Traitement par ultrasons des nanoparticules pour les applications pharmaceutiques

Les sonicateurs à sonde jouent un rôle crucial dans la recherche et la fabrication pharmaceutiques en fournissant un moyen puissant et contrôlé de réduire la taille des particules, de désintégrer les cellules et d’homogénéiser les préparations. Les sonicateurs utilisent des ondes ultrasonores pour générer une cavitation, qui entraîne la formation et l’effondrement de bulles microscopiques. Ce phénomène génère des forces de cisaillement intenses et des ondes de choc, fragmentant efficacement les particules ou désintégrant les cellules.

Voici quelques aspects clés de l’utilisation des sonicateurs à sonde dans les applications pharmaceutiques :

• Réduction de la taille des particules : Les sonicateurs à sonde sont utilisés pour réduire la taille des particules des principes actifs pharmaceutiques (APIs) ou d’autres composés. Une taille de particules petite et uniforme est essentielle pour améliorer la biodisponibilité, les vitesses de dissolution et l’efficacité globale des formulations pharmaceutiques.
• Désintégration cellulaire : Dans la recherche biopharmaceutique, les sonicateurs à sonde sont utilisés pour désintégrer les cellules afin de libérer leurs composants intracellulaires. Cette opération est particulièrement importante pour l’extraction de protéines, d’enzymes et d’autres biomolécules à partir de cellules microbiennes ou de cellules de mammifères cultivées.
• Homogénéisation : L’homogénéisation des formulations pharmaceutiques est essentielle pour assurer une répartition uniforme des ingrédients. Les sonicateurs à sonde contribuent à obtenir cette homogénéité en désagrégeant les agglomérats et en dispersant uniformément les composants.
• Formation de nanoémulsions et de liposomes : La sonication est utilisée pour créer des nanoémulsions et des liposomes stables dans les formulations pharmaceutiques. Ces systèmes d’administration à l’échelle nanométrique sont employés pour administrer des médicaments afin d’améliorer leur solubilité et leur biodisponibilité.
• Contrôle qualité et optimisation des procédés : La sonication est un outil précieux pour le contrôle qualité dans la fabrication pharmaceutique. Elle contribue à optimiser les procédés en assurant une distribution granulométrique et une homogénéité constantes, favorisant ainsi la reproductibilité d’un lot à l’autre.
• Formulation et développement de médicaments: Lors de la formulation et du développement de médicaments, les sonicateurs à sonde sont utilisés pour préparer des suspensions, des émulsions ou des dispersions stables. Cette étape est essentielle pour concevoir des produits pharmaceutiques présentant les propriétés physiques et chimiques souhaitées.

Les nanomatériaux dans les applications pharmaceutiques

Les technologies ultrasonores jouent un rôle central dans la préparation, le traitement et la fonctionnalisation des nanomatériaux dans la recherche et la fabrication pharmaceutiques. Les effets intenses des ultrasons de forte puissance, notamment la cavitation acoustique, contribuent à désagréger les agglomérats, à disperser les particules et à émulsionner les nanogouttelettes. Les sonicateurs haute performance Hielscher offrent une solution fiable et efficace répondant aux normes pharmaceutiques, assurant une production sûre et facilitant le changement d’échelle sans efforts supplémentaires d’optimisation.

Traitement des nanomatériaux

Les nanomatériaux, en particulier les nanoparticules, ont révolutionné l’administration des médicaments dans le domaine pharmaceutique, en offrant une méthode éprouvée pour administrer des agents actifs par voie orale ou par injection. Cette technologie améliore l’efficacité du dosage et de l’administration des médicaments, ouvrant de nouvelles perspectives pour les traitements médicaux. La possibilité d’apporter des médicaments, de la chaleur ou d’autres substances actives directement à des cellules spécifiques, notamment aux cellules malades, constitue une avancée significative.

Dans le traitement du cancer, les médicaments nanoformulés ont montré des résultats prometteurs, tirant parti des particules nanométriques pour délivrer des doses élevées de médicaments directement aux cellules tumorales, afin de maximiser les effets thérapeutiques tout en minimisant les effets secondaires sur les autres organes. Leur taille nanométrique permet à ces particules de traverser les parois et les membranes cellulaires et de libérer les agents actifs précisément au niveau des cellules ciblées.

Le traitement des nanomatériaux, définis comme des particules dont les dimensions sont inférieures à 100nm, présente des défis qui exigent des efforts accrus. La cavitation ultrasonore est une technologie bien établie pour désagglomérer et disperser les nanomatériaux. Les nanotubes de carbone (CNTs), en particulier les nanotubes de carbone à parois multiples (MWCNTs) et les nanotubes de carbone à paroi unique (SWCNTs), présentent des propriétés uniques, offrant un grand volume interne pour encapsuler des molécules médicamenteuses ainsi que des surfaces distinctes pour leur fonctionnalisation.
 

