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Formulation ultrasonique de vecteurs de médicaments lipidiques nanostructurés

Les transporteurs lipidiques nanostructurés (CLN) sont une forme avancée de systèmes d'administration de médicaments de taille nanométrique comprenant un noyau lipidique et une enveloppe hydrosoluble. Les CLN ont une grande stabilité, protègent les biomolécules actives contre la dégradation et permettent une libération soutenue des médicaments. L'ultrasonication est une technique fiable, efficace et simple pour produire des transporteurs lipidiques nanostructurés chargés.

Préparation ultrasonique de transporteurs lipidiques nanostructurés

Les transporteurs lipidiques à nanostructure (CLN) contiennent un lipide solide, un lipide liquide et un surfactant dans un milieu aqueux, ce qui leur confère de bonnes caractéristiques de solubilité et de biodisponibilité. Les NLC sont largement utilisés pour formuler des systèmes de transport de médicaments stables avec une biodisponibilité élevée et une libération prolongée des médicaments. Les CLN ont un large éventail d'applications allant de l'administration orale à l'administration parentérale, y compris l'administration topique/transdermique, ophtalmique (oculaire) et pulmonaire.
La dispersion et l'émulsification ultrasoniques sont des techniques fiables et efficaces pour préparer des supports lipidiques nanostructurés chargés de composés actifs. La préparation de NLC par ultrasons présente l'avantage majeur de ne pas nécessiter de solvant organique, de grandes quantités de tensioactifs ou d'additifs. La formulation de NLC par ultrasons est une méthode relativement simple : le lipide fondant est ajouté à la solution de surfactant, puis sonifié.

Protocoles exemplaires pour les transporteurs lipidiques à nanostructure chargés par ultrasons

NLC chargés de dexaméthasone par sonication
Extraction par ultrasons avec UP200StUn système NLC ophtalmique potentiel non toxique a été préparé par ultrasons, ce qui a permis d'obtenir une distribution de taille étroite, une efficacité élevée de piégeage de la dexaméthasone et une pénétration améliorée. Les systèmes NLC ont été préparés par ultrasons à l'aide d'un Hielscher UP200S ultrasonique et Compritol 888 ATO, Miglyol 812N, et Cremophor RH60 comme composants.
Les lipides solides, les lipides liquides et les agents de surface ont été fondus à l'aide d'un agitateur magnétique chauffant à 85ºC. La dexaméthasone a ensuite été ajoutée au mélange lipidique fondu et dispersée. L'eau pure a été chauffée à 85ºC et les deux phases ont été soniquées (à 70 % d'amplitude pendant 10 minutes) avec l'agent de surface. Hielscher UP200S homogénéisateur ultrasonique. Le système NLC a été refroidi dans un bain de glace.
Les NLC préparés par ultrasons présentent une distribution de taille étroite, une grande efficacité de piégeage du DXM et une meilleure pénétration.
Les chercheurs recommandent l'utilisation d'une faible concentration de tensioactifs et de lipides (par exemple, 2,5 % pour les tensioactifs et 10 % pour les lipides totaux), car les paramètres de stabilité critiques (Zave, ZP, PDI) et la capacité de chargement du médicament (EE%) sont adaptées, tandis que la concentration de l'émulsifiant peut rester faible.
(cf. Kiss et al. 2019)

NLC chargés de palmitate de rétinyle par sonication
Le rétinoïde est un ingrédient largement utilisé dans les thérapies dermatologiques contre les rides. Le rétinol et le palmitate de rétinyle sont deux composés du groupe des rétinoïdes qui ont la capacité d'induire l'épaisseur de l'épiderme et sont efficaces en tant qu'agents antirides.
La formulation NLC a été préparée par ultrasons. La formulation contenait 7,2 % de palmitate de cétyle, 4,8 % d'acide oléique, 10 % de Tween 80, 10 % de glycérine et 2 % de palmitate de rétinyle. Les étapes suivantes ont été suivies pour produire des NLC chargés en palmitate de rétinyle : Le mélange de lipides fondus est mélangé avec l'agent tensioactif, le coagent tensioactif, la glycérine et l'eau désionisée à 60-70°C. Ce mélange est agité avec une haute température. Ce mélange est agité à l'aide d'un mélangeur à cisaillement élevé à 9800 tr/min pendant 5 minutes. Après la formation de la pré-émulsion, celle-ci est immédiatement soniquée à l'aide d'un homogénéisateur ultrasonique à sonde pendant 2 minutes. Ensuite, le NLC obtenu a été conservé à température ambiante pendant 24 h. L'émulsion a été conservée à température ambiante pendant 24 h et la taille des nanoparticules a été mesurée. La formule NLC a montré des tailles de particules de l'ordre de 200-300nm. La NLC obtenue a un aspect jaune pâle, une taille de globule de 258±15.85 nm, et un indice de polydispersité de 0.31±0.09. L'image TEM ci-dessous montre les NLC chargés en palmitate de rétinyle préparés par ultrasons.
(cf. Pamudji et al. 2015)

L'ultrasonication est une technique rapide et fiable pour produire des supports lipidiques nanostructurés de qualité supérieure.

UP400Stun homogénéisateur ultrasonique puissant de 400 watts, pour la production de transporteurs lipidiques nanostructurés (NLC)

Demande d'information







Des supports lipidiques nanostructurés sphériques chargés de palmitate de rétinyle ont été préparés par sonication. Les Ther NLCs ont une taille moyenne de 200-300nm.

Morphologie des CLN de palmitate de rétinyle formulés par ultrasons : (A) grossissement de 10000x, (B) grossissement de 20000x, et (C) grossissement de 40000x.
source : Pamudji et al. 2016

NLCs chargés de Zingiber zerumbet par sonication
Les transporteurs lipidiques nanostructurés sont constitués d'un mélange de lipides solides, de lipides liquides et de surfactants. Ce sont d'excellents systèmes d'administration de médicaments qui permettent d'administrer des substances bioactives peu solubles dans l'eau et d'augmenter leur biodisponibilité de manière significative.
Les étapes suivantes ont été suivies pour formuler les NLC chargés de Zingiber zerumbet. 1 % de lipides solides, c'est-à-dire du monostéarate de glycéryle, et 4 % de lipides liquides, c'est-à-dire de l'huile de noix de coco vierge, ont été mélangés et fondus à 50 °C afin d'obtenir une phase lipidique homogène et claire. Ensuite, 1% d'huile de Zingiber zerumbet a été ajouté à la phase lipidique, tandis que la température était maintenue en permanence à 10°C au-dessus de la température de fusion du monostéarate de glycéryle. Pour la préparation de la phase aqueuse, de l'eau distillée, du Tween 80 et de la lécithine de soja ont été mélangés dans les proportions correctes. Le mélange aqueux a été immédiatement ajouté au mélange de lipides pour former un mélange de préémulsion. La préémulsion a ensuite été homogénéisée à l'aide d'un homogénéisateur à haut cisaillement à 11 000 tours/minute pendant 1 minute. Enfin, la dispersion NLC a été refroidie dans un bain d'eau glacée jusqu'à la température ambiante (25±1°C) afin de refroidir la suspension dans le bain froid pour éviter l'agrégation des particules. Les NLC ont été conservés à 4°C.
Les NLC chargés de Zingiber zerumbet présentent une taille nanométrique de 80,47±1,33, un indice de polydispersité stable de 0,188±2,72 et un potentiel zêta de -38,9±2,11. L'efficacité de l'encapsulation montre la capacité du support lipidique à encapsuler l'huile de Zingiber zerumbet avec une efficacité supérieure à 80%.
(cf. Rosli et al. 2015)

NLCs chargés de valsaratan par sonication
Le valsaratan est un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II utilisé comme médicament antihypertenseur. Le valsartan a une faible biodisponibilité d'environ 23 % uniquement en raison de sa faible hydrosolubilité. L'utilisation de la méthode d'émulsification par fusion ultrasonique a permis de préparer des NLC chargés de valsaratan présentant une biodisponibilité nettement améliorée.
Simplement, une solution huileuse de Val a été mélangée à une certaine quantité de matière lipidique fondue à une température supérieure de 10°C au point de fusion des lipides. Une solution aqueuse de tensioactif a été préparée en dissolvant certains poids de Tween 80 et de désoxycholate de sodium. La solution de surfactant a été chauffée au même degré de température et mélangée à la solution de médicament lipidique huileux par sonde-sonication pendant 3 minutes pour former une émulsion. Ensuite, l'émulsion formée a été dispersée dans de l'eau refroidie par agitation magnétique pendant 10 minutes. Les NLC formés ont été séparés par centrifugation. Des échantillons du surnageant ont été prélevés et analysés pour déterminer la concentration de Val à l'aide d'une méthode CLHP validée.
La méthode d'émulsification par fusion ultrasonique présente un certain nombre d'avantages, notamment la simplicité avec des conditions de stress minimales et l'absence de solvants organiques toxiques. L'efficacité maximale de piégeage obtenue est de 75,04 %.
(cf. Albekery et al. 2017)

D'autres composés actifs tels que le paclitaxel, le clotrimazol, la dompéridone, la puérarine et le méloxicam ont également été incorporés avec succès dans des nanoparticules lipidiques solides et des supports lipidiques nanostructurés à l'aide de techniques ultrasoniques. (cf. Bahari et Hamishehkar 2016)

L'ultrasonisation comme méthode de préparation pour la formulation de nano-transporteurs lipidiques (NLC) peut être utilisée comme technique d'homogénéisation à froid ou à chaud. L'homogénéisation par ultrasons permet d'obtenir une distribution étroite de la taille des particules, ce qui améliore la stabilité et les propriétés de stockage des NLC.

Homogénéisation à froid par ultrasons

Lorsque la technique d'homogénéisation à froid est utilisée pour préparer des transporteurs lipidiques nanostructurés, les molécules pharmacologiquement actives, c'est-à-dire le médicament, sont dissoutes dans la matière lipidique fondue, puis rapidement refroidies à l'aide d'azote liquide ou de glace sèche. Pendant le refroidissement, les lipides se solidifient. La masse lipidique solide est ensuite broyée en nanoparticules. Les nanoparticules lipidiques sont dispersées dans une solution de surfactant froide, ce qui donne une pré-suspension froide. Enfin, cette suspension est soniquée, souvent à l'aide d'un réacteur ultrasonique à cellule d'écoulement, à température ambiante.
Les substances n'étant chauffées qu'une seule fois au cours de la première étape, l'homogénéisation à froid par ultrasons est principalement utilisée pour formuler des médicaments sensibles à la chaleur. De nombreuses molécules bioactives et composés pharmaceutiques étant susceptibles de se dégrader sous l'effet de la chaleur, l'homogénéisation à froid par ultrasons est une application largement répandue. Un autre avantage de la technique d'homogénéisation à froid est l'absence de phase aqueuse, ce qui facilite l'encapsulation des molécules hydrophiles, qui risqueraient sinon de passer de la phase lipidique liquide à la phase aqueuse lors de l'homogénéisation à chaud.

Homogénéisation à chaud par ultrasons

Lorsque la sonication est utilisée comme technique d'homogénéisation à chaud, les lipides fondus et le composé actif (c'est-à-dire l'ingrédient pharmacologiquement actif) sont dispersés dans un agent tensioactif chaud sous une agitation intense pour obtenir une préémulsion. Pour le processus d'homogénéisation à chaud, il est important que les deux solutions, la suspension lipide/médicament et le surfactant, aient été chauffées à la même température (environ 5-10°C au-dessus du point de fusion du lipide solide). Dans un deuxième temps, la préémulsion est traitée par sonication à haute performance tout en maintenant la température.

Ultrasons haute performance pour les transporteurs lipidiques nanostructurés

UIP2000hdT - un ultrasoniseur haute performance de 2000W pour le broyage industriel de nanoparticules.Les puissants systèmes ultrasoniques de Hielscher Ultrasonics sont utilisés dans le monde entier dans le secteur pharmaceutique.&L'entreprise est spécialisée dans la recherche, le développement et la production de nanovecteurs de médicaments de haute qualité, tels que les nanoparticules lipidiques solides (SLN), les vecteurs lipidiques nanostructurés (NLC), les nanoémulsions et les nanocapsules. Pour répondre aux demandes de ses clients, Hielscher fournit des appareils à ultrasons allant de l'homogénéisateur de laboratoire compact mais puissant et des appareils à ultrasons de table à des systèmes à ultrasons entièrement industriels pour la production de grands volumes de formulations pharmaceutiques. Une large gamme de sonotrodes et de réacteurs à ultrasons est disponible pour garantir une configuration optimale pour votre production de transporteurs lipidiques nanostructurés (NLC). La robustesse de l'équipement ultrasonique de Hielscher lui permet de fonctionner 24 heures sur 24, 7 jours sur 7, dans des conditions difficiles et dans des environnements exigeants.
Afin de permettre à nos clients de respecter les bonnes pratiques de fabrication (BPF) et d'établir des processus normalisés, tous les appareils numériques à ultrasons sont équipés d'un logiciel intelligent permettant un réglage précis des paramètres de sonification, un contrôle continu du processus et l'enregistrement automatique de tous les paramètres importants du processus sur une carte SD intégrée. La qualité élevée des produits dépend du contrôle des processus et des normes de traitement constamment élevées. Les ultrasons Hielscher vous aident à contrôler et à normaliser votre processus !

Hielscher Ultrasonics’ Les processeurs industriels à ultrasons peuvent fournir des amplitudes très élevées. Des amplitudes allant jusqu'à 200µm peuvent être facilement exploitées en continu, 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7. Pour des amplitudes encore plus élevées, des sonotrodes ultrasoniques personnalisées sont disponibles. La robustesse de l'équipement ultrasonique de Hielscher permet un fonctionnement 24 heures sur 24, 7 jours sur 7, dans des conditions difficiles et dans des environnements exigeants.
Le tableau ci-dessous vous donne une indication de la capacité de traitement approximative de nos ultrasons :

Volume du lot Débit Dispositifs recommandés
1 à 500mL 10 à 200mL/min UP100H
10 à 2000mL 20 à 400mL/min UP200Ht, UP400St
0.1 à 20L 0.2 à 4L/min UIP2000hdT
10 à 100L 2 à 10L/min UIP4000hdT
n.d. 10 à 100L/min UIP16000
n.d. plus grande groupe de UIP16000

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Hielscher Ultrasonics fabrique des homogénéisateurs à ultrasons de haute performance pour la dispersion, l'émulsification et l'extraction cellulaire.

Homogénéisateurs ultrasoniques haute puissance de laboratoires à pilote et Industriel échelle.



Littérature / Références

Qu'il faut savoir

Porteurs de médicaments avancés de taille nanométrique

Les nanoémulsions, les liposomes, les niosomes, les nanoparticules polymériques, les nanoparticules lipidiques solides et les nanoparticules lipidiques nanostructurées sont utilisées comme systèmes avancés de délivrance de médicaments pour améliorer la biodisponibilité, réduire la cytotoxicité et obtenir une libération prolongée des médicaments.

La différence entre les nanoparticules lipidiques solides et les supports lipidiques nanostructurés réside dans la composition de la matrice lipidique.

Structure schématique a) d'une nanoparticule lipidique solide b) d'un support lipidique nanostructuré
Source : Bahari et Hamishehkar 2016

Le terme "nanoparticules solides à base de lipides" (SLBN) englobe deux types de vecteurs de médicaments de taille nanométrique : les nanoparticules solides à base de lipides (SLN) et les vecteurs lipidiques nanostructurés (NLC). Les SLN et les NLC se distinguent par la composition de la matrice des particules solides :
Nanoparticules lipidiques solides (SLN)également appelées liposphères ou nanosphères lipidiques solides, sont des particules submicroniques dont la taille moyenne se situe entre 50 et 100 nm. Les SLN sont fabriquées à partir de lipides qui restent solides à température ambiante et corporelle. Le lipide solide est utilisé comme matrice dans laquelle les médicaments sont encapsulés. Les lipides utilisés pour la préparation des SLN peuvent être choisis parmi une variété de lipides, y compris les mono-, di- ou triglycérides, les mélanges de glycérides et les acides lipidiques. La matrice lipidique est ensuite stabilisée par des surfactants biocompatibles.
Supports lipidiques nanostructurés (NLC) sont des nanoparticules à base de lipides constituées d'une matrice lipidique solide, combinée à des lipides liquides ou à de l'huile. Les lipides solides constituent une matrice stable qui immobilise les molécules bioactives, c'est-à-dire le médicament, et empêche les particules de s'agréger. Les gouttelettes de lipides liquides ou d'huile à l'intérieur de la matrice de lipides solides augmentent la capacité de charge en médicament des particules.

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