Nanorészecskék ultrahangos kezelése gyógyszerészeti alkalmazásokhoz

A szondás ultrahangos kezelőberendezések kulcsfontosságú szerepet játszanak a gyógyszerészeti kutatásban és gyártásban, mivel nagy teljesítményű, szabályozott eszközt biztosítanak a részecskeméret csökkentéséhez, a sejtfeltáráshoz és a homogenizáláshoz. Az ultrahangos kezelőberendezések ultrahanghullámokkal hoznak létre kavitációt, amelynek során mikroszkopikus buborékok képződnek és omlanak össze. Ez a jelenség intenzív nyíróerőket és lökéshullámokat kelt, amelyek hatékonyan aprítják a részecskéket vagy feltárják a sejteket.

A szondás ultrahangos kezelőberendezések gyógyszerészeti alkalmazásának néhány fő szempontja:

• Részecskeméret-csökkentés: A szondás ultrahangos kezelőberendezéseket gyógyszerhatóanyagok (API-k) vagy más vegyületek részecskeméretének csökkentésére használják. A kis és egyenletes részecskeméret elengedhetetlen a gyógyszerkészítmények biológiai hozzáférhetőségének, oldódási sebességének és általános hatásosságának javításához.
• Sejtfeltárás: A biofarmáciai kutatásban a szondás ultrahangos kezelőberendezéseket sejtfeltárásra használják az intracelluláris összetevők felszabadítása érdekében. Ez különösen fontos a fehérjék, enzimek és más biomolekulák mikrobiális sejtekből vagy tenyésztett emlőssejtekből történő kinyeréséhez.
• Homogenizálás: A gyógyszerkészítmények homogenizálása elengedhetetlen az összetevők egyenletes eloszlásának biztosításához. A szondás ultrahangos kezelőberendezések az agglomerátumok szétbontásával és az összetevők egyenletes diszpergálásával segítik a homogenitás elérését.
• Nanoemulziók és liposzómák képzése: Az ultrahangos kezelést stabil nanoemulziók és liposzómák létrehozására használják gyógyszerkészítményekben. Ezeket a nanoméretű szállítórendszereket hatóanyag-bevitelre alkalmazzák az oldhatóság és a biológiai hozzáférhetőség javítása érdekében.
• Minőségellenőrzés és folyamatoptimalizálás: Az ultrahangos kezelés értékes minőségellenőrzési eszköz a gyógyszergyártásban. Az állandó részecskeméret-eloszlás és homogenitás biztosításával segíti a folyamatok optimalizálását, hozzájárulva a gyártási tételek közötti reprodukálhatósághoz.
• Gyógyszerformulálás és -fejlesztés: A gyógyszerformulálás és -fejlesztés során a szondás ultrahangos kezelőberendezéseket stabil szuszpenziók, emulziók vagy diszperziók előállítására használják. Ez döntő fontosságú a kívánt fizikai és kémiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények tervezéséhez.

Nanoanyagok a gyógyszerészetben

Az ultrahangos technológiák meghatározó szerepet játszanak a nanoanyagok előállításában, feldolgozásában és funkcionalizálásában a gyógyszerészeti kutatás és gyártás területén. A nagy teljesítményű ultrahang intenzív hatásai, köztük az akusztikus kavitáció, hozzájárulnak az agglomerátumok szétbontásához, a részecskék diszpergálásához és a nanocseppek emulgeálásához. A Hielscher nagy teljesítményű ultrahangos kezelőberendezései megbízható és hatékony megoldást kínálnak a gyógyszerészeti szabványok teljesítésére, biztonságos gyártást biztosítva és további optimalizálási erőfeszítések nélkül megkönnyítve a léptéknövelést.

Nanoanyagok feldolgozása

A nanoanyagok, különösen a nanorészecskék, forradalmasították a gyógyszerészeti hatóanyag-bevitelt, bevált módszert kínálva a hatóanyagok szájon át vagy injekcióval történő beadására. Ez a technológia javítja a gyógyszeradagolás és -bevitel hatékonyságát, új lehetőségeket nyitva az orvosi kezelések számára. Jelentős előrelépést jelent, hogy gyógyszerek, hő vagy más aktív anyagok közvetlenül meghatározott sejtekhez, különösen beteg sejtekhez juttathatók.

A daganatterápiában a nanoformulált gyógyszerek ígéretes eredményeket mutattak: a nanoméretű részecskék előnyeit kihasználva nagy gyógyszerdózisokat juttatnak közvetlenül a daganatsejtekhez, maximalizálva a terápiás hatásokat, miközben minimalizálják a más szerveket érintő mellékhatásokat. A nanoméret lehetővé teszi, hogy ezek a részecskék áthaladjanak a sejtfalakon és a sejtmembránokon, és pontosan a célzott sejteknél szabadítsák fel a hatóanyagokat.

A 100nm-nél kisebb méretű részecskékként meghatározott nanoanyagok feldolgozása nagyobb erőfeszítést igénylő kihívásokat jelent. Az ultrahangos kavitáció jól bevált technológia a nanoanyagok deagglomerálására és diszpergálására. A szénnanocsövek (CNT-k), különösen a többfalú szénnanocsövek (MWCNT-k) és az egyfalú szénnanocsövek (SWCNT-k), egyedülálló tulajdonságokkal rendelkeznek: nagy belső térfogatot kínálnak a gyógyszermolekulák kapszulázásához, valamint eltérő felületeket a funkcionalizáláshoz.
 

SWCNTs szonokémiai előállítása. A szilícium-dioxid-port ferrocén–xilol keverék oldatában 20 percig kezelték ultrahanggal, szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson. Az ultrahangos kezelés nagy tisztaságú SWCNTS-t hoz létre a szilícium-dioxid-por felületén. (Jeong et al. 2004)

A funkcionalizált szénnanocsövek (f-CNT-k) kulcsfontosságú szerepet játszanak az oldhatóság javításában, lehetővé teszik a daganatok hatékony célzását és a citotoxicitás elkerülését. Az ultrahangos technikák megkönnyítik előállításukat és funkcionalizálásukat, például a nagy tisztaságú SWCNT-k szonokémiai előállítási módszerével. Az f-CNT-k emellett vakcinabeviteli rendszerként is szolgálhatnak: az antigéneket szénnanocsövekhez kapcsolva specifikus antitestválaszokat válthatnak ki.
A szilícium-dioxidból, titán-dioxidból vagy alumínium-oxidból származó kerámia-nanorészecskék porózus felülettel rendelkeznek, ami ideális gyógyszerhordozóvá teszi őket. A nanorészecskék szonokémiát alkalmazó ultrahangos szintézise és kicsapatása alulról felfelé építkező megközelítést kínál a nanoméretű vegyületek előállításához. A folyamat fokozza az anyagátadást, ami kisebb részecskeméretet és nagyobb egyenletességet eredményez

Nanorészecskék ultrahangos szintézise és kicsapatása

Az ultrahangos kezelés alapvető szerepet játszik a nanorészecskék funkcionalizálásában. A technika hatékonyan bontja fel a részecskék körüli határrétegeket, lehetővé téve, hogy új funkciós csoportok érjék el a részecskefelületet. Például az egyfalú szénnanocsövek (SWCNT-k) PL-PEG-fragmentumokkal végzett ultrahangos funkcionalizálása akadályozza a nem specifikus sejtfelvételt, miközben elősegíti a specifikus sejtfelvételt a célzott alkalmazásokban.

Meghatározott tulajdonságokkal és funkciókkal rendelkező nanorészecskék előállításához módosítani kell a részecskék felületét. Különféle nanorendszerek, például polimer nanorészecskék, liposzómák, dendrimerek, szénnanocsövek, kvantumpontok stb. sikeresen funkcionalizálhatók a hatékony gyógyszerészeti felhasználás érdekében.

Gyakorlati példa a részecskék ultrahangos funkcionalizálására:

SWCNT-k ultrahangos funkcionalizálása PL-PEG-gel: Zeineldin et al. (2009) kimutatták, hogy az egyfalú szénnanocsövek (SWNT-k) foszfolipid–polietilén-glikol (PL-PEG) jelenlétében végzett ultrahangos diszpergálása fragmentálja a PL-PEG-et, ezáltal akadályozza annak képességét, hogy gátolja a sejtek nem specifikus felvételét. A nem fragmentált PL-PEG azonban elősegíti a célzott SWNT-k specifikus sejtfelvételét a daganatsejtek által expresszált receptorok két különböző osztályán keresztül. A PL-PEG jelenlétében végzett ultrahangos kezelés gyakori módszer a szénnanocsövek diszpergálására vagy funkcionalizálására, és a PEG épsége fontos a ligandummal funkcionalizált nanocsövek specifikus sejtfelvételének elősegítéséhez. Mivel a fragmentáció az SWNT-k diszpergálására gyakran használt ultrahangos kezelés valószínű következménye, ez aggályt jelenthet bizonyos alkalmazások, például a hatóanyag-bevitel esetében.
 

SWCNT-k ultrahangos diszpergálása PL-PEG-gel (Zeineldin et al., 2009)

Ultrahangos liposzómaképzés

Az ultrahang egy másik sikeres alkalmazása a liposzómák és nanoliposzómák előállítása. A liposzómaalapú gyógyszer- és génbeviteli rendszerek jelentős szerepet játszanak számos terápiában, valamint a kozmetikában és a táplálkozásban is. A liposzómák jó hordozók, mivel a vízoldékony hatóanyagok a liposzómák vizes belsejében helyezhetők el, a zsíroldékony hatóanyagok pedig a lipidrétegben. Liposzómák ultrahanggal is képezhetők. A liposzóma-előállítás alapanyagát a biológiai membránlipidekből származó vagy azokon alapuló amphilic molekulák alkotják. Kis unilamelláris vezikulák (SUV) képzéséhez a lipiddiszperziót kíméletesen kezelik ultrahanggal – például a kézben tartható UP50H ultrahangos kezelőberendezéssel (50W, 30kHz), a VialTweeter készülékkel vagy ultrahangos csészeszonotródával. Az ilyen ultrahangos kezelés időtartama kb. 5 – 15 perc. A kis unilamelláris vezikulák előállításának másik módszere a multilamelláris vezikulákból álló liposzómák ultrahangos kezelése.
Dinu-Pirvu et al. (2010) transzferoszómák előállításáról számolnak be az MLVs jelölésű vezikulák szobahőmérsékleten végzett ultrahangos kezelésével.
A Hielscher Ultrasonics különféle ultrahangos készülékeket, szonotródákat és tartozékokat kínál mindenféle folyamat követelményeinek teljesítéséhez.
Tudjon meg többet az ultrahanggal kinyert és kapszulázott Aloe vera-kivonatról!

Hatóanyagok ultrahangos kapszulázása liposzómákba

A liposzómák hatóanyag-hordozóként működnek. Az ultrahang hatékony eszköz a hatóanyagok bezárására szolgáló liposzómák előállítására és kialakítására. A kapszulázás előtt a liposzómák hajlamosak csoportokat alkotni a foszfolipidek poláris fejcsoportjai közötti felületi töltés–töltés kölcsönhatás miatt (Míckova et al. 2008), továbbá fel kell nyitni őket. Példaként Zhu et al. (2003) a biotinpor liposzómákba történő ultrahangos kapszulázását írják le. Miután a biotinport a vezikulaszuszpenzió oldatához adták, az oldatot kb. 1 órán át kezelték ultrahanggal. E kezelés után a biotin bezáródott a liposzómákba.

Liposzómás emulziók

A hidratáló vagy öregedésgátló krémek, testápolók, gélek és más kozmeceutikai készítmények ápoló hatásának fokozására emulgeálószereket adnak a liposzómás diszperziókhoz, hogy nagyobb lipidmennyiségeket stabilizáljanak. A vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a liposzómák kapacitása általában korlátozott. Emulgeálószerek hozzáadásával ez a hatás korábban jelentkezik, és a további emulgeálószerek gyengítik a foszfatidilkolin barrier iránti affinitását. Erre a problémára a foszfatidilkolinból és lipidekből álló nanorészecskék jelentik a megoldást. Ezeket a nanorészecskéket egy olajcsepp alkotja, amelyet foszfatidilkolinból álló monoréteg borít. A nanorészecskék használata olyan készítményeket tesz lehetővé, amelyek több lipidet képesek felvenni és stabilak maradnak, így nincs szükség további emulgeálószerekre.
Az ultrahangos kezelés bevált módszer nanoemulziók és nanodiszperziók előállítására. A rendkívül intenzív ultrahang biztosítja a folyadékfázis (diszpergált fázis) kis cseppek formájában egy második fázisban (folytonos fázisban) történő diszpergálásához szükséges teljesítményt. A diszpergálási zónában az összeomló kavitációs buborékok intenzív lökéshullámokat keltenek a környező folyadékban, és nagy sebességű folyadéksugarak kialakulását eredményezik. A diszpergált fázis újonnan képződött cseppjeinek koaleszcenciával szembeni stabilizálására emulgeálószereket (felületaktív anyagokat, tenzideket) és stabilizátorokat adnak az emulzióhoz. Mivel a cseppek felbontás utáni koaleszcenciája befolyásolja a végső cseppméret-eloszlást, hatékonyan stabilizáló emulgeálószereket használnak, hogy a végső cseppméret-eloszlás megegyezzen az ultrahangos diszpergálási zónában közvetlenül a cseppek felbontása után kialakuló eloszlással.

Liposzómás diszperziók

A telítetlen phosphatidylchlorine alapú liposzómás diszperziók nem rendelkeznek megfelelő oxidációval szembeni stabilitással. A diszperzió stabilizálása antioxidánsokkal, például a C- és E-vitamin komplexével érhető el.
Ortan et al. (2002) jó eredményeket értek el az Anethum graveolens illóolaj liposzómákba történő ultrahangos beépítésével foglalkozó vizsgálatukban. Az ultrahangos kezelés után a liposzómák mérete 70–150 nm, az MLV-ké pedig 230–475 nm között volt; ezek az értékek 2 hónap elteltével is közel állandóak maradtak, de 12 hónap után növekedtek, különösen az SUV-diszperzióban (lásd az alábbi hisztogramokat). Az illóolajveszteségre és a méreteloszlásra vonatkozó stabilitásmérés azt is kimutatta, hogy a liposzómás diszperziók megőrizték illóolaj-tartalmukat. Ez arra utal, hogy az illóolaj liposzómákba történő bezárása növelte az olaj stabilitását.
 

Az MLV- és SUV-diszperziók stabilitása 1 év után. A liposzómás készítményeket 4±1 ºC-on tárolták.
(Tanulmány és ábra: ©Ortan et al., 2009):

 
Kattintson ide, és tudjon meg többet az ultrahangos liposzóma-előállításról!

Nagy teljesítményű ultrahangos kezelőberendezések gyógyszerészeti kutatáshoz és gyártáshoz

A Hielscher Ultrasonics a kiváló minőségű, nagy teljesítményű, gyógyszerészeti kutatáshoz és gyártáshoz használt ultrahangos kezelőberendezések vezető beszállítója. Az 50 watttól akár 16 000 wattig terjedő készülékválaszték lehetővé teszi a megfelelő ultrahangos processzor kiválasztását minden térfogathoz és minden folyamathoz. Nagy teljesítményük, megbízhatóságuk, robusztusságuk és egyszerű kezelhetőségük révén az ultrahangos kezelés elengedhetetlen technika a nanoanyagok előállításához és feldolgozásához. A CIP-pel (helyben tisztítás) és SIP-pel (helyben sterilizálás) felszerelt Hielscher ultrahangos kezelőberendezések garantálják a gyógyszerészeti szabványoknak megfelelő biztonságos és hatékony gyártást. Minden egyedi ultrahangos folyamat könnyen kipróbálható laboratóriumi vagy asztali léptékben. E kísérletek eredményei teljes mértékben reprodukálhatók, így az ezt követő léptéknövelés lineáris, és könnyen megvalósítható a folyamatoptimalizálást érintő további erőfeszítések nélkül.

Hielscher ultrahangos kezelőberendezések: tervezés, gyártás és tanácsadás – Németországban készült minőség

A Hielscher ultrahangos kezelőberendezések a legmagasabb minőségi és tervezési színvonalukról ismertek. Robusztusságuk és egyszerű kezelhetőségük lehetővé teszi ultrahangos kezelőberendezéseink zökkenőmentes integrálását az ipari létesítményekbe. A Hielscher ultrahangos kezelőberendezések könnyedén megbirkóznak a zord körülményekkel és a nagy igénybevételt jelentő környezetekkel.

A Hielscher Ultrasonics ISO-tanúsítvánnyal rendelkező vállalat, amely különös hangsúlyt fektet a legkorszerűbb technológiát és felhasználóbarát működést kínáló, nagy teljesítményű ultrahangos kezelőberendezésekre. A Hielscher ultrahangos kezelőberendezések természetesen megfelelnek a CE előírásainak, és teljesítik az UL, CSA és RoHs követelményeit.

Az alábbi táblázat tájékoztatást ad ultrahangos kezelőberendezéseink hozzávetőleges feldolgozási kapacitásáról:

Szakirodalom/Hivatkozások

• Casiraghi A., Gentile A., Selmin F., Gennari C.G.M., Casagni E., Roda G., Pallotti G., Rovellini P., Minghetti P. (2022): Ultrasound-Assisted Extraction of Cannabinoids from Cannabis Sativa for Medicinal Purpose. Pharmaceutics. 14(12), 2022.
• Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
• Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2017): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 7, 40; 2017.
• Dinu-Pirvu, Cristina; Hlevca, Cristina; Ortan, Alina; Prisada, Razvan (2010): Elastic vesicles as drugs carriers though the skin. In: Farmacia Vol.58, 2/2010. Bucharest.
• Giricz Z., Varga Z.V., Koncsos G., Nagy C.T., Görbe A., Mentzer R.M. Jr, Gottlieb R.A., Ferdinandy P. (2017): Autophagosome formation is required for cardioprotection by chloramphenicol. Life Science Oct 2017. 11-16.
• Jeong, Soo-Hwan; Ko, Ju-Hye; Park, Jing-Bong; Park, Wanjun (2004): A Sonochemical Route to Single-Walled Carbon Nanotubes under Ambient Conditions. In: Journal of American Chemical Society 126/2004; pp. 15982-15983.
• Srinivasan, C. (2005) A ‘SOUND’ method for synthesis of single-walled carbon nanotubes under ambient conditions. In: Current Science, Vol.88, No.1, 2005. pp. 12-13.
• Bordes, C.; Bolzinger, M.-A.; El Achak, M.; Pirot, F.; Arquier, D.; Agusti, G.; Chevalier, Y. (2021): Formulation of Pickering emulsions for the development of surfactant-free sunscreen creams. International Journal of Cosmetic Science 43, 2021. 432-445.
• Han N.S., Basri M., Abd Rahman M.B. Abd Rahman R.N., Salleh A.B., Ismail Z. (2012): Preparation of emulsions by rotor-stator homogenizer and ultrasonic cavitation for the cosmeceutical industry. Journal of Cosmetic Science Sep-Oct; 63(5), 2012. 333-44.

 

Az ultrahang innovatív technológia, amelyet sikeresen alkalmaznak részecskék szonokémiai szintézisére, deagglomerálására, diszpergálására, emulgeálására, funkcionalizálására és aktiválására. Különösen a nanotechnológiában az ultrahangos kezelés elengedhetetlen technika a nanoméretű anyagok szintéziséhez és feldolgozásához. Mivel a nanotechnológia ilyen kiemelkedő tudományos érdeklődést váltott ki, a nanoméretű részecskéket rendkívül sok tudományos és ipari területen használják. A gyógyszeripar is felismerte az ebben a rugalmas és változatos anyagban rejlő nagy lehetőségeket. Ennek következtében a nanorészecskéket különféle funkcionális alkalmazásokba vonják be a gyógyszeriparban, többek között az alábbiakba:

• hatóanyag-bevitel (hordozó)
• diagnosztikai termékek
• termékcsomagolás
• biomarkerek felfedezése