Formulation ultrasonique de vecteurs de médicaments lipidiques nanostructurés

Les transporteurs lipidiques nanostructurés (CLN) sont une forme avancée de systèmes d'administration de médicaments de taille nanométrique comprenant un noyau lipidique et une enveloppe hydrosoluble. Les CLN ont une grande stabilité, protègent les biomolécules actives contre la dégradation et permettent une libération soutenue des médicaments. L'ultrasonication est une technique fiable, efficace et simple pour produire des transporteurs lipidiques nanostructurés chargés.

Préparation ultrasonique de transporteurs lipidiques nanostructurés

Les transporteurs lipidiques à nanostructure (CLN) contiennent un lipide solide, un lipide liquide et un surfactant dans un milieu aqueux, ce qui leur confère de bonnes caractéristiques de solubilité et de biodisponibilité. Les NLC sont largement utilisés pour formuler des systèmes de transport de médicaments stables avec une biodisponibilité élevée et une libération prolongée des médicaments. Les CLN ont un large éventail d'applications allant de l'administration orale à l'administration parentérale, y compris l'administration topique/transdermique, ophtalmique (oculaire) et pulmonaire.
La dispersion et l'émulsification ultrasoniques sont des techniques fiables et efficaces pour préparer des supports lipidiques nanostructurés chargés de composés actifs. La préparation de NLC par ultrasons présente l'avantage majeur de ne pas nécessiter de solvant organique, de grandes quantités de tensioactifs ou d'additifs. La formulation de NLC par ultrasons est une méthode relativement simple : le lipide fondant est ajouté à la solution de surfactant, puis sonifié.

Protocoles exemplaires pour les transporteurs lipidiques à nanostructure chargés par ultrasons

NLC chargés de dexaméthasone par sonication
Un système NLC ophtalmique potentiel non toxique a été préparé par ultrasons, ce qui a permis d'obtenir une distribution de taille étroite, une efficacité élevée de piégeage de la dexaméthasone et une pénétration améliorée. Les systèmes NLC ont été préparés par ultrasons à l'aide d'un Hielscher UP200S ultrasonique et Compritol 888 ATO, Miglyol 812N, et Cremophor RH60 comme composants.
Les lipides solides, les lipides liquides et les agents de surface ont été fondus à l'aide d'un agitateur magnétique chauffant à 85ºC. La dexaméthasone a ensuite été ajoutée au mélange lipidique fondu et dispersée. L'eau pure a été chauffée à 85ºC et les deux phases ont été soniquées (à 70 % d'amplitude pendant 10 minutes) avec l'agent de surface. Hielscher UP200S homogénéisateur ultrasonique. Le système NLC a été refroidi dans un bain de glace.
Les NLC préparés par ultrasons présentent une distribution de taille étroite, une grande efficacité de piégeage du DXM et une meilleure pénétration.
Les chercheurs recommandent l'utilisation d'une faible concentration de tensioactifs et de lipides (par exemple, 2,5 % pour les tensioactifs et 10 % pour les lipides totaux), car les paramètres de stabilité critiques (Z_ave, ZP, PDI) et la capacité de chargement du médicament (EE%) sont adaptées, tandis que la concentration de l'émulsifiant peut rester faible.
(cf. Kiss et al. 2019)

NLC chargés de palmitate de rétinyle par sonication
Le rétinoïde est un ingrédient largement utilisé dans les thérapies dermatologiques contre les rides. Le rétinol et le palmitate de rétinyle sont deux composés du groupe des rétinoïdes qui ont la capacité d'induire l'épaisseur de l'épiderme et sont efficaces en tant qu'agents antirides.
La formulation NLC a été préparée par ultrasons. La formulation contenait 7,2 % de palmitate de cétyle, 4,8 % d'acide oléique, 10 % de Tween 80, 10 % de glycérine et 2 % de palmitate de rétinyle. Les étapes suivantes ont été suivies pour produire des NLC chargés en palmitate de rétinyle : Le mélange de lipides fondus est mélangé avec l'agent tensioactif, le coagent tensioactif, la glycérine et l'eau désionisée à 60-70°C. Ce mélange est agité avec une haute température. Ce mélange est agité à l'aide d'un mélangeur à cisaillement élevé à 9800 tr/min pendant 5 minutes. Après la formation de la pré-émulsion, celle-ci est immédiatement soniquée à l'aide d'un homogénéisateur ultrasonique à sonde pendant 2 minutes. Ensuite, le NLC obtenu a été conservé à température ambiante pendant 24 h. L'émulsion a été conservée à température ambiante pendant 24 h et la taille des nanoparticules a été mesurée. La formule NLC a montré des tailles de particules de l'ordre de 200-300nm. La NLC obtenue a un aspect jaune pâle, une taille de globule de 258±15.85 nm, et un indice de polydispersité de 0.31±0.09. L'image TEM ci-dessous montre les NLC chargés en palmitate de rétinyle préparés par ultrasons.
(cf. Pamudji et al. 2015)

NLCs chargés de Zingiber zerumbet par sonication
Les transporteurs lipidiques nanostructurés sont constitués d'un mélange de lipides solides, de lipides liquides et de surfactants. Ce sont d'excellents systèmes d'administration de médicaments qui permettent d'administrer des substances bioactives peu solubles dans l'eau et d'augmenter leur biodisponibilité de manière significative.
Les étapes suivantes ont été suivies pour formuler les NLC chargés de Zingiber zerumbet. 1 % de lipides solides, c'est-à-dire du monostéarate de glycéryle, et 4 % de lipides liquides, c'est-à-dire de l'huile de noix de coco vierge, ont été mélangés et fondus à 50 °C afin d'obtenir une phase lipidique homogène et claire. Ensuite, 1% d'huile de Zingiber zerumbet a été ajouté à la phase lipidique, tandis que la température était maintenue en permanence à 10°C au-dessus de la température de fusion du monostéarate de glycéryle. Pour la préparation de la phase aqueuse, de l'eau distillée, du Tween 80 et de la lécithine de soja ont été mélangés dans les proportions correctes. Le mélange aqueux a été immédiatement ajouté au mélange de lipides pour former un mélange de préémulsion. La préémulsion a ensuite été homogénéisée à l'aide d'un homogénéisateur à haut cisaillement à 11 000 tours/minute pendant 1 minute. Enfin, la dispersion NLC a été refroidie dans un bain d'eau glacée jusqu'à la température ambiante (25±1°C) afin de refroidir la suspension dans le bain froid pour éviter l'agrégation des particules. Les NLC ont été conservés à 4°C.
Les NLC chargés de Zingiber zerumbet présentent une taille nanométrique de 80,47±1,33, un indice de polydispersité stable de 0,188±2,72 et un potentiel zêta de -38,9±2,11. L'efficacité de l'encapsulation montre la capacité du support lipidique à encapsuler l'huile de Zingiber zerumbet avec une efficacité supérieure à 80%.
(cf. Rosli et al. 2015)

NLCs chargés de valsaratan par sonication
Le valsaratan est un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II utilisé comme médicament antihypertenseur. Le valsartan a une faible biodisponibilité d'environ 23 % uniquement en raison de sa faible hydrosolubilité. L'utilisation de la méthode d'émulsification par fusion ultrasonique a permis de préparer des NLC chargés de valsaratan présentant une biodisponibilité nettement améliorée.
Simplement, une solution huileuse de Val a été mélangée à une certaine quantité de matière lipidique fondue à une température supérieure de 10°C au point de fusion des lipides. Une solution aqueuse de tensioactif a été préparée en dissolvant certains poids de Tween 80 et de désoxycholate de sodium. La solution de surfactant a été chauffée au même degré de température et mélangée à la solution de médicament lipidique huileux par sonde-sonication pendant 3 minutes pour former une émulsion. Ensuite, l'émulsion formée a été dispersée dans de l'eau refroidie par agitation magnétique pendant 10 minutes. Les NLC formés ont été séparés par centrifugation. Des échantillons du surnageant ont été prélevés et analysés pour déterminer la concentration de Val à l'aide d'une méthode CLHP validée.
La méthode d'émulsification par fusion ultrasonique présente un certain nombre d'avantages, notamment la simplicité avec des conditions de stress minimales et l'absence de solvants organiques toxiques. L'efficacité maximale de piégeage obtenue est de 75,04 %.
(cf. Albekery et al. 2017)

D'autres composés actifs tels que le paclitaxel, le clotrimazol, la dompéridone, la puérarine et le méloxicam ont également été incorporés avec succès dans des nanoparticules lipidiques solides et des supports lipidiques nanostructurés à l'aide de techniques ultrasoniques. (cf. Bahari et Hamishehkar 2016)

L'ultrasonisation comme méthode de préparation pour la formulation de nano-transporteurs lipidiques (NLC) peut être utilisée comme technique d'homogénéisation à froid ou à chaud. L'homogénéisation par ultrasons permet d'obtenir une distribution étroite de la taille des particules, ce qui améliore la stabilité et les propriétés de stockage des NLC.

Homogénéisation à froid par ultrasons

Lorsque la technique d'homogénéisation à froid est utilisée pour préparer des transporteurs lipidiques nanostructurés, les molécules pharmacologiquement actives, c'est-à-dire le médicament, sont dissoutes dans la matière lipidique fondue, puis rapidement refroidies à l'aide d'azote liquide ou de glace sèche. Pendant le refroidissement, les lipides se solidifient. La masse lipidique solide est ensuite broyée en nanoparticules. Les nanoparticules lipidiques sont dispersées dans une solution de surfactant froide, ce qui donne une pré-suspension froide. Enfin, cette suspension est soniquée, souvent à l'aide d'un réacteur ultrasonique à cellule d'écoulement, à température ambiante.
Les substances n'étant chauffées qu'une seule fois au cours de la première étape, l'homogénéisation à froid par ultrasons est principalement utilisée pour formuler des médicaments sensibles à la chaleur. De nombreuses molécules bioactives et composés pharmaceutiques étant susceptibles de se dégrader sous l'effet de la chaleur, l'homogénéisation à froid par ultrasons est une application largement répandue. Un autre avantage de la technique d'homogénéisation à froid est l'absence de phase aqueuse, ce qui facilite l'encapsulation des molécules hydrophiles, qui risqueraient sinon de passer de la phase lipidique liquide à la phase aqueuse lors de l'homogénéisation à chaud.

Homogénéisation à chaud par ultrasons

Lorsque la sonication est utilisée comme technique d'homogénéisation à chaud, les lipides fondus et le composé actif (c'est-à-dire l'ingrédient pharmacologiquement actif) sont dispersés dans un agent tensioactif chaud sous une agitation intense pour obtenir une préémulsion. Pour le processus d'homogénéisation à chaud, il est important que les deux solutions, la suspension lipide/médicament et le surfactant, aient été chauffées à la même température (environ 5-10°C au-dessus du point de fusion du lipide solide). Dans un deuxième temps, la préémulsion est traitée par sonication à haute performance tout en maintenant la température.

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