Formulation par ultrasons de supports lipidiques nanostructurés pour les médicaments

Les transporteurs de lipides nanostructurés (NLC) sont une forme avancée de systèmes d'administration de médicaments nanométriques comprenant un noyau lipidique et une enveloppe hydrosoluble. Les CLN ont une grande stabilité, protègent les biomolécules actives contre la dégradation et offrent une libération prolongée du médicament. L'ultrason est une technique fiable, efficace et simple pour produire des porteurs de lipides nanostructurés chargés.

Préparation par ultrasons de supports lipidiques nanostructurés

Les porteurs de lipides nanostructurés (NLC) contiennent des lipides solides, des lipides liquides et des tensioactifs dans un milieu aqueux, ce qui leur confère de bonnes caractéristiques de solubilité et de biodisponibilité. Les CLN sont largement utilisés pour formuler des systèmes de vecteurs de médicaments stables avec une biodisponibilité élevée et une libération prolongée de médicaments. Les CLN ont un large éventail d'applications allant de l'administration orale à l'administration parentérale, y compris l'administration topique/transdermique, ophtalmique (oculaire) et pulmonaire.
La dispersion et l'émulsification par ultrasons est une technique fiable et efficace pour préparer des supports lipidiques nanostructurés chargés de composés actifs. La préparation de CLN par ultrasons présente l'avantage majeur de ne pas nécessiter de solvant organique, de grandes quantités de tensioactifs ou de composés additifs. La préparation NLC par ultrasons est une méthode relativement simple car le lipide en fusion est ajouté à la solution de tensioactif puis soniqué.

Protocoles exemplaires pour les supports lipidiques à nanostructure chargée par ultrasons

CLN chargés de dexaméthasone via la sonication
Un système de CLN ophtalmique potentiel non toxique a été préparé sous ultrasons, ce qui a permis d'obtenir une distribution de taille étroite, une grande efficacité de piégeage de la dexaméthasone et une meilleure pénétration. Les systèmes NLC ont été préparés par ultrasons à l'aide d'un Hielscher UP200S et le Compritol 888 ATO, le Miglyol 812N et le Cremophor RH60 comme composants.
Le lipide solide, le lipide liquide et le tensioactif ont été fondus à l'aide d'un agitateur magnétique chauffant à 85ºC. Ensuite, la dexaméthasone a été ajoutée au mélange de lipides fondus et dispersée. L'eau pure a été chauffée à 85 ºC et les deux phases ont été soniquées (à 70 % d'amplitude pendant 10 minutes) avec le Hielscher UP200S homogénéisateur ultrasonique. Le système NLC a été refroidi dans un bain de glace.
Les CLN préparés par ultrasons présentent une distribution de taille étroite, une grande efficacité de piégeage du DXM et une meilleure pénétration.
Les chercheurs recommandent d'utiliser une faible concentration de tensioactifs et une faible concentration de lipides (par exemple, 2,5 % pour les tensioactifs et 10 % pour les lipides totaux) car alors les paramètres critiques de stabilité (Z_aveZP, PDI) et la capacité de charge de la drogue (EE%) sont appropriées, tandis que la concentration de l'émulsifiant peut rester à de faibles niveaux.
(cf. Kiss et al. 2019)

CLN chargées au palmitate de rétinyle par sonication
Le rétinoïde est un ingrédient largement utilisé dans les thérapies dermatologiques des rides. Le rétinol et le palmitate de rétinyle sont deux composés du groupe des rétinoïdes qui ont la capacité d'induire l'épaisseur de l'épiderme et sont efficaces comme agent antirides.
La formulation du CLN a été préparée par la méthode des ultrasons. La formulation contenait 7,2% de palmitate de cétyle, 4,8% d'acide oléique, 10% de Tween 80, 10% de glycérine et 2% de palmitate de rétinyle. Les mesures suivantes ont été prises pour produire des CLN chargées en palmitate de rétinyle : Le mélange de lipides fondus est mélangé avec le surfactant, le co-tensioactif, la glycérine et l'eau déionisée à 60-70°C. Ce mélange est brassé avec un mélangeur à haut cisaillement à 9800 tr/min pendant 5 minutes. Après la formation de la préémulsion, celle-ci est immédiatement soniquée à l'aide d'un homogénéisateur ultrasonique à sonde pendant 2 minutes. Ensuite, la CLN obtenue est maintenue à température ambiante pendant 24 h. L'émulsion est conservée à température ambiante pendant 24 h et la taille des nanoparticules est mesurée. La formule du NLC a montré des tailles de particules dans la gamme de 200-300 nm. Le NLC obtenu a un aspect jaune pâle, une taille de globule de 258±15,85 nm, et un indice de polydispersité de 0,31±0,09. L'image TEM ci-dessous montre les CLN chargés de palmitate de rétinyle préparés par ultrasons.
(cf. Pamudji et al. 2015)

Les CLN Zingiber chargés par Zerumbet via Sonication
Les supports lipidiques nanostructurés sont constitués d'un mélange solide-lipide, liquide-lipide et tensioactif. Ce sont d'excellents systèmes d'administration de médicaments permettant d'administrer des substances bioactives peu solubles dans l'eau et d'augmenter considérablement leur biodisponibilité.
Les étapes suivantes ont été entreprises pour formuler les CLN à chargement zerumbet de Zingiber. 1 % de lipide solide, c'est-à-dire le monostéarate de glycéryle, et 4 % de lipide liquide, c'est-à-dire l'huile de noix de coco vierge, ont été mélangés et fondus à 50°C afin d'obtenir une phase lipidique homogène et claire. Par la suite, on a ajouté 1 % d'huile de Zingiber à la phase lipidique, tout en maintenant la température en permanence à 10°C au-dessus de la température de fusion du monostéarate de glycéryle. Pour la préparation de la phase aqueuse, de l'eau distillée, du Tween 80 et de la lécithine de soja ont été mélangés dans le rapport approprié. Le mélange aqueux a été immédiatement ajouté au mélange de lipides pour former un mélange de pré-émulsion. La pré-émulsion a ensuite été homogénéisée à l'aide d'un homogénéisateur à haut cisaillement à 11 000 tr/min pendant 1 minute. Enfin, la dispersion de CLN a été refroidie dans un bain d'eau glacée à la température ambiante (25±1°C) afin de refroidir la suspension dans le bain froid pour éviter l'agrégation des particules. Les CLN ont été stockées à 4°C.
Les NLC Zingiber à charge de plomb zéro présentent une taille de 80,47±1,33 nanomètres, un indice de polydispersité stable de 0,188±2,72 et une charge potentielle zêta de -38,9±2,11. L'efficacité de l'encapsulation montre la capacité du transporteur de lipides à encapsuler l'huile Zingiber zerumbet avec une efficacité de plus de 80 %.
(cf. Rosli et al. 2015)

Les CLN chargés par Valsaratan via Sonication
Le valsaratan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II utilisé dans les médicaments antihypertenseurs. Le valsartan a une faible biodisponibilité d'environ 23% uniquement en raison de sa faible solubilité dans l'eau. L'utilisation de la méthode d'émulsification à l'état fondu par ultrasons a permis de préparer des CLN chargés de Valsaratan présentant une biodisponibilité nettement améliorée.
Simplement, une solution huileuse de Val a été mélangée à une certaine quantité de matière lipidique fondue à une température de 10°C au-dessus du point de fusion des lipides. Une solution aqueuse de tensioactif a été préparée en dissolvant certains poids de Tween 80 et de désoxycholate de sodium. La solution de tensioactif a ensuite été chauffée au même degré de température et mélangée à la solution lipidique huileuse médicamenteuse par sondage pendant 3 minutes pour former une émulsion. Ensuite, l'émulsion formée a été dispersée dans de l'eau refroidie par agitation magnétique pendant 10 minutes. Les CLN formées ont été séparées par centrifugation. Des échantillons du surnageant ont été prélevés et analysés pour la concentration de Val en utilisant une méthode CLHP validée.
La méthode d'émulsification par fusion par ultrasons présente un certain nombre d'avantages, dont la simplicité avec un minimum de stress et une absence de solvants organiques toxiques. L'efficacité de piégeage maximale atteinte était de 75,04 %.
(cf. Albekery et al. 2017)

D'autres composés actifs tels que le paclitaxel, le clotrimazol, la dompéridone, la puérarine et le méloxicam ont également été incorporés avec succès dans des nanoparticules solides-lipidiques et des supports lipidiques nanostructurés à l'aide de techniques ultrasoniques. (cf. Bahari et Hamishehkar 2016)

Les ultrasons comme méthode de préparation pour la formulation de nano-porteurs de lipides (NLC) peuvent être utilisés comme technique d'homogénéisation à froid ou à chaud. L'homogénéisation par ultrasons permet d'obtenir une distribution étroite de la taille des particules, ce qui améliore la stabilité et les propriétés de stockage des CLN.

Homogénéisation du froid par ultrasons

Lorsque la technique d'homogénéisation à froid est utilisée pour préparer des supports lipidiques nanostructurés, les molécules pharmacologiquement actives, c'est-à-dire le médicament, sont dissoutes dans le lipide fondu puis rapidement refroidies à l'aide d'azote liquide ou de glace sèche. Pendant le refroidissement, les lipides se solidifient. La masse lipidique solide est alors broyée à la taille de nanoparticules. Les nanoparticules de lipides sont dispersées dans une solution froide de tensioactif, ce qui donne une pré-suspension froide. Enfin, cette suspension est soniquée, souvent à l'aide d'un réacteur à cellule de flux ultrasonique, à température ambiante.
Comme les substances ne sont chauffées qu'une seule fois dans la première étape, l'homogénéisation à froid par ultrasons est principalement utilisée pour formuler des médicaments thermosensibles. Comme de nombreuses molécules bioactives et de nombreux composés pharmaceutiques sont sujets à la dégradation par la chaleur, l'homogénéisation à froid par ultrasons est une application largement utilisée. Un autre avantage de la technique d'homogénéisation à froid est d'éviter une phase aqueuse, ce qui facilite l'encapsulation des molécules hydrophiles, qui pourraient autrement se séparer de la phase lipidique liquide pour passer à la phase aqueuse lors de l'homogénéisation à chaud.

Homogénéisation à chaud par ultrasons

Lorsque la sonication est utilisée comme technique d'homogénéisation à chaud, les lipides fondus et le composé actif (c'est-à-dire le principe pharmacologiquement actif) sont dispersés dans un agent tensioactif chaud sous agitation intense pour obtenir une pré-émulsion. Pour le processus d'homogénéisation à chaud, il est important que les deux solutions, la suspension lipide/drogue et le tensioactif aient été chauffées à la même température (environ 5-10°C au-dessus du point de fusion du lipide solide). Dans la deuxième étape, la pré-émulsion est ensuite traitée par une sonication à haute performance tout en maintenant la température.

Ultrasons haute performance pour les porteurs de lipides nanostructurés

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