Technologie des ultrasons Hielscher

Ultrasons Puissant pour des Nanoparticules Pharmaceutique

L'échographie est une technologie innovante qui est utilisée avec succès pour sonochimique synthèse, désagglomération, dispersion, Émulsion, fonctionnalisation et activation des particules. Particulièrement en nanotechnologie, l'ultrasonication est une technique essentielle pour la synthèse et le traitement des nanomatériaux. Depuis que la nanotechnologie a acquis cet intérêt scientifique exceptionnel, les particules de taille nanométrique sont utilisées dans de très nombreux domaines scientifiques et industriels. La branche pharmaceutique a également découvert le fort potentiel de ce matériau flexible et variable. Par conséquent, les nanoparticules sont impliquées dans diverses applications fonctionnelles de l'industrie pharmaceutique, notamment:

  • livraison de drogue (transporteur)
  • produits de diagnostic
  • l'emballage du produit
  • découverte de biomarqueurs

Nanomatériaux dans les produits pharmaceutiques

En particulier, la délivrance de médicaments via des nanoparticules est déjà une méthode éprouvée pour délivrer des agents actifs qui ont été administrés avant l'administration orale ou par injection. (Bawa 2008) Les médicaments nano-formulés peuvent être dosés et délivrés beaucoup plus efficacement à mesure que de nouvelles techniques ouvrent des voies complètement nouvelles de traitements médicaux. Cette technologie à fort potentiel aide à administrer des médicaments, de la chaleur ou d'autres substances actives à des cellules spécifiques, c'est-à-dire des cellules malades. Grâce à cette administration directe de médicaments, les cellules saines ne sont pas perturbées par les effets des médicaments. Un domaine, en ce que les médicaments formulés nanométriquement montrent déjà leurs résultats prometteurs est la thérapie contre le cancer. Dans la thérapie anticancéreuse, le grand avantage des substances de taille nanométrique est que des doses élevées de molécules médicamenteuses peuvent être administrées directement aux cellules tumorales pour des effets maximums tout en minimisant les effets secondaires sur d'autres organes. (Liu et al.2008) Cet avantage se traduit par la nanodimension en ce que les particules sont capables de passer les parois cellulaires et les membranes et de libérer les agents actifs du médicament directement sur les cellules ciblées.

Traitement des nanomatériaux

Comme les nanomatériaux sont définis comme des particules d'une dimension inférieure à 100 nm, cela signifie que la production et le traitement de ces substances nécessitent des efforts plus importants.
Pour former et traiter des nanoparticules, les agglomérats doivent être cassés et les forces de liaison doivent être surmontées. cavitation à ultrasons est une technologie bien connue pour désagglomérer et disperser les nanomatériaux. La diversité des nanomatériaux et des formes ouvre de nombreux changements pour la recherche pharmaceutique. des nanotubes de carbone (NTC) ont un grand volume interne qui permet à plus de molécules de médicament d'être encapsulées, et ils ont des surfaces internes et externes distinctes pour la fonctionnalisation. (Hilder et al., 2008) Par cela, les NTC sont capables de transporter diverses molécules telles que des agents actifs, de l'ADN, des protéines, des peptides, des ligands de ciblage etc. dans des cellules. Les NTC ont été reconnus comme les nanomatériaux par excellence et ont acquis le statut de l'un des domaines les plus actifs de la nanoscience et de la nanotechnologie. Le MWCNT est composé de 2 à 30 couches graphitiques concentriques dont les diamètres sont compris entre 10 et 50 nm et dont la longueur est supérieure à 10 μm. D'autre part, SWCNT est beaucoup plus mince, avec un diamètre allant de 1,0 à 1,4 nm. (Srinivasan 2008) Les nanoparticules ainsi que les nanotubes peuvent entrer dans les cellules et peuvent être complètement absorbés par eux. En particulier, les nanotubes de carbone fonctionnalisés (f-CNT) sont connus pour améliorer la solubilité et permettre un ciblage tumoral efficace. De ce fait, les f-CNT, les SWNT et les MWNT sont empêchés d'être cytotoxiques (= toxiques pour les cellules) et d'altérer la fonction du système immunitaire. Par exemple, Les nanotubes de carbone monoparoi (SWCNTs) de haute pureté peuvent être produits de manière sonochimique: SWCNTs de haute pureté peuvent être obtenus dans une solution liquide en soniquant la poudre de silice pendant 20 min. à température ambiante et pression ambiante. (Srinivasan 2005)

Nanotubes de carbone à paroi unique préparés par voie sonochimique (SWNT / SWCNTs)

Fig.1: Production sonochimique de SWCNTs. La poudre de silice dans une solution de mélange ferrocène-xylène a été traitée aux ultrasons pendant 20 minutes. à température ambiante et sous pression ambiante. La sonication produit des SWCNTS de haute pureté sur la surface de la poudre de silice. (Jeong et al., 2004)

Les nanotubes de carbone fonctionnalisés (f-CNT) peuvent également servir de systèmes d'administration de vaccins. Le concept de base est de lier l'antigène aux nanotubes de carbone tout en conservant sa conformation, induisant ainsi une réponse d'anticorps avec la bonne spécificité.
Nanoparticules de céramique, c'est-à-dire dérivées de silice, l'oxyde de titane ou l'alumine, présentent une surface de particules poreuses qui en fait un support de médicament idéal.

Synthèse par ultrasons et précipitation de nanoparticules

Les nanoparticules peuvent être générées de bas en haut par synthèse ou précipitation. sonochimie est l'une des premières techniques utilisées pour préparer des composés nanométriques. Suslick dans son travail original, soniqué Fe (CO) 5 soit comme un liquide pur ou dans une solution de désacétine et obtenu des nanoparticules de fer amorphes de 10-20 nm. Généralement, un mélange sursaturé commence à former des particules solides à partir d'un matériau hautement concentré. L'ultrasonication améliore le mélange des précurseurs et augmente le transfert de masse à la surface des particules. Cela conduit à une plus petite taille des particules et une plus grande uniformité.

Les homogénéisateurs à ultrasons permettent une dispersion, une désagglomération et une fonctionnalisation efficaces des nanomatériaux.

Pic. 1: Le dispositif de laboratoire de Hielscher UP50H pour la sonication de petits volumes, par exemple la dispersion des MWNT.

Fonctionnalisation ultrasonique des nanoparticules

Pour obtenir des nanoparticules ayant des caractéristiques et des fonctions spécifiques, la surface des particules doit être modifiée. Divers nanosystèmes comme des nanoparticules polymères, des liposomes, des dendrimères, des nanotubes de carbone, des points quantiques, etc. peuvent être fonctionnalisés avec succès pour une utilisation efficace en pharmacie.
Afin de fonctionnaliser la surface complète de chaque particule individuelle, une bonne méthode de dispersion est nécessaire. Lorsqu'elles sont dispersées, les particules sont typiquement entourées d'une couche limite de molécules attirées par la surface de la particule. Pour que de nouveaux groupes fonctionnels atteignent la surface des particules, cette couche limite doit être fragmentée ou supprimée. Les jets de liquide résultant de la cavitation ultrasonique peuvent atteindre des vitesses allant jusqu'à 1000 km / h. Cette contrainte aide à surmonter les forces d'attraction et transporte les molécules fonctionnelles à la surface des particules. En sonochimie, cet effet est utilisé pour améliorer les performances des catalyseurs dispersés.

Exemple pratique:

Fonctionnalisation par ultrasons des SWCNT par PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) ont démontré que la dispersion de nanotubes de carbone à paroi unique (SWNT) par ultrasonication avec du phospholipide-polyéthylèneglycol (PL-PEG) le fragmente, interférant ainsi avec sa capacité à bloquer l'absorption non spécifique par les cellules. Cependant, le PL-PEG non fragmenté favorise l'absorption cellulaire spécifique des SWNT ciblés vers deux classes distinctes de récepteurs exprimées par les cellules cancéreuses. Le traitement par ultrasons en présence de PL-PEG est une méthode courante utilisée pour disperser ou fonctionnaliser les nanotubes de carbone et l'intégrité du PEG est importante pour favoriser l'absorption cellulaire spécifique de nanotubes fonctionnalisés par ligand. Puisque la fragmentation est une conséquence probable de l'ultrasonication, une technique couramment utilisée pour disperser les SWNT, cela peut être une préoccupation pour certaines applications telles que l'administration de médicaments.

Les appareils de dispersion à ultrasons tels que l'ultrasonicator UP400S sont l'outil parfait pour disperser et fragmenter les SWCNT afin de préparer des substances pharmaceutiques.

Fig 2: Dispersion ultrasonore de SWCNT avec PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Formation de liposomes ultrasoniques

Une autre application réussie des ultrasons est la préparation de liposomes et de nano-liposomes. Les médicaments à base de liposomes et les systèmes de délivrance de gènes jouent un rôle important dans de nombreuses thérapies, mais aussi dans les cosmétiques et la nutrition. Les liposomes sont de bons supports, car les agents actifs solubles dans l'eau peuvent être placés dans le centre aqueux des liposomes ou, si l'agent est liposoluble, dans la couche lipidique. Les liposomes peuvent être formés par l'utilisation d'ultrasons. Le matériau de base pour la préparation des liposomes sont des molécules amphiliques dérivées ou à base de lipides membranaires biologiques. Pour la formation de petites vésicules unilamellaires (SUV), la dispersion lipidique est soniquée doucement – par exemple. avec le dispositif à ultrasons portatif UP50H (50W, 30 kHz), le VialTweeter ou le réacteur à ultrasons UTR200 – dans un bain de glace. La durée d'un tel traitement par ultrasons dure environ. 5 - 15 minutes. Un autre procédé pour produire de petites vésicules unilamellaires est la sonification des liposomes vésicules multi-lamellaires.
Dinu-Pirvu et al. (2010) rapporte l'obtention de transférosomes par sonication MLV à la température ambiante.
Hielscher Ultrasonics propose divers dispositifs à ultrasons, sonotrodes et accessoires pour répondre aux exigences de toutes sortes de processus.

encapsulation par ultrasons des agents dans des liposomes

Liposomes fonctionne comme supports pour des agents actifs. L'échographie est un outil efficace pour préparer et former les liposomes pour le piégeage des agents actifs. Avant l'encapsulation, les liposomes ont tendance à former des grappes en raison de l'interaction charge-charge surface des têtes polaires phospholipides (Míčková et al., 2008), en outre, ils doivent être ouverts. A titre d'exemple, Zhu et al. (2003) décrivent l'encapsulation de la poudre de la biotine dans des liposomes par ultrasonication. Comme la poudre de la biotine a été ajouté dans la solution de suspension de vésicules, la solution a été soniquée pendant env. 1 heure. Après ce traitement, la biotine a été piégé dans les liposomes.

liposomales Emulsions

Pour renforcer l'effet stimulant de l'hydratation ou des crèmes anti-âge, lotions, gels et autres formulations cosméceutiques, émulsifiant sont ajoutées aux dispersions liposomales pour stabiliser des quantités plus élevées de lipides. Mais les enquêtes ont montré que la capacité des liposomes est généralement limitée. Avec l'ajout d'émulsifiants, cet effet apparaît plus tôt et les émulsifiants supplémentaires provoquer un affaiblissement de l'affinité de la barrière de la phosphatidylcholine. nanoparticules – composé de phosphatidylcholine et de lipides - sont la réponse à ce problème. Ces nanoparticules sont formées par une gouttelette d'huile qui est recouverte par une monocouche de phosphatidylcholine. L'utilisation de nanoparticules permet des formulations qui sont capables d'absorber plus de lipides et restent stables, de sorte que des émulsifiants supplémentaires ne sont pas nécessaires.
L'ultrasonication est une méthode éprouvée pour la production de nanoémulsions et de nanodispersions. L'ultrason très intensif fournit la puissance nécessaire pour disperser une phase liquide (phase dispersée) dans de petites gouttelettes dans une seconde phase (phase continue). Dans la zone de dispersion, les bulles de cavitation implosives provoquent des ondes de choc intenses dans le liquide environnant et entraînent la formation de jets de liquide ayant une vitesse de liquide élevée. Afin de stabiliser les gouttelettes nouvellement formées de la phase dispersée contre la coalescence, des émulsifiants (tensioactifs, surfactants) et des stabilisants sont ajoutés à l'émulsion. Comme la coalescence des gouttelettes après rupture influence la distribution finale des tailles des gouttelettes, des émulsifiants stabilisant efficacement sont utilisés pour maintenir la distribution finale des tailles des gouttelettes à un niveau égal à la distribution immédiatement après la rupture des gouttelettes dans la zone de dispersion ultrasonore.

liposomales dispersions

Les dispersions liposomiques, à base de phosphatidylchlorine insaturée, manquent de stabilité vis-à-vis de l'oxydation. La stabilisation de la dispersion peut être réalisée par des antioxydants, tels que par un complexe de vitamines C et E.
Ortan et al. (2002) réalisé dans leur étude sur la préparation aux ultrasons de Anethum graveolens huile essentielle dans des liposomes bons résultats. Après sonication, la dimension des liposomes ont entre 70 à 150 nm, et pour MLV entre 230-475 nm; ces valeurs étaient à peu près constante aussi au bout de 2 mois, mais inceased après 12 mois, en particulier en dispersion SUV (voir ci-dessous histogrammes). La mesure de la stabilité, en ce qui concerne la perte et la distribution de la taille d'huile essentielle, a également montré que les dispersions liposomales ont maintenu la teneur en huile volatile. Cela donne à penser que le piégeage de l'huile essentielle dans des liposomes augmente la stabilité de l'huile.

Les vésicules multilamellaires préparées par ultrasons (MLV) et les vésicules uni-lamellaires simples (SUV) montrent une bonne stabilité concernant la perte d'huile essentielle et la distribution granulométrique.

Fig. 3: Ortan et al. (2009): Stabilité des dispersions MLV et SUV après 1 an. Les formulations liposomales ont été conservées à 4 ± 1 ºC.

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Effets à ultrasons

À côté de la production ultrasonore de nanoparticules, le traitement de ces substances est un champ large pour les applications d'ultrasonication. Les agglomérats doivent être brisés, les particules doivent être démêlées et / ou dispersées, les surfaces doivent être activées ou fonctionnalisées et les nanogouttelettes doivent être émulsifiées. Pour toutes ces étapes de traitement, l'échographie est une méthode essentielle éprouvée. L'échographie haute puissance génère des effets intenses. Lors de la sonication de liquides à des intensités élevées, les ondes sonores qui se propagent dans le milieu liquide entraînent alternativement des cycles de haute pression (compression) et de basse pression (raréfaction), avec des vitesses dépendant de la fréquence. Pendant le cycle à basse pression, les ondes ultrasoniques à haute intensité créent de petites bulles de vide ou des vides dans le liquide. Lorsque les bulles atteignent un volume auquel elles ne peuvent plus absorber d'énergie, elles s'effondrent violemment pendant un cycle à haute pression. Ce phénomène est appelé cavitation.
L'implosion des bulles de cavitation se traduit par des micro-turbulences et des micro-jets jusqu'à 1000 km / h. Les grosses particules sont sujettes à l'érosion de surface (effondrement par cavitation dans le liquide environnant) ou à la réduction de la taille des particules (dues à la fission par collision entre particules ou à l'effondrement de bulles de cavitation formées sur la surface). Cela conduit à une forte accélération de la diffusion, des processus de transfert de masse et des réactions en phase solide dues à la taille des cristallites et au changement de structure. (Suslick 1998)

Équipement de traitement par ultrasons

Hielscher est le premier fournisseur de processeurs ultrasoniques de haute qualité et de haute performance pour les applications de laboratoire et industrielles. Appareils dans la gamme de 50 watts Jusqu'à 16.000 watts permettre de trouver le bon processeur à ultrasons pour chaque volume et chaque processus. Par leur performance, leur fiabilité, leur robustesse et leur facilité d'utilisation, le traitement par ultrasons est une technique essentielle pour la préparation et le traitement des nanomatériaux. Equipés de CIP (clean-in-place) et de SIP (stérilisation sur place), les appareils à ultrasons Hielscher garantissent une production sûre et efficace selon les normes pharmaceutiques. Tous les processus ultrasoniques spécifiques peuvent être facilement testés en laboratoire ou à l'échelle du laboratoire. Les résultats de ces essais sont entièrement reproductibles, de sorte que la mise à l'échelle suivante est linéaire et peut être facilement réalisée sans efforts supplémentaires en ce qui concerne l'optimisation du processus.

Sono-synthèse peut être effectuée sous forme de lot ou en tant que procédé continu.

Pic. 2: Le réacteur à cellule à écoulement ultrasonique permet un traitement continu.

Littérature / Références

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  • Hilder, Tamsyn A .; Hill, James M. (2008): Encapsulation du médicament anticancéreux cisplatine dans les nanotubes. ICONN 2008. http://ro.uow.edu.au/infopapers/704
  • Jeong, Soo-Hwan; Ko, Ju-Hye; Parc, Jing-Bong; Park, Wanjun (2004): Une voie sonochimique vers des nanotubes de carbone à paroi simple dans des conditions ambiantes. Dans: Journal of American Chemical Society 126/2004; pp. 15982-15983.
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  • Zhu, Hai Feng; Li, Jun Bai (2003): Reconnaissance des liposomes fonctionnalisés par la biotine. Dans: Chinese Chemicals Letters Vol. 14, 8/2003; pp. 832-835.

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