Production sonochimique de SWCNTs. De la poudre de silice dans une solution d’un mélange de ferrocène et de xylène a été soumise à une sonication pendant 20 min. à température ambiante et sous pression ambiante. La sonication produit des SWCNTS de haute pureté à la surface de la poudre de silice. (Jeong et al. 2004)

Les nanotubes de carbone fonctionnalisés (f-CNTs) jouent un rôle crucial pour améliorer la solubilité, permettre un ciblage efficace des tumeurs et éviter la cytotoxicité. Les techniques ultrasonores facilitent leur production et leur fonctionnalisation, notamment par la méthode sonochimique permettant d’obtenir des SWCNTs de haute pureté. De plus, les f-CNTs peuvent servir de systèmes d’administration de vaccins en associant des antigènes à des nanotubes de carbone pour induire des réponses spécifiques en anticorps.
Les nanoparticules céramiques issues de la silice, du dioxyde de titane ou de l’alumine présentent des surfaces poreuses, ce qui en fait des vecteurs idéaux pour les médicaments. La synthèse et la précipitation ultrasonores de nanoparticules, faisant appel à la sonochimie, offrent une approche ascendante pour préparer des composés nanométriques. Le procédé améliore le transfert de matière, ce qui permet d’obtenir des particules plus petites et une plus grande uniformité

Synthèse et précipitation de nanoparticules par ultrasons

La sonication joue un rôle essentiel dans la fonctionnalisation des nanoparticules. Cette technique rompt efficacement les couches limites autour des particules, permettant à de nouveaux groupes fonctionnels d’atteindre leur surface. Par exemple, la fonctionnalisation par ultrasons de nanotubes de carbone à paroi unique (SWCNTs) avec des fragments de PL-PEG perturbe l’absorption cellulaire non spécifique tout en favorisant l’absorption cellulaire spécifique pour des applications ciblées.

Pour obtenir des nanoparticules présentant des caractéristiques et des fonctions spécifiques, il faut modifier leur surface. Divers nanosystèmes, tels que les nanoparticules polymériques, les liposomes, les dendrimères, les nanotubes de carbone, les points quantiques, etc., peuvent être fonctionnalisés avec succès pour une utilisation efficace en pharmacie.

Exemple pratique de fonctionnalisation de particules par ultrasons :

Fonctionnalisation par ultrasons des SWCNTs au moyen de PL-PEG : Zeineldin et al. (2009) ont démontré que la dispersion de nanotubes de carbone à paroi unique (SWNTs) par sonication avec du phospholipide-polyéthylène glycol (PL-PEG) fragmente ce dernier, perturbant ainsi sa capacité à bloquer l’absorption non spécifique par les cellules. Toutefois, le PL-PEG non fragmenté favorise l’absorption cellulaire spécifique de SWNTs ciblés par l’intermédiaire de deux classes distinctes de récepteurs exprimés par les cellules cancéreuses. Le traitement par ultrasons en présence de PL-PEG est une méthode couramment utilisée pour disperser ou fonctionnaliser les nanotubes de carbone, et l’intégrité du PEG est importante pour favoriser l’absorption cellulaire spécifique des nanotubes fonctionnalisés par des ligands. Comme la fragmentation est une conséquence probable de la sonication, une technique couramment utilisée pour disperser les SWNTs, elle peut constituer un sujet de préoccupation pour certaines applications, telles que l’administration de médicaments.
 

Dispersion par ultrasons de SWCNTs avec du PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Formation de liposomes par ultrasons

La préparation de liposomes et de nanoliposomes est une autre application réussie des ultrasons. Les systèmes d’administration de médicaments et de gènes à base de liposomes jouent un rôle important dans de nombreuses thérapies, mais aussi dans les cosmétiques et la nutrition. Les liposomes sont de bons vecteurs, car les agents actifs hydrosolubles peuvent être placés dans leur compartiment central aqueux ou, si l’agent est liposoluble, dans leur couche lipidique. Les liposomes peuvent être formés à l’aide d’ultrasons. Le matériau de base utilisé pour leur préparation est constitué de molécules amphiphiles dérivées de lipides membranaires biologiques ou fondées sur ceux-ci. Pour former de petites vésicules unilamellaires (SUV), la dispersion lipidique est soumise à une sonication douce – par exemple avec l’appareil à ultrasons portatif UP50H (50W, 30kHz), le VialTweeter ou un dispositif ultrasonore cup-horn. Un tel traitement par ultrasons dure environ 5 – 15 minutes. Une autre méthode pour produire de petites vésicules unilamellaires consiste à soumettre à la sonication des liposomes constitués de vésicules multilamellaires.
Dinu-Pirvu et al. (2010) rapportent l’obtention de transférosomes en soumettant des MLV à une sonication à température ambiante.
Hielscher Ultrasonics propose divers appareils à ultrasons, sonotrodes et accessoires pour répondre aux exigences de tous les types de procédés.
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Encapsulation d’agents dans des liposomes par ultrasons

