Hvorfor nanoformulerede lægemidler?

• Ultralyd nanoemulsioner udmærker sig som lægemiddelbærer på grund af en betydeligt højere solubiliseringskapacitet end simple micelleopløsninger.
• Deres termodynamiske stabilitet giver fordele i forhold til ustabile systemer såsom emulsioner, dispersioner og suspensioner i makrostørrelse.
• Hielscher ultralydapparater bruges til at fremstille nanoemulsioner med dråber ned til 10nm – i lille skala og industriel produktion.

Farmaceutiske nanoformuleringer produceret ved Power Ultrasound

Da farmakologiske virkninger for det meste er direkte relateret til plasmaniveauerne, er absorptionen og biotilgængeligheden af aktive farmaceutiske ingredienser afgørende. Biotilgængeligheden af fytokemiske stoffer såsom cannabinoider (dvs. CBD, THC, CBG og andre) eller curcuminoider er begrænset på grund af dårlig opløselighed, dårlig permeation, lav systemisk tilgængelighed, ustabilitet, omfattende førstegangsmetabolisme eller nedbrydning i mave-tarmkanalen.
Nanoformuleringer såsom nano-emulsioner, liposomer, miceller, nanokrystaller eller fyldte nanopartikler bruges i lægemidler og kosttilskud til forbedret og/eller målrettet lægemiddellevering. Nanoemulsioner er kendt for at være meget gode redskaber til at opnå en høj biotilgængelighed af aktive farmaceutiske ingredienser (API'er) og fytokemiske forbindelser. Desuden kan nanoemulsioner også beskytte API'er, som kan være modtagelige for hydrolyse og oxidation. API'er og fytokemikalier (f.eks. cannabinoider, curcuminoider) indkapslet i O/W nano-emulsioner er blevet testet i forskellige videnskabelige forsøg og er veletablerede som lægemiddelbærere med overlegne absorptionshastigheder.

Ultralyd nanoemulgering af oralt leverede lægemidler

Biotilgængeligheden af oralt administrerede flavonoider såvel som mange andre phenoliske aktive ingredienser er stærkt begrænset af omfattende first-pass glukuronidering. For at overvinde begrænsningerne ved dårlig biotilgængelighed er bærere i nanostørrelse såsom nanoemulsioner og liposomer blevet grundigt evalueret for forskellige lægemidler og har vist store resultater med hensyn til at forbedre absorptionen.
Paclitaxel: Nanoemulsioner fyldt med paclitaxel (et kemoterapilægemiddel, der bruges i kræftbehandlinger) havde en dråbestørrelse mellem ~90,6 nm (mindste gennemsnitlige partikelstørrelse) og 110 nm.
“The results of the pharmacokinetic studies indicated that encapsulation of paclitaxel in nanoemulsions did enhance the oral bioavailability of paclitaxel significantly. The enhanced oral bioavailability, as measured by the area-under-the curve (AUC), of paclitaxel in nanoemulsions might be attributed to the solubilization of the drug in the oil droplets and/or to the presence of surfactants at the oil–water interface. Enhanced absorption of paclitaxel can also be attributed to the protection of drug from chemical as well as enzymatic degradation. Improved oral bioavailability of various hydrophobic drugs in O/W type of emulsions has been reported in the literature.” [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoider: Lu et al. (2017, s.53) rapporterer om fremstilling af ultralydekstraherede curcuminoider, som er blevet emulgeret ultralyd til en nanoemulsion. Curcuminoider blev ekstraheret under sonikering i ethanol. Til nano-emulgeringen puttede de 5 ml curcuminoidekstrakt i et hætteglas og fordampede ethanolen under nitrogen. Derefter blev 0,75 g lecithin og 1 ml Tween 80 tilsat og blandet homogent, hvilket blev efterfulgt af tilsætning af 5,3 ml deioniseret vand. Blandingen blev omrørt grundigt og sonikeret bagefter.
Ultralydsnanoemulgeringen resulterede i en ensartet curcuminoid nanoemulsion med en gennemsnitlig partikelstørrelse på 12,1 nanometer og en sfærisk form, som blev bestemt af TEM (se figuren nedenfor).

Fig.: DLS-partikelstørrelsesfordeling (A) og TEM-billede (B) af curcuminoiddispersion sammen med partikelstørrelsesfordeling opnået direkte fra TEM-billedet (C).(Billede og undersøgelse: © Lu et al., 2017)

Polymers such as polylactic-co-glycolic acid (PLGA) or polyethylene glycol are often used as a major component to improve encapsulation and enhancement of both stability and oral bioavailability. However, the use of polymers is correlated with a larger particle size (often >100nm). The prepared curcuminoid nanoemulsion by Lu et al. had a substantially reduced size of 12-16nm. The shelf-life was also improved with a high stability of our curcuminoid nanoemulsion over a storage period of 6 months at 4℃ and 25℃ as indicated by a mean particle size of 12.4 ± 0.5nm and 16.7 ± 0.6nm, respectively, after prolonged storage.

Effekten af farmaceutiske hjælpestoffer og ultralyd nanoemulgering

Dong et al. undersøgte 21 farmaceutiske hjælpestoffer og deres virkninger på biotilgængeligheden af modellen flavonoid chrysin. Fem hjælpestoffer – nemlig Brij 35, Brij 58, labrasol, natriumoleat og Tween20 hæmmede signifikant chrysinglucuronidering. Natriumoleat var den mest potente hæmmer af glukuronidering.

Mebudipin: Khani et al. (2016) rapporterer formuleringen af en mebudipin-belastet nanoemulsion indeholdende ethyloleat, Tween 80, Span 80, polyethylenglycol 400, ethanol og DI-vand blev fremstillet ved hjælp af sonde-type ultralydsapparat. De fandt, at partikelstørrelsen for en optimal formulering var 22,8 ± 4,0 nm, hvilket resulterede i en relativ biotilgængelighed af mebudipin-nanoemulsionen, der blev forbedret med omkring 2,6 gange. Resultaterne af in vivo-eksperimenter har vist, at nanoemulsionsformulering var i stand til at forbedre biotilgængeligheden af mebudipin betydeligt sammenlignet med suspensionen, den olieopløselige og micellar opløsning.

Ultralyd nanoemulsion til okulær lægemiddellevering

Okulære nanoemulsioner, f.eks. til oftalmisk lægemiddellevering, er blevet forberedt for at opnå bedre tilgængelighed, hurtigere penetration og højere effektivitet.
Ammar et al (2009) formulerede dorzolamidhydrochlorid i en nanoemulsion (størrelsesområde på 8,4-12,8 nm) for at opnå en øget effekt i behandlingen af glaukom, et fald i antallet af påføringer pr. dag og en bedre patientcompliance sammenlignet med konventionelle øjendråber. De udviklede nanoemulsioner viste hurtig indtræden af lægemiddelvirkning og langvarig effekt samt forbedret lægemiddelbiotilgængelighed sammenlignet med det konventionelle markedsprodukt.
med høj terapeutisk effekt

Morsi et al. (2014) fremstillede acetazolamid-belastede nanoemulsioner som følger: 1% w/w acetazolamid (ACZ) blev sonikeret med overfladeaktivt stof? co-overfladeaktivt middel? olieblandinger indtil fuldstændig opløsning af lægemidlet, hvorefter den vandige fase indeholdende 3% w/w dimethylsulfoxid (DMSO) blev tilsat dråbe for at fremstille nanoemulsioner indeholdende 39% w/w vandig fase, mens man præparerede nanoemulsioner ved 59% vandindhold, der blev anvendt vandig fase indeholdende 20 % DMSO. DMSO blev tilføjet for at forhindre udfældning af lægemidlet efter tilsætning af den vandige fase. Nanoemulsioner blev fremstillet med en gennemsnitlig dråbestørrelse på 23,8-90,2 nm. Nanoemulsionerne fremstillet med et højere vandindhold på 59% viste den højeste lægemiddelfrigivelse.
Det nano-emulgerede acetazolamid blev med succes formuleret i nanoemulsionsform, hvilket afslørede høj terapeutisk effekt i behandling af glaukom sammen med forlænget effekt.

Højtydende ultralydapparater til nano-emulgering og nanoindkapsling

Hielscher Ultrasonics offers ultrasonic systems from compact lab homogenizers to industrial turnkey solutions. To produce nanoemulsions of highest pharmaceutical grade, a reliable emulsification process is crucial. Hielscher’s broad variety of sonotrodes, flow cells and the optional insert MultiPhase Cavitator MPC48 enable our customer to setup the optimal processing conditions to produce nano-sized emulsions at standardized, reliable and consistent quality. Hielscher ultrasoniators are equipped with state-of-the-art software for operation and control – sikre pålidelig produktion af standardiserede lægemidler og kosttilskud af farmaceutisk kvalitet.
Kontakt os i dag for at opdage mulighederne for ultralyds-nanoformulerede API'er og fytokemikalier!