Hvorfor nanoformulerede lægemidler?

• Ultralydsfremstillede nanoemulsioner udmærker sig som lægemiddelbærere på grund af en betydeligt højere solubiliseringskapacitet end simple micelleopløsninger.
• Deres termodynamiske stabilitet giver fordele i forhold til ustabile systemer såsom emulsioner med dråber i makrostørrelse, dispersioner og suspensioner.
• Hielscher ultralydsapparater bruges til at fremstille nanoemulsioner med dråber ned til 10nm – ved produktion i lille skala og industriel produktion.

Farmaceutiske nanoformuleringer fremstillet med højintensitetsultralyd

Da farmakologiske virkninger for det meste er direkte relateret til plasmaniveauerne, er absorptionen og biotilgængeligheden af aktive farmaceutiske indholdsstoffer afgørende. Biotilgængeligheden af fytokemiske stoffer såsom cannabinoider (dvs. CBD, THC, CBG og andre) eller curcuminoider er begrænset på grund af dårlig opløselighed, dårlig permeation, lav systemisk tilgængelighed, ustabilitet, omfattende førstepassagemetabolisme eller nedbrydning i mave-tarm-kanalen.
Nanoformuleringer såsom nanoemulsioner, liposomer, miceller, nanokrystaller eller nanopartikler med indkapslede stoffer anvendes i lægemidler og kosttilskud til forbedret og/eller målrettet lægemiddellevering. Nanoemulsioner er kendt som meget gode bærere til at opnå høj biotilgængelighed af aktive farmaceutiske indholdsstoffer (API’er) og fytokemiske forbindelser. Desuden kan nanoemulsioner også beskytte API’er, som kan være følsomme over for hydrolyse og oxidation. API’er og fytokemiske stoffer (f.eks. cannabinoider og curcuminoider), der er indkapslet i O/W-nanoemulsioner, er blevet testet i forskellige videnskabelige forsøg og er veletablerede som lægemiddelbærere med overlegne absorptionshastigheder.

Nanoemulgering med ultralyd af lægemidler til oral administration

Biotilgængeligheden af oralt administrerede flavonoider samt mange andre fenoliske aktive indholdsstoffer er stærkt begrænset af omfattende førstepassageglukuronidering. For at overvinde begrænsningerne ved dårlig biotilgængelighed er bærere i nanostørrelse såsom nanoemulsioner og liposomer blevet undersøgt grundigt for forskellige lægemidler og har vist fremragende resultater med hensyn til at forbedre absorptionen.
Paclitaxel: Nanoemulsioner med indkapslet paclitaxel (et kemoterapeutisk lægemiddel, der anvendes i kræftbehandling) havde en dråbestørrelse mellem ~90,6nm (mindste gennemsnitlige partikelstørrelse) og 110nm.
“Resultaterne af de farmakokinetiske undersøgelser viste, at indkapsling af paclitaxel i nanoemulsioner øgede den orale biotilgængelighed af paclitaxel betydeligt. Den øgede orale biotilgængelighed af paclitaxel i nanoemulsioner, målt som arealet under kurven (AUC), kan muligvis tilskrives solubilisering af lægemidlet i oliedråberne og/eller tilstedeværelsen af overfladeaktive stoffer ved olie–vand-grænsefladen. Øget absorption af paclitaxel kan også tilskrives beskyttelsen af lægemidlet mod både kemisk og enzymatisk nedbrydning. Forbedret oral biotilgængelighed af forskellige hydrofobe lægemidler i emulsioner af O/W-typen er blevet rapporteret i litteraturen.” [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoider: Lu et al. (2017, p.53) beskriver fremstillingen af curcuminoider ekstraheret med ultralyd, som er blevet emulgeret med ultralyd til en nanoemulsion. Curcuminoider blev ekstraheret under sonikering i ethanol. Til nanoemulgeringen kom de 5mL curcuminoidekstrakt i et hætteglas og fordampede ethanolen under nitrogen. Derefter blev 0,75 g lecithin og 1 mL Tween 80 tilsat og blandet homogent, hvorefter 5,3mL deioniseret vand blev tilsat. Blandingen blev omrørt grundigt og derefter sonikeret.
Nanoemulgeringen med ultralyd resulterede i en ensartet curcuminoidnanoemulsion med en gennemsnitlig partikelstørrelse på 12,1 nanometer og en sfærisk form, som blev bestemt ved TEM (se figuren nedenfor).

Fig.: DLS-partikelstørrelsesfordeling (A) og TEM-billede (B) af en curcuminoiddispersion samt partikelstørrelsesfordelingen opnået direkte fra TEM-billedet (C).
(Billede og undersøgelse: © Lu et al., 2017)

Polymerer såsom poly(mælkesyre-co-glykolsyre) (PLGA) eller polyethylenglykol bruges ofte som en hovedkomponent til at forbedre indkapslingen og øge både stabiliteten og den orale biotilgængelighed. Brugen af polymerer er dog korreleret med en større partikelstørrelse (ofte >100nm). Den curcuminoidnanoemulsion, som Lu et al. fremstillede, havde en væsentligt reduceret størrelse på 12–16nm. Holdbarheden blev også forbedret med høj stabilitet af vores curcuminoidnanoemulsion over en opbevaringsperiode på 6 måneder ved 4℃ og 25℃, som angivet af en gennemsnitlig partikelstørrelse på henholdsvis 12,4 ± 0,5nm og 16,7 ± 0,6nm efter længere tids opbevaring.

Virkningen af farmaceutiske hjælpestoffer og nanoemulgering med ultralyd

Dong et al. undersøgte 21 farmaceutiske hjælpestoffer og deres virkninger på biotilgængeligheden af modelflavonoidet chrysin. Fem hjælpestoffer – nemlig Brij 35, Brij 58, labrasol, natriumoleat og Tween20 – hæmmede glukuronideringen af chrysin betydeligt. Natriumoleat var den mest potente hæmmer af glukuronidering.

Mebudipin: Khani et al. (2016) beskriver formuleringen af en nanoemulsion med indkapslet mebudipin, som indeholdt ethyloleat, Tween 80, Span 80, polyethylenglykol 400, ethanol og deioniseret vand og blev fremstillet ved hjælp af et ultralydsapparat af probetypen. De fandt, at partikelstørrelsen for en optimal formulering var 22,8 ± 4,0 nm, hvilket resulterede i en relativ biotilgængelighed af mebudipinnanoemulsionen, der blev øget med en faktor på omkring 2,6. Resultaterne af in vivo-forsøg har vist, at nanoemulsionsformuleringen kunne øge biotilgængeligheden af mebudipin betydeligt sammenlignet med suspensionen, den olieopløselige formulering og den micellære opløsning.

Ultralydsfremstillet nanoemulsion til lægemiddellevering til øjet

Nanoemulsioner til øjet, f.eks. til oftalmisk lægemiddellevering, er blevet fremstillet for at opnå bedre tilgængelighed, hurtigere penetration og højere effekt.
Ammar et al (2009) formulerede dorzolamidhydrochlorid i en nanoemulsion (størrelsesinterval på 8,4–12,8nm) for at opnå en øget virkning ved behandling af glaukom, et fald i antallet af administrationer pr. dag og bedre efterlevelse af behandlingen hos patienterne sammenlignet med konventionelle øjendråber. De udviklede nanoemulsioner viste hurtigt indsættende lægemiddelvirkning og forlænget effekt samt øget biotilgængelighed af lægemidlet sammenlignet med det konventionelle produkt på markedet.
med høj terapeutisk effekt

Morsi et al. (2014) fremstillede nanoemulsioner med indkapslet acetazolamid som følger: 1% w/w acetazolamid (ACZ) blev sonikeret med blandinger af overfladeaktivt stof / co-overfladeaktivt stof / olie, indtil lægemidlet var fuldstændigt opløst. Derefter blev den vandige fase, som indeholdt 3% w/w dimethylsulfoxid (DMSO), tilsat dråbevis for at fremstille nanoemulsioner med 39% w/w vandig fase, mens der til fremstilling af nanoemulsioner med et vandindhold på 59% blev anvendt en vandig fase indeholdende 20% DMSO. DMSO blev tilsat for at forhindre enhver udfældning af lægemidlet efter tilsætning af den vandige fase. Nanoemulsioner blev fremstillet med en gennemsnitlig dråbestørrelse på 23,8–90,2nm. Nanoemulsionerne fremstillet med et højere vandindhold på 59% viste den højeste lægemiddelfrigivelse.
Det nanoemulgerede acetazolamid blev med succes formuleret som en nanoemulsion, der viste høj terapeutisk effekt ved behandling af glaukom sammen med en forlænget virkning.

Højtydende ultralydsapparater til nanoemulgering og nanoindkapsling

Hielscher Ultrasonics tilbyder ultralydssystemer fra kompakte laboratoriehomogenisatorer til industrielle nøglefærdige løsninger. For at producere nanoemulsioner af den højeste farmaceutiske kvalitet er en pålidelig emulgeringsproces afgørende. Hielschers brede udvalg af sonotroder, flowceller og den valgfrie indsats MultiPhase Cavitator MPC48 gør det muligt for vores kunde at etablere de optimale procesbetingelser til at producere emulsioner i nanostørrelse med standardiseret, pålidelig og ensartet kvalitet. Hielscher ultralydsapparater er udstyret med den nyeste software til betjening og styring – hvilket sikrer pålidelig produktion af standardiserede lægemidler og kosttilskud af farmaceutisk kvalitet.
Kontakt os i dag for at opdage mulighederne med API’er og fytokemiske stoffer nanoformuleret med ultralyd!