Les liposomes servent de vecteurs pour les agents actifs. Les ultrasons constituent un outil efficace pour préparer et former des liposomes destinés à piéger des agents actifs. Avant l’encapsulation, les liposomes ont tendance à former des amas en raison des interactions entre les charges de surface des têtes polaires des phospholipides (Míckova et al. 2008) ; ils doivent également être ouverts. À titre d’exemple, Zhu et al. (2003) décrivent l’encapsulation de poudre de biotine dans des liposomes par sonication. Après l’ajout de la poudre de biotine à la solution contenant la suspension de vésicules, la solution a été soumise à une sonication pendant environ 1 heure. Après ce traitement, la biotine était piégée dans les liposomes.

Émulsions liposomales

Pour renforcer l’effet nourrissant des crèmes hydratantes ou anti-âge, des lotions, des gels et d’autres formulations cosméceutiques, des émulsifiants sont ajoutés aux dispersions liposomales afin de stabiliser des quantités plus importantes de lipides. Cependant, des recherches ont montré que la capacité des liposomes est généralement limitée. Avec l’ajout d’émulsifiants, cet effet apparaît plus tôt, et les émulsifiants supplémentaires affaiblissent l’affinité de la phosphatidylcholine pour la barrière. Les nanoparticules – composées de phosphatidylcholine et de lipides – apportent une réponse à ce problème. Ces nanoparticules sont constituées d’une gouttelette d’huile recouverte d’une monocouche de phosphatidylcholine. L’utilisation de nanoparticules permet d’obtenir des formulations capables d’absorber davantage de lipides tout en restant stables, de sorte que des émulsifiants supplémentaires ne sont pas nécessaires.
La sonication est une méthode éprouvée pour produire des nanoémulsions et des nanodispersions. Les ultrasons de très forte intensité fournissent la puissance nécessaire pour disperser une phase liquide (phase dispersée) sous forme de petites gouttelettes dans une seconde phase (phase continue). Dans la zone de dispersion, les bulles de cavitation qui implosent provoquent des ondes de choc intenses dans le liquide environnant et entraînent la formation de jets de liquide à grande vitesse. Afin de stabiliser les gouttelettes nouvellement formées de la phase dispersée contre la coalescence, des émulsifiants (substances tensioactives) et des stabilisants sont ajoutés à l’émulsion. Comme la coalescence des gouttelettes après leur fragmentation influence la distribution finale de leur taille, des émulsifiants assurant une stabilisation efficace sont utilisés pour maintenir cette distribution au niveau de celle obtenue immédiatement après la fragmentation des gouttelettes dans la zone de dispersion ultrasonore.

Dispersions liposomales

Les dispersions liposomales à base de « phosphatidylchlorine » insaturée présentent une stabilité insuffisante vis-à-vis de l’oxydation. La dispersion peut être stabilisée par des antioxydants, notamment un complexe de vitamines C et E.
Ortan et al. (2002) ont obtenu de bons résultats dans leur étude concernant la préparation par ultrasons de liposomes contenant de l’huile essentielle d’Anethum graveolens. Après sonication, la taille des liposomes se situait entre 70–150 nm et celle des MLV entre 230–475 nm ; ces valeurs restaient également approximativement constantes après 2 mois, mais augmentaient après 12 mois, en particulier dans la dispersion de SUV (voir les histogrammes ci-dessous). Les mesures de stabilité concernant la perte d’huile essentielle et la distribution des tailles ont également montré que les dispersions liposomales conservaient leur teneur en huile volatile. Cela suggère que le piégeage de l’huile essentielle dans les liposomes a accru la stabilité de l’huile.
 

Stabilité des dispersions de MLV et de SUV après 1 an. Les formulations liposomales ont été conservées à 4±1 ºC.
(Étude et graphique : ©Ortan et al., 2009) :

 
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Sonicateurs haute performance pour la recherche et la fabrication pharmaceutiques

Hielscher Ultrasonics est votre fournisseur de premier choix de sonicateurs de haute qualité et haute performance pour la recherche et la fabrication de produits pharmaceutiques. Les appareils de la gamme allant de 50 watts à 16 000 watts permettent de trouver le processeur à ultrasons adapté à chaque volume et à chaque procédé. Grâce à leurs performances élevées, à leur fiabilité, à leur robustesse et à leur facilité d’utilisation, le traitement par ultrasons est une technique essentielle pour la préparation et le traitement des nanomatériaux. Équipés de systèmes CIP (nettoyage en place) et SIP (stérilisation en place), les sonicateurs Hielscher garantissent une production sûre et efficace conformément aux normes pharmaceutiques. Tous les procédés ultrasonores spécifiques peuvent être facilement testés à l’échelle du laboratoire ou sur paillasse. Les résultats de ces essais sont entièrement reproductibles, de sorte que le changement d’échelle ultérieur est linéaire et peut être réalisé facilement sans efforts supplémentaires d’optimisation du procédé.

Sonicateurs Hielscher : conception, fabrication et conseil – Qualité fabriquée en Allemagne

Les appareils à ultrasons Hielscher sont réputés pour leurs normes de qualité et de conception des plus élevées. Leur robustesse et leur facilité d’utilisation permettent une intégration fluide de nos appareils à ultrasons dans les installations industrielles. Les appareils à ultrasons Hielscher font aisément face aux conditions difficiles et aux environnements exigeants.

Hielscher Ultrasonics est une entreprise certifiée ISO qui accorde une importance particulière aux appareils à ultrasons haute performance dotés d’une technologie de pointe et faciles à utiliser. Bien entendu, les appareils à ultrasons Hielscher sont conformes aux exigences CE et répondent aux exigences UL, CSA et RoHs.

Le tableau ci-dessous vous donne une indication de la capacité de traitement approximative de nos appareils à ultrasons :

Bibliographie/Références

• Casiraghi A., Gentile A., Selmin F., Gennari C.G.M., Casagni E., Roda G., Pallotti G., Rovellini P., Minghetti P. (2022): Ultrasound-Assisted Extraction of Cannabinoids from Cannabis Sativa for Medicinal Purpose. Pharmaceutics. 14(12), 2022.
• Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
• Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2017): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 7, 40; 2017.
• Dinu-Pirvu, Cristina; Hlevca, Cristina; Ortan, Alina; Prisada, Razvan (2010): Elastic vesicles as drugs carriers though the skin. In: Farmacia Vol.58, 2/2010. Bucharest.
• Giricz Z., Varga Z.V., Koncsos G., Nagy C.T., Görbe A., Mentzer R.M. Jr, Gottlieb R.A., Ferdinandy P. (2017): Autophagosome formation is required for cardioprotection by chloramphenicol. Life Science Oct 2017. 11-16.
• Jeong, Soo-Hwan; Ko, Ju-Hye; Park, Jing-Bong; Park, Wanjun (2004): A Sonochemical Route to Single-Walled Carbon Nanotubes under Ambient Conditions. In: Journal of American Chemical Society 126/2004; pp. 15982-15983.
• Srinivasan, C. (2005) A ‘SOUND’ method for synthesis of single-walled carbon nanotubes under ambient conditions. In: Current Science, Vol.88, No.1, 2005. pp. 12-13.
• Bordes, C.; Bolzinger, M.-A.; El Achak, M.; Pirot, F.; Arquier, D.; Agusti, G.; Chevalier, Y. (2021): Formulation of Pickering emulsions for the development of surfactant-free sunscreen creams. International Journal of Cosmetic Science 43, 2021. 432-445.
• Han N.S., Basri M., Abd Rahman M.B. Abd Rahman R.N., Salleh A.B., Ismail Z. (2012): Preparation of emulsions by rotor-stator homogenizer and ultrasonic cavitation for the cosmeceutical industry. Journal of Cosmetic Science Sep-Oct; 63(5), 2012. 333-44.

 

Les ultrasons constituent une technologie innovante utilisée avec succès pour la synthèse sonochimique, la désagglomération, la dispersion, l’émulsification, la fonctionnalisation et l’activation des particules. En nanotechnologie notamment, la sonication est une technique essentielle pour la synthèse et le traitement des matériaux nanométriques. Depuis que la nanotechnologie suscite cet intérêt scientifique exceptionnel, les particules nanométriques sont utilisées dans un très grand nombre de domaines scientifiques et industriels. L’industrie pharmaceutique a également découvert le fort potentiel de ce matériau flexible et variable. Les nanoparticules interviennent donc dans diverses applications fonctionnelles de l’industrie pharmaceutique, notamment :

• administration de médicaments (vecteur)
• produits de diagnostic
• emballage des produits
• découverte de biomarqueurs