Nanostrukturering af antibiotika med ultralyd

Ultralydsassisteret fremstilling af antibiotika kan øge deres effektivitet, selv mod lægemiddelresistente bakterier: Det stigende antal antibiotikaresistente bakteriestammer er et stadig uløst problem, der igen gør bakterieinfektioner, som i de seneste årtier er blevet behandlet med succes med antibiotika, til en verdensomspændende sundhedstrussel. Nanostrukturering af antibiotika med ultralyd er en lovende teknik til at øge effektiviteten af antibiotika såsom tetracyklin mod lægemiddelresistente bakterier.

Antibiotika og antibiotikaresistente bakterier

Antibiotikaresistens opstår, når mikroorganismer såsom bakterier og svampe udvikler evnen til at modstå de lægemidler, der er beregnet til at dræbe dem. Det betyder, at mikroorganismerne ikke bliver dræbt og fortsætter med at vokse. Infektioner forårsaget af antibiotikaresistente mikroorganismer er vanskelige og undertiden umulige at behandle.
Bakteriers antibiotikaresistens tilskrives både overforbrug og forkert brug af antibiotika. Overforbrug og forkert brug henviser hovedsageligt til uhensigtsmæssige ordinationer og omfattende anvendelse i landbruget
For almindelige antibiotika såsom penicilin, tetracyklin, methicillin, erythromycin, gentamicin, vancomycin, imipemen, ceftazidim, levofloxacin, linezolid, daptomycin og ceftraroline har visse bakteriestammer muteret og udviklet antibiotikaresistens.
Hovedårsagen til udviklingen af antibiotikaresistente bakterier ligger i overforbrug og forkert brug af antibiotika. Hver gang en patient får antibiotika, dræbes følsomme bakterier. Hvis der imidlertid findes resistente bakterier, som ikke udryddes af lægemiddelbehandlingen, vokser og formerer de sig. Dermed medfører gentagen og uhensigtsmæssig brug af antibiotika en stigning i antallet af lægemiddelresistente bakterier.
Multiresistente (MDR) bakterier udgør en alvorlig sundhedstrussel, da de ikke reagerer på almindelig antibiotikabehandling, som er beregnet til at dræbe mikroorganismerne.
Blandt grampositive patogener udgør en global pandemi af resistente S. aureus (f.eks. methicillinresistente Staphylococcus aureus; MRSA) og Enterococcus-arter i øjeblikket den største trussel. Gramnegative patogener såsom Enterobacteriaceae (f.eks. Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter er ved at blive resistente over for næsten alle tilgængelige antibiotika.

Antibiotika reduceret til nanostørrelse med ultralyd

Lægemidler i nanostørrelse er kendt for ofte at overgå lægemiddelmolekyler i mikrometerstørrelse på grund af øget absorptionshastighed, højere biotilgængelighed og overlegen effektivitet. Antibiotika anvendes i vid udstrækning til behandling af bakterieinfektioner. Den hurtige udvikling af stadig flere lægemiddelresistente bakteriestammer gør det imidlertid nødvendigt at udvikle nye eller modificere eksisterende antibiotika. At reducere partikelstørrelsen af antibiotika såsom tetracyklin ved hjælp af sonikering er en enkel, hurtig og lovende strategi til at forbedre antibiotikas effektivitet mod ikke-resistente og resistente bakteriestammer.
Læs mere om ultralydsfremstillede nanosuspensioner af aktive farmaceutiske ingredienser (API’er)!

Tetracyklin nanostruktureret med ultralyd

Kassirov et al. (2018) behandlede tetracyklin med ultralyd for at forbedre lægemidlets effektivitet mod patogener. I deres undersøgelse anvendte de Escherichia coli Nova Blue TcR, en stamme med antibiotikaresistens, og E. coli 292–116 (uden lægemiddelresistens). Tetracyklin, et almindeligt bredspektret antibiotikum, blev modificeret med det industrielle ultralydsapparat UIP1000hdT (Hielscher, Tyskland; se billedet til venstre). Forskergruppen fandt, at den sonokemiske behandling med UIP1000hdT øger de antibakterielle egenskabers effektivitet med op til 25% mod den resistente stamme og med op til 100% mod den følsomme stamme. Selv langtidsopbevaring af det nanostrukturerede tetracyklin ved +4ºC reducerer ikke de antimikrobielle egenskaber.
Ultralydsbehandlingens parametre såsom amplitude, energitilførsel og sonikeringstid blev identificeret som kritiske faktorer, der påvirker ændringen i antimikrobielle egenskaber over for både følsomme og resistente celler.
Ultralydsbehandlingen resulterer i en mere ensartet partikelstørrelsesfordeling af lægemiddelpartikler i nanostørrelse, hvilket muligvis kan føre til højere biotilgængelighed, bioaccessibilitet og dermed effektivitet af tetracyklinmolekylerne.
De opnåede data viser, at sonokemisk modificering af antibiotika kan være en ny, lovende og billig tilgang til udviklingen af nye lægemidler, som er effektive til antibiotikabehandling mod lægemiddelresistente stammer.

Sonikering af tetracyklin med UIP1000hdT.
A – FTIR-spektre af “frit” tetracyklin; B – FTIR-spektre af SN-tetracyklin efter 5 min sonikering; C – Histogram over størrelsesfordelingen af “frit” tetracyklin; D – Histogram over størrelsesfordelingen af SN-tetracyklin efter 5 min sonikering.
Undersøgelse og figur af Kassirov et al. 2018.

Fordele ved lægemidler nanostruktureret med ultralyd

Sonikering giver enorme muligheder for syntese af et bredt spektrum af nanostrukturerede materialer og anvendes i mange industrier. Fremstilling af lægemidler i nanostørrelse såsom antibiotika, antivirale midler og andre lægemidler med ultralyd er meget lovende, da disse lægemidler i nanostørrelse ofte udviser betydeligt højere absorptionshastighed, biotilgængelighed og effektivitet. Derfor omfatter mange forbedrede lægemiddelformuleringer sonikering for at nanostrukturere lægemiddelmolekyler og indkapsle lægemidler i nanoemulsioner, nanoliposomer, niosomer, nanopartikler af faste lipider (SLNs), nanostrukturerede lipidbærere (NLCs) og andre inklusionskomplekser i nanostørrelse.

Ultralydsbehandling af nanomaterialer med antibakterielle egenskaber anvendes også til at syntetisere nanostrukturerede materialer (f.eks. nanosølv, nano-ZnO) og påføre dem på tekstiler for at fremstille antibakterielle medicinske tekstiler og andre funktionelle stoffer. For eksempel anvendes en ultralydsproces i ét trin til at fremstille holdbare belægninger af bomuldsstoffer med antibakterielle ZnO-nanopartikler.

Hvordan fungerer syntese af nanostrukturerede materialer med ultralyd?

Sonikering og sonokemi, som er anvendelsen af ultralyd med høj effekt på kemiske systemer, anvendes i vid udstrækning til at fremstille materialer i nanostørrelse af høj kvalitet (f.eks. nanopartikler, nanoemulsioner). Sonikering og sonokemi muliggør eller letter fremstillingen af højtydende materialer i nanostørrelse. Fordelen ved syntese af nanopartikler med ultralyd er enkelheden og effektiviteten. Mens alternative fremstillingsmetoder til nanostrukturerede materialer kræver høje temperaturer i hele materialet, høje tryk og / eller lange reaktionstider, muliggør syntese med ultralyd ofte en enkel, hurtig og effektiv fremstilling af nanomaterialer. Både sonokemiske og sonomekaniske effekter, der frembringes af ultralyd med høj intensitet, er ansvarlige for syntesen eller funktionaliseringen/modificeringen af partikler i nanostørrelse. Indkobling af ultralydsbølger med høj effekt i væsker resulterer i akustisk kavitation: dannelsen, væksten og det implosive kollaps af bobler, og kan kategoriseres som primær sonokemi (gasfasekemi, der foregår inde i kollapsende bobler), sekundær sonokemi (kemi i opløsningsfasen, der foregår uden for boblerne) og sonomekaniske / fysiske modifikationer (forårsaget af væskestråler med høj hastighed, chokbølger og/eller kollisioner mellem partikler i opslæmninger). (jf. Hinman og Suslick, 2017) Kavitationens påvirkning af partikler resulterer i størrelsesreduktion, nanostrukturering (nanodispergering, nanoemulgering) samt funktionalisering og modificering af partikler.
Læs mere om formaling og dispergering af partikler med ultralyd!

Ultralydsprober til syntese af nanostrukturerede lægemidler

Hielscher Ultrasonic har mange års erfaring med design, fremstilling, distribution og service af højtydende ultralydshomogenisatorer til lægemiddel- og fødevareindustrien.
Fremstilling af lægemiddelpartikler i nanostørrelse af høj kvalitet, liposomer, nanopartikler af faste lipider, polymere nanopartikler, cyclodextrinkomplekser og vacciner er processer, hvor Hielschers ultralydssystemer anvendes i vid udstrækning og værdsættes for deres høje pålidelighed og resultater af overlegen kvalitet. Hielschers ultralydsapparater muliggør præcis kontrol over alle procesparametre såsom amplitude, temperatur, tryk og sonikeringsenergi. Den intelligente software logger automatisk alle sonikeringsparametre (tid, dato, amplitude, nettoenergi, samlet energi, temperatur, tryk) på det indbyggede SD-kort. Dette letter proces- og kvalitetskontrollen betydeligt og bidrager til at opfylde god fremstillingspraksis (GMP).

Ultralydsblandere til enhver produktionskapacitet

Hielscher Ultrasonics’ produktsortiment dækker hele spektret af ultralydsprocessorer fra kompakte laboratorieapparater over bordmodeller og pilotsystemer til fuldt industrielle ultralydsprocessorer med kapacitet til at behandle lastbillæs i timen. Det komplette produktsortiment gør det muligt for os at tilbyde dig den bedst egnede ultralydsblander med forskydningsvirkning til din proceskapacitet og dine mål. Dette giver dig mulighed for at udvikle og teste din anvendelse i lille laboratorieskala og derefter skalere den lineært til produktionskapacitet. Opskalering fra en mindre ultