Pourquoi des médicaments nanoformulés ?

• Les nanoémulsions produites par ultrasons excellent comme vecteurs de médicaments grâce à une capacité de solubilisation nettement supérieure à celle des simples solutions micellaires.
• Leur stabilité thermodynamique offre des avantages par rapport aux systèmes instables tels que les émulsions à grosses gouttelettes, les dispersions et les suspensions.
• Les appareils à ultrasons Hielscher sont utilisés pour préparer des nanoémulsions dont les gouttelettes peuvent atteindre une taille aussi petite que 10nm – à petite échelle et en production industrielle.

Nanoformulations pharmaceutiques produites par ultrasons de puissance

Les effets pharmacologiques étant généralement directement liés aux concentrations plasmatiques, l’absorption et la biodisponibilité des principes actifs pharmaceutiques sont essentielles. La biodisponibilité des composés phytochimiques tels que les cannabinoïdes (c’est-à-dire CBD, THC, CBG et autres) ou les curcuminoïdes est limitée en raison d’une faible solubilité, d’une faible perméation, d’une faible disponibilité systémique, d’une instabilité, d’un métabolisme de premier passage important ou d’une dégradation dans le tractus gastro-intestinal.
Les nanoformulations telles que les nanoémulsions, les liposomes, les micelles, les nanocristaux ou les nanoparticules chargées sont utilisées dans les produits pharmaceutiques et les compléments pour améliorer et/ou cibler l’administration des médicaments. Les nanoémulsions sont reconnues comme de très bons vecteurs pour obtenir une biodisponibilité élevée des principes actifs pharmaceutiques (API) et des composés phytochimiques. En outre, les nanoémulsions peuvent également protéger les API susceptibles de subir une hydrolyse et une oxydation. Les API et les composés phytochimiques (par exemple les cannabinoïdes et les curcuminoïdes) encapsulés dans des nanoémulsions huile-dans-eau (O/W) ont été testés dans diverses études scientifiques et sont bien établis comme vecteurs de médicaments présentant des taux d’absorption supérieurs.

Nanoémulsification par ultrasons des médicaments administrés par voie orale

La biodisponibilité des flavonoïdes administrés par voie orale, ainsi que de nombreux autres principes actifs phénoliques, est fortement limitée par une glucuronidation de premier passage importante. Pour surmonter les limitations liées à une faible biodisponibilité, des vecteurs de taille nanométrique tels que les nanoémulsions et les liposomes ont été largement évalués pour différents médicaments et ont montré d’excellents résultats en matière d’amélioration de l’absorption.
Paclitaxel : Les nanoémulsions chargées en paclitaxel (un médicament de chimiothérapie utilisé dans les traitements du cancer) présentaient une taille de gouttelettes comprise entre ~90,6nm (la plus petite taille moyenne des particules) et 110nm.
« Les résultats des études pharmacocinétiques ont indiqué que l’encapsulation du paclitaxel dans des nanoémulsions améliorait significativement sa biodisponibilité orale. L’amélioration de la biodisponibilité orale du paclitaxel dans les nanoémulsions, mesurée par l’aire sous la courbe (AUC), pourrait être attribuée à la solubilisation du médicament dans les gouttelettes d’huile et/ou à la présence de tensioactifs à l’interface huile–eau. L’amélioration de l’absorption du paclitaxel peut également être attribuée à la protection du médicament contre la dégradation chimique et enzymatique. Une amélioration de la biodisponibilité orale de divers médicaments hydrophobes dans des émulsions de type huile-dans-eau (O/W) a été rapportée dans la littérature. » [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoïdes : Lu et al. (2017, p.53) décrivent la préparation de curcuminoïdes extraits par ultrasons, qui ont été émulsifiés par ultrasons pour former une nanoémulsion. Les curcuminoïdes ont été extraits sous sonication dans de l’éthanol. Pour la nanoémulsification, les chercheurs ont placé 5mL d’extrait de curcuminoïdes dans un flacon et évaporé l’éthanol sous azote. Ensuite, 0,75 g de lécithine et 1 mL de Tween 80 ont été ajoutés et mélangés de manière homogène, puis 5,3mL d’eau déionisée ont été ajoutés. Le mélange a été soigneusement agité, puis soumis à une sonication.
La nanoémulsification par ultrasons a produit une nanoémulsion uniforme de curcuminoïdes avec une taille moyenne des particules de 12,1 nanomètres et une forme sphérique, déterminées par microscopie électronique en transmission (TEM ; voir la figure ci-dessous).

Fig. : Distribution de la taille des particules par DLS (A) et image TEM (B) d’une dispersion de curcuminoïdes, avec la distribution de la taille des particules obtenue directement à partir de l’image TEM (C).
(Image et étude : © Lu et al., 2017)

Les polymères tels que l’acide poly(lactique-co-glycolique) (PLGA) ou le polyéthylène glycol sont souvent utilisés comme composants principaux pour améliorer l’encapsulation ainsi que la stabilité et la biodisponibilité orale. Toutefois, l’utilisation de polymères est corrélée à une taille de particules plus élevée (souvent >100nm). La nanoémulsion de curcuminoïdes préparée par Lu et al. présentait une taille considérablement réduite de 12–16nm. La durée de conservation a également été améliorée, avec une stabilité élevée de notre nanoémulsion de curcuminoïdes pendant une période de stockage de 6 mois à 4℃ et 25℃, comme l’indiquent les tailles moyennes des particules de 12,4 ± 0,5nm et 16,7 ± 0,6nm, respectivement, après un stockage prolongé.

L’effet des excipients pharmaceutiques et de la nanoémulsification par ultrasons

Dong et al. ont étudié 21 excipients pharmaceutiques et leurs effets sur la biodisponibilité de la chrysine, un flavonoïde modèle. Cinq excipients – à savoir Brij 35, Brij 58, labrasol, l’oléate de sodium et Tween20 – ont significativement inhibé la glucuronidation de la chrysine. L’oléate de sodium était l’inhibiteur de glucuronidation le plus puissant.

Mébudipine : Khani et al. (2016) décrivent la formulation d’une nanoémulsion chargée en mébudipine contenant de l’oléate d’éthyle, Tween 80, Span 80, du polyéthylène glycol 400, de l’éthanol et de l’eau déionisée, préparée à l’aide d’un appareil à ultrasons à sonde. Ils ont constaté que la taille des particules d’une formulation optimale était de 22,8 ± 4,0 nm, ce qui s’est traduit par une biodisponibilité relative de la nanoémulsion de mébudipine multipliée par environ 2,6. Les résultats des expériences in vivo ont montré que la formulation en nanoémulsion permettait d’améliorer significativement la biodisponibilité de la mébudipine par rapport à la suspension, à la solution dans l’huile et à la solution micellaire.

Nanoémulsion produite par ultrasons pour l’administration oculaire de médicaments

Des nanoémulsions oculaires, par exemple pour l’administration de médicaments ophtalmiques, ont été préparées afin d’obtenir une meilleure disponibilité, une pénétration plus rapide et une efficacité accrue.
Ammar et al (2009) ont formulé du chlorhydrate de dorzolamide dans une nanoémulsion (plage de tailles de 8,4–12,8nm) afin d’accroître les effets dans le traitement du glaucome, de réduire le nombre d’applications quotidiennes et d’améliorer l’observance des patients par rapport aux collyres conventionnels. Les nanoémulsions développées ont montré un début d’action rapide du médicament et un effet prolongé, ainsi qu’une biodisponibilité accrue du médicament par rapport au produit conventionnel commercialisé.
d’une efficacité thérapeutique élevée

Morsi et al. (2014) ont préparé des nanoémulsions chargées en acétazolamide comme suit : 1% w/w d’acétazolamide (ACZ) a été soumis à une sonication avec des mélanges de tensioactif / cotensioactif / huile jusqu’à dissolution complète du médicament, puis la phase aqueuse contenant 3% w/w de diméthylsulfoxyde (DMSO) a été ajoutée goutte à goutte pour préparer des nanoémulsions contenant 39% w/w de phase aqueuse ; pour préparer des nanoémulsions à une teneur en eau de 59%, une phase aqueuse contenant 20% de DMSO a été utilisée. Le DMSO a été ajouté afin d’éviter toute précipitation du médicament après l’ajout de la phase aqueuse. Les nanoémulsions ont été préparées avec une taille moyenne de gouttelettes de 23,8–90,2nm. Les nanoémulsions préparées avec une teneur en eau plus élevée de 59% ont présenté la libération de médicament la plus élevée.
L’acétazolamide nanoémulsifié a été formulé avec succès sous forme de nanoémulsion, laquelle a montré une efficacité thérapeutique élevée dans le traitement du glaucome ainsi qu’un effet prolongé.

Appareils à ultrasons haute performance pour la nanoémulsification et la nanoencapsulation

Hielscher Ultrasonics propose des systèmes à ultrasons allant des homogénéisateurs de laboratoire compacts aux solutions industrielles clés en main. Pour produire des nanoémulsions de la plus haute qualité pharmaceutique, un procédé d’émulsification fiable est essentiel. La large gamme de sonotrodes, de cellules à circulation et l’insert optionnel MultiPhase Cavitator MPC48 de Hielscher permettent à nos clients de définir les conditions de traitement optimales pour produire des émulsions de taille nanométrique d’une qualité standardisée, fiable et constante. Les appareils à ultrasons Hielscher sont équipés de logiciels de pointe pour leur fonctionnement et leur contrôle – garantissant la production fiable de produits pharmaceutiques standardisés et de compléments de qualité pharmaceutique.
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