sonikatorów Hielscher.

Procesory ultradźwiękowe Hielscher można kupić w różnych rozmiarach, z konfiguracją dokładnie dopasowaną do wymagań Państwa procesu. Od obróbki płynów w małej zlewce laboratoryjnej po ciągłe mieszanie przepływowe zawiesin i past na skalę przemysłową – Hielscher Ultrasonics oferuje odpowiedni wysokowydajny homogenizator! Zapraszamy do kontaktu – chętnie polecimy Państwu idealny zestaw ultradźwiękowy!

Poniższa tabela przedstawia orientacyjną wydajność przetwarzania naszych sonikatorów: