Ultrasons Puissant pour des Nanoparticules Pharmaceutique

Les sonicateurs à sonde jouent un rôle crucial dans la recherche et la fabrication pharmaceutiques en fournissant un moyen puissant et contrôlé de réduire la taille des particules, de désintégrer les cellules et d'homogénéiser. Les sonicateurs utilisent des ondes ultrasoniques pour générer de la cavitation, ce qui entraîne la formation et l'effondrement de bulles microscopiques. Ce phénomène génère d'intenses forces de cisaillement et des ondes de choc qui décomposent efficacement les particules ou perturbent les cellules.

Voici quelques aspects clés de l'utilisation des sonicateurs à sonde dans les applications pharmaceutiques :

• Réduction de la taille des particules : Les sonicateurs à sonde sont utilisés pour réduire la taille des particules d'ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) ou d'autres composés. La taille réduite et uniforme des particules est essentielle pour améliorer la biodisponibilité, les taux de dissolution et l'efficacité globale des formulations pharmaceutiques.
• Perturbation des cellules : Dans la recherche biopharmaceutique, les sonicateurs à sonde sont utilisés pour désintégrer les cellules afin de libérer les composants intracellulaires. Ceci est particulièrement important pour l'extraction de protéines, d'enzymes et d'autres biomolécules à partir de cellules microbiennes ou de cellules de mammifères cultivées.
• Homogénéisation : L'homogénéisation des formulations pharmaceutiques est essentielle pour assurer une distribution uniforme des ingrédients. Les sonicateurs à sonde contribuent à l'homogénéité en brisant les agglomérats et en dispersant les composants de manière uniforme.
• Formation de nanoémulsions et de liposomes : La sonication est utilisée pour créer des nanoémulsions et des liposomes stables dans les formulations pharmaceutiques. Ces systèmes d'administration à l'échelle nanométrique sont utilisés pour l'administration de médicaments afin d'en améliorer la solubilité et la biodisponibilité.
• Contrôle de la qualité et optimisation des processus : La sonication est un outil précieux pour le contrôle de la qualité dans la fabrication de produits pharmaceutiques. Elle permet d'optimiser les processus en garantissant une distribution granulométrique et une homogénéité constantes, contribuant ainsi à la reproductibilité d'un lot à l'autre.
• Formulation et développement de médicaments: Lors de la formulation et du développement de médicaments, les sonicateurs à sonde sont utilisés pour préparer des suspensions, des émulsions ou des dispersions stables. Cette opération est essentielle pour concevoir des produits pharmaceutiques dotés des propriétés physiques et chimiques souhaitées.

Les nanomatériaux dans les produits pharmaceutiques

Les technologies ultrasoniques jouent un rôle essentiel dans la préparation, le traitement et la fonctionnalisation des nanomatériaux dans la recherche et la fabrication pharmaceutiques. Les effets intenses des ultrasons de forte puissance, y compris la cavitation acoustique, contribuent à briser les agglomérats, à disperser les particules et à émulsifier les nanogouttelettes. Les sonicateurs haute performance de Hielscher constituent une solution fiable et efficace pour les normes pharmaceutiques, garantissant une production sûre et facilitant la mise à l'échelle sans efforts d'optimisation supplémentaires.

Traitement des nanomatériaux

Les nanomatériaux, en particulier les nanoparticules, ont révolutionné l'administration des médicaments en offrant une méthode éprouvée pour administrer des agents actifs par voie orale ou par injection. Cette technologie améliore l'efficacité du dosage et de l'administration des médicaments, ouvrant de nouvelles voies pour les traitements médicaux. La possibilité d'administrer des médicaments, de la chaleur ou d'autres substances actives directement à des cellules spécifiques, en particulier à des cellules malades, constitue une avancée significative.

Dans le traitement du cancer, les médicaments nano-formulés ont donné des résultats prometteurs, tirant parti de l'avantage des particules de taille nanométrique pour délivrer de fortes doses de médicaments directement aux cellules tumorales, maximisant ainsi les effets thérapeutiques tout en minimisant les effets secondaires sur d'autres organes. La taille nanométrique permet à ces particules de traverser les parois et les membranes cellulaires, libérant ainsi des agents actifs précisément dans les cellules ciblées.

Le traitement des nanomatériaux, définis comme des particules dont les dimensions sont inférieures à 100 nm, présente des défis qui exigent des efforts plus importants. La cavitation ultrasonique apparaît comme une technologie bien établie pour désagglomérer et disperser les nanomatériaux. Les nanotubes de carbone (NTC), en particulier les nanotubes de carbone multiparois (MWCNT) et les nanotubes de carbone monoparois (SWCNT), présentent des propriétés uniques, offrant un grand volume intérieur pour l'encapsulation de molécules de médicaments et des surfaces distinctes pour la fonctionnalisation.
 

Production sonochimique de SWCNT. De la poudre de silice dans une solution de ferrocène-xylène a été soniquée pendant 20 minutes à température ambiante et sous pression. La sonication produit des SWCNT de haute pureté à la surface de la poudre de silice (Jeong et al. 2004).

Les nanotubes de carbone fonctionnalisés (f-CNT) jouent un rôle crucial en améliorant la solubilité, en permettant un ciblage efficace des tumeurs et en évitant la cytotoxicité. Les techniques ultrasoniques facilitent leur production et leur fonctionnalisation, comme la méthode sonochimique pour les SWCNT de haute pureté. En outre, les f-CNT peuvent servir de systèmes d'administration de vaccins, en liant des antigènes à des nanotubes de carbone pour induire des réponses anticorps spécifiques.
Les nanoparticules céramiques dérivées de la silice, du titane ou de l'alumine présentent des surfaces poreuses, ce qui en fait des vecteurs de médicaments idéaux. La synthèse et la précipitation de nanoparticules par ultrasons, en utilisant la sonochimie, constituent une approche ascendante pour la préparation de composés de taille nanométrique. Le processus améliore le transfert de masse, ce qui permet d'obtenir des particules de plus petite taille et une plus grande uniformité

Synthèse et précipitation de nanoparticules par ultrasons

Les ultrasons jouent un rôle essentiel dans la fonctionnalisation des nanoparticules. Cette technique rompt efficacement les couches limites autour des particules, ce qui permet à de nouveaux groupes fonctionnels d'atteindre la surface des particules. Par exemple, la fonctionnalisation par ultrasons de nanotubes de carbone monoparois (SWCNT) avec des fragments de PL-PEG interfère avec l'absorption cellulaire non spécifique tout en favorisant l'absorption cellulaire spécifique pour des applications ciblées.

Pour obtenir des nanoparticules ayant des caractéristiques et des fonctions spécifiques, la surface des particules doit être modifiée. Divers nanosystèmes tels que les nanoparticules polymères, les liposomes, les dendrimères, les nanotubes de carbone, les points quantiques, etc. peuvent être fonctionnalisés avec succès pour une utilisation efficace en pharmacie.

Exemple pratique de fuctionnalisation de particules par ultrasons :

Fonctionnalisation ultrasonique des SWCNTs par le PL-PEG : Zeineldin et al. (2009) ont démontré que la dispersion de nanotubes de carbone à paroi simple (SWNTs) par ultrasonication avec du phospholipide-polyéthylène glycol (PL-PEG) les fragmente, interférant ainsi avec leur capacité à bloquer l'absorption non spécifique par les cellules. Cependant, le PL-PEG non fragmenté favorise l'absorption cellulaire spécifique des SWNT ciblés par deux classes distinctes de récepteurs exprimés par les cellules cancéreuses. Le traitement ultrasonique en présence de PL-PEG est une méthode couramment utilisée pour disperser ou fonctionnaliser les nanotubes de carbone et l'intégrité du PEG est importante pour favoriser l'absorption cellulaire spécifique des nanotubes fonctionnalisés par un ligand. La fragmentation étant une conséquence probable de l'ultrasonication, une technique couramment utilisée pour disperser les SWNT, cela peut poser problème pour certaines applications telles que l'administration de médicaments.
 

Dispersion ultrasonique de SWCNT avec PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Formation de liposomes par ultrasons

Une autre application réussie des ultrasons est la préparation de liposomes et de nano-liposomes. Les systèmes d'administration de médicaments et de gènes à base de liposomes jouent un rôle important dans de nombreuses thérapies, mais aussi dans les domaines de la cosmétique et de la nutrition. Les liposomes sont de bons vecteurs, car les agents actifs solubles dans l'eau peuvent être placés dans le centre aqueux des liposomes ou, si l'agent est liposoluble, dans la couche lipidique. Les liposomes peuvent être formés par l'utilisation d'ultrasons. Les matériaux de base pour la préparation des liposomes sont des molécules amphiliques dérivées ou basées sur les lipides des membranes biologiques. Pour la formation de petites vésicules unilamellaires (SUV), la dispersion lipidique est soniquée doucement. – par exemple avec l'appareil à ultrasons portable UP50H (50W, 30kHz), le VialTweeter ou le cornet à ultrasons. La durée d'un tel traitement ultrasonique est d'environ 5 à 15 minutes. Une autre méthode pour produire de petites vésicules unilamellaires est la sonication des liposomes à vésicules multi-lamellaires.
Dinu-Pirvu et al. (2010) rapporte l'obtention de transferosomes par sonication de MLVs à température ambiante.
Hielscher Ultrasonics propose divers appareils à ultrasons, sonotrodes et accessoires pour répondre aux exigences de tous les types de processus.
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Encapsulation ultrasonique d'agents dans des liposomes

Les liposomes servent de supports aux agents actifs. Les ultrasons sont un outil efficace pour préparer et former les liposomes en vue du piégeage d'agents actifs. Avant l'encapsulation, les liposomes ont tendance à former des grappes en raison de l'interaction charge de surface-charge des têtes polaires des phospholipides (Míckova et al. 2008) ; en outre, ils doivent être ouverts. À titre d'exemple, Zhu et al. (2003) décrivent l'encapsulation de poudre de biotine dans des liposomes par ultrasons. Lorsque la poudre de biotine a été ajoutée à la solution de suspension de vésicules, la solution a été soniquée pendant environ 1 heure. Après ce traitement, la biotine a été piégée dans les liposomes.

Emulsions liposomales

Pour renforcer l'effet nourrissant des crèmes, lotions, gels hydratants ou anti-âge et autres formulations cosméceutiques, des émulsifiants sont ajoutés aux dispersions liposomales afin de stabiliser des quantités plus importantes de lipides. Mais les recherches ont montré que la capacité des liposomes est généralement limitée. Avec l'ajout d'émulsifiants, cet effet apparaît plus tôt et les émulsifiants supplémentaires affaiblissent l'affinité de la phosphatidylcholine pour la barrière. Nanoparticules – composées de phosphatidylcholine et de lipides - sont la réponse à ce problème. Ces nanoparticules sont formées d'une gouttelette d'huile recouverte d'une monocouche de phosphatidylcholine. L'utilisation de nanoparticules permet des formulations capables d'absorber plus de lipides et de rester stables, de sorte que des émulsifiants supplémentaires ne sont pas nécessaires.
L'ultrasonication est une méthode éprouvée pour la production de nanoémulsions et de nanodispersions. Des ultrasons très intenses fournissent la puissance nécessaire pour disperser une phase liquide (phase dispersée) en petites gouttelettes dans une seconde phase (phase continue). Dans la zone de dispersion, l'implosion des bulles de cavitation provoque des ondes de choc intenses dans le liquide environnant et entraîne la formation de jets de liquide à grande vitesse. Afin de stabiliser les gouttelettes nouvellement formées de la phase dispersée contre la coalescence, des émulsifiants (substances actives de surface, agents de surface) et des stabilisateurs sont ajoutés à l'émulsion. Étant donné que la coalescence des gouttelettes après la rupture influence la distribution de la taille des gouttelettes finales, des émulsifiants stabilisants efficaces sont utilisés pour maintenir la distribution de la taille des gouttelettes finales à un niveau égal à la distribution immédiatement après la rupture des gouttelettes dans la zone de dispersion ultrasonique.

dispersions liposomales

Les dispersions liposomales, qui sont basées sur la phosphatidylchlorine insaturée, manquent de stabilité contre l'oxydation. La stabilisation de la dispersion peut être assurée par des antioxydants, tels qu'un complexe de vitamines C et E.
Ortan et al. (2002) ont obtenu de bons résultats dans leur étude sur la préparation ultrasonique de l'huile essentielle d'Anethum graveolens en liposomes. Après sonication, la dimension des liposomes se situait entre 70-150 nm, et pour la VLM entre 230-475 nm ; ces valeurs étaient à peu près constantes même après 2 mois, mais augmentaient après 12 mois, en particulier dans la dispersion SUV (voir les histogrammes ci-dessous). Les mesures de stabilité, concernant la perte d'huile essentielle et la distribution de taille, ont également montré que les dispersions liposomales conservaient leur teneur en huile volatile. Ceci suggère que le piégeage de l'huile essentielle dans les liposomes augmente la stabilité de l'huile.
 

Stabilité des dispersions MLV et SUV après 1 an. Les formulations liposomales ont été conservées à 4±1 ºC.
(Étude et graphique : ©Ortan et al., 2009) :

 
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Sonicateurs haute performance pour la recherche et la fabrication pharmaceutiques

Hielscher Ultrasonics est votre principal fournisseur de sonicateurs de haute qualité et de haute performance pour la recherche et la fabrication de produits pharmaceutiques. Les appareils de 50 à 16 000 watts permettent de trouver le processeur ultrasonique adapté à chaque volume et à chaque processus. Grâce à ses hautes performances, sa fiabilité, sa robustesse et sa facilité d'utilisation, le traitement par ultrasons est une technique essentielle pour la préparation et le traitement des nanomatériaux. Equipés de CIP (clean-in-place) et SIP (sterilize-in-place), les sonicateurs Hielscher garantissent une production sûre et efficace selon les normes pharmaceutiques. Tous les procédés ultrasoniques spécifiques peuvent être facilement testés en laboratoire ou sur table. Les résultats de ces essais sont entièrement reproductibles, de sorte que l'augmentation d'échelle suivante est linéaire et peut être réalisée facilement sans efforts supplémentaires en ce qui concerne l'optimisation du processus.

Hielscher Sonicators : Conception, fabrication et conseil – Qualité Made in Germany

Les ultrasons Hielscher sont réputés pour leur qualité et leurs normes de conception les plus élevées. La robustesse et la facilité d'utilisation permettent une intégration aisée de nos ultrasons dans les installations industrielles. Les conditions difficiles et les environnements exigeants sont facilement gérés par les ultrasons Hielscher.

Hielscher Ultrasonics est une entreprise certifiée ISO et met l'accent sur les ultrasons de haute performance, dotés d'une technologie de pointe et d'une grande facilité d'utilisation. Bien entendu, les ultrasons Hielscher sont conformes à la norme CE et répondent aux exigences des normes UL, CSA et RoHs.

Le tableau ci-dessous vous donne une indication de la capacité de traitement approximative de nos ultrasons :

Littérature/références