医薬品向けナノ粒子の超音波処理

プローブ型超音波処理装置は、粒子径の縮小、細胞破砕、均質化を実現する強力かつ制御された手段を提供することで、医薬品の研究と製造において重要な役割を果たします。超音波処理装置は超音波を利用してキャビテーションを発生させ、微細な気泡の生成と崩壊を引き起こします。この現象は強いせん断力と衝撃波を発生させ、粒子の微細化や細胞破砕を効果的に行います。

医薬品用途におけるプローブ型超音波処理装置の使用について、主なポイントを以下に示します。

• 粒子径の縮小： プローブ型超音波処理装置は、医薬品有効成分（APIs）やその他の化合物の粒子径を縮小するために使用されます。粒子径が小さく均一であることは、医薬品製剤の生物学的利用能、溶出速度、全体的な有効性を高めるうえで不可欠です。
• 細胞破砕： バイオ医薬品の研究では、プローブ型超音波処理装置を用いて細胞を破砕し、細胞内成分を放出させます。これは、微生物細胞や培養哺乳類細胞からタンパク質、酵素、その他の生体分子を抽出する際に特に重要です。
• 均質化： 医薬品製剤の均質化は、成分の均一な分布を確保するために不可欠です。プローブ型超音波処理装置は、凝集体を解体し、成分を均一に分散させることで均質化を支援します。
• ナノエマルションとリポソームの形成： 超音波処理は、医薬品製剤中に安定したナノエマルションやリポソームを形成するために使用されます。これらのナノスケールの送達システムは、溶解性と生物学的利用能を高めるための薬物送達に利用されます。
• 品質管理とプロセスの最適化： 超音波処理は、医薬品製造の品質管理に役立つ手段です。一貫した粒子径分布と均質性を確保してプロセスの最適化を支援し、バッチ間の再現性に貢献します。
• 医薬品の製剤化と開発：医薬品の製剤化と開発では、プローブ型超音波処理装置を使用して安定した懸濁液、エマルション、分散液を調製します。これは、望ましい物理的・化学的特性を備えた医薬品を設計するうえで極めて重要です。

医薬品におけるナノ材料

超音波技術は、医薬品の研究と製造におけるナノ材料の調製、処理、機能化において中心的な役割を果たします。音響キャビテーションを含む高出力超音波の強力な作用は、凝集体の解体、粒子の分散、ナノ液滴の乳化に貢献します。Hielscherの高性能超音波処理装置は、医薬品の基準に対応する信頼性の高い効率的なソリューションを提供し、安全な製造を確保するとともに、追加の最適化作業なしでスケールアップを容易にします。

ナノ材料の処理

ナノ材料、特にナノ粒子は、活性物質を経口または注射によって投与する実証済みの方法を提供し、医薬品における薬物送達に革新をもたらしました。この技術は薬物の投与と送達の効率を高め、医療に新たな治療の道を開きます。薬物、熱、その他の活性物質を特定の細胞、特に疾患のある細胞に直接送達できることは、大きな進歩です。

がん治療では、ナノ粒子の利点を活用して高用量の薬物を腫瘍細胞に直接送達するナノ製剤化薬物が、有望な結果を示しています。これにより、他の臓器への副作用を最小限に抑えながら治療効果を最大化します。ナノスケールの大きさにより、これらの粒子は細胞壁や細胞膜を通過し、標的細胞で活性物質を正確に放出できます。

寸法が100nm未満の粒子と定義されるナノ材料の処理には、より多くの労力を要する課題があります。超音波キャビテーションは、ナノ材料の解凝集と分散のための十分に確立された技術です。カーボンナノチューブ（CNTs）、特に多層カーボンナノチューブ（MWCNTs）と単層カーボンナノチューブ（SWCNTs）は独自の特性を示し、薬物分子を封入するための大きな内部容積と、機能化のための特徴的な表面を備えています。
 

SWCNTsのソノケミカル生成。フェロセンとキシレンの混合溶液中のシリカ粉末を、室温・常圧下で20分間超音波処理しました。超音波処理により、シリカ粉末の表面に高純度のSWCNTSが生成します。（Jeong et al. 2004）

機能化カーボンナノチューブ（f-CNTs）は、溶解性の向上、効率的な腫瘍標的化、細胞毒性の回避において重要な役割を果たします。超音波技術は、高純度SWCNTsのソノケミカル法などを通じて、その生成と機能化を容易にします。また、f-CNTsはワクチン送達システムとしても機能し、抗原をカーボンナノチューブに結合させることで特異的な抗体応答を誘導できます。
シリカ、チタニア、アルミナに由来するセラミックナノ粒子は多孔質の表面を備えており、理想的な薬物担体となります。ソノケミストリーを利用したナノ粒子の超音波合成と沈殿は、ナノサイズの化合物を調製するためのボトムアップ手法を提供します。このプロセスは物質移動を促進し、より小さな粒子径とより高い均一性をもたらします。

ナノ粒子の超音波合成と沈殿

超音波処理は、ナノ粒子の機能化において重要な役割を果たします。この技術は粒子の周囲の境界層を効率的に破壊し、新たな官能基が粒子表面に到達できるようにします。例えば、PL-PEG断片を用いた単層カーボンナノチューブ（SWCNTs）の超音波機能化は、非特異的な細胞取り込みを妨げる一方、標的用途に向けた特異的な細胞取り込みを促進します。

特定の特性と機能を備えたナノ粒子を得るには、粒子の表面を改質する必要があります。高分子ナノ粒子、リポソーム、デンドリマー、カーボンナノチューブ、量子ドットなど、さまざまなナノシステムを機能化し、薬学分野で効率的に利用できます。

超音波による粒子の機能化の実例：

PL-PEGによるSWCNTsの超音波機能化：Zeineldin et al. (2009)は、リン脂質–ポリエチレングリコール（PL-PEG）を用いて単層カーボンナノチューブ（SWNTs）を超音波分散させると、PL-PEGが断片化し、その結果、細胞による非特異的な取り込みを阻止する能力が妨げられることを示しました。一方、断片化していないPL-PEGは、がん細胞が発現する二つの異なるクラスの受容体を標的とするSWNTsの特異的な細胞取り込みを促進します。PL-PEG存在下での超音波処理は、カーボンナノチューブの分散や機能化に一般的に用いられる方法であり、リガンドで機能化したナノチューブの特異的な細胞取り込みを促進するには、PEGの完全性が重要です。SWNTsの分散に一般的に使用される超音波処理では断片化が生じる可能性が高いため、薬物送達などの特定の用途では、これが懸念事項となる可能性があります。
 

PL-PEGを用いたSWCNTsの超音波分散（Zeineldin et al., 2009）

超音波によるリポソーム形成

超音波のもう一つの成功した用途は、リポソームとナノリポソームの調製です。リポソームを基盤とする薬物・遺伝子送達システムは、さまざまな治療に加え、化粧品や栄養分野でも重要な役割を果たします。水溶性の活性物質はリポソームの水性内部に、脂溶性の活性物質は脂質層に配置できるため、リポソームは優れた担体です。リポソームは超音波を使用して形成できます。リポソーム調製の基本材料は、生体膜脂質に由来する、またはそれを基盤とする amphilic 分子です。小型単層ベシクル（SUV）を形成するには、脂質分散液を穏やかに超音波処理します。例えば、ハンドヘルド型超音波処理装置 UP50H (50W, 30kHz)、VialTweeter、または超音波カップホーン を使用します。このような超音波処理の所要時間は約5 – 15分です。小型単層ベシクルを生成するもう一つの方法は、多層ベシクル型リポソームの超音波処理です。
Dinu-Pirvu et al. (2010) は、室温で MLVs を超音波処理することによりトランスファーソームを得たと報告しています。
Hielscher Ultrasonics は、あらゆる種類のプロセスの要件に対応するため、さまざまな超音波装置、ソノトロード、アクセサリーを提供しています。
超音波で抽出・封入したアロエベラ抽出物について詳しくはこちらをご覧ください！

超音波による活性物質のリポソームへの封入

リポソームは活性物質の担体として機能します。超音波は、活性物質を封入するためのリポソームの調製と形成に有効な手段です。封入前のリポソームは、リン脂質の極性頭部における表面電荷間相互作用によってクラスターを形成する傾向があり（Míckova et al. 2008）、さらにリポソームを開く必要があります。例えば、Zhu et al. (2003)は、超音波処理によるビオチン粉末のリポソームへの封入について記述しています。ベシクル懸濁液にビオチン粉末を添加した際、その液を約1時間超音波処理しました。この処理後、ビオチンはリポソームに封入されました。

リポソームエマルション

保湿用またはエイジングケア用のクリーム、ローション、ジェル、その他のコスメシューティカル製剤の肌を養う効果を高めるため、リポソーム分散液に乳化剤を加えて、より多量の脂質を安定化させます。しかし、研究により、リポソームの能力は一般に限られていることが示されています。乳化剤を添加すると、この作用はより早く現れ、追加の乳化剤によってホスファチジルコリンのバリアへの親和性が低下します。ホスファチジルコリンと脂質で構成されるナノ粒子が、この問題への解決策となります。これらのナノ粒子は、ホスファチジルコリンの単分子層で覆われた油滴によって形成されます。ナノ粒子を使用すると、より多くの脂質を取り込み、安定性を維持できる製剤が得られるため、追加の乳化剤は不要になります。
超音波処理は、ナノエマルションとナノ分散液を生成するための実証済みの方法です。高強度の超音波は、ある液相（分散相）を別の相（連続相）の中に小さな液滴として分散させるために必要な出力を供給します。分散領域では、キャビテーション気泡の崩壊が周囲の液体に強い衝撃波を生じさせ、流速の高い液体ジェットを形成します。新たに形成された分散相の液滴を安定化し、合一を防ぐため、乳化剤（表面活性物質、界面活性剤）と安定剤をエマルションに添加します。液滴の破砕後の合一は最終的な液滴径分布に影響するため、効率的に安定化する乳化剤を使用し、最終的な液滴径分布を超音波分散領域での液滴破砕直後の分布と同じ水準に維持します。

リポソーム分散液

不飽和phosphatidylchlorineを基盤とするリポソーム分散液は、酸化に対する安定性に欠けます。分散液は、ビタミンCとEの複合体などの抗酸化剤によって安定化できます。
Ortan et al. (2002)は、Anethum graveolensの精油をリポソームに含有させる超音波調製の研究で良好な結果を得ました。超音波処理後のリポソームの大きさは70–150 nm、MLVでは230–475 nmでした。これらの値は2か月後もほぼ一定でしたが、12か月後には増加し、特にSUV分散液で顕著でした（下のヒストグラムを参照）。精油の損失とサイズ分布に関する安定性測定でも、リポソーム分散液が揮発性油の含有量を維持していることが示されました。このことは、精油をリポソームに封入することで油の安定性が高まったことを示唆しています。
 

1年後のMLVおよびSUV分散液の安定性。リポソーム製剤は4±1 ºCで保存されました。
（研究および図：©Ortan et al., 2009）：

 
超音波によるリポソーム調製について詳しくはこちらをご覧ください！

医薬品の研究と製造向け高性能超音波処理装置

Hielscher Ultrasonicsは、医薬品の研究と製造に向けた高品質・高性能の超音波処理装置を提供するトップサプライヤーです。50ワットから最大16,000ワットまでの装置により、あらゆる容量とプロセスに適した超音波プロセッサーを選択できます。高性能、信頼性、堅牢性、操作の容易さにより、超音波処理はナノ材料の調製と処理に不可欠な技術となっています。CIP（定置洗浄）とSIP（定置滅菌）を備えたHielscherの超音波処理装置は、医薬品の基準に従った安全で効率的な製造を保証します。個々の超音波プロセスはすべて、実験室またはベンチトップ規模で容易に試験できます。これらの試験結果は完全に再現可能であり、その後のスケールアップは線形に行えるため、プロセスの最適化に関する追加の作業なしで容易に実施できます。

Hielscherの超音波処理装置：設計、製造、コンサルティング – ドイツ製の品質

Hielscherの超音波処理装置は、最高水準の品質と設計基準で広く知られています。堅牢性と操作の容易さにより、当社の超音波処理装置を産業設備に円滑に組み込むことができます。Hielscherの超音波処理装置は、過酷な条件や厳しい環境にも容易に対応します。

Hielscher UltrasonicsはISO認証企業であり、最先端技術と使いやすさを備えた高性能超音波処理装置に特に重点を置いています。当然ながら、Hielscherの超音波処理装置はCEに適合し、UL、CSA、RoHsの要件を満たしています。

下の表は、当社の超音波処理装置のおおよその処理能力を示しています。

文献・参考資料

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超音波は、粒子のソノケミカル合成、解凝集、分散、乳化、機能化、活性化に有効に利用されている革新的な技術です。特にナノテクノロジーでは、超音波処理はナノサイズ材料の合成と処理に不可欠な技術です。ナノテクノロジーがこれほど大きな科学的関心を集めていることから、ナノサイズの粒子は非常に多くの科学・産業分野で利用されています。医薬品業界も、この柔軟で多様な材料の高い可能性を見いだしています。そのため、ナノ粒子は医薬品業界のさまざまな機能的用途に利用されており、次のようなものがあります。

• 薬物送達（担体）
• 診断用製品
• 製品包装
• バイオマーカーの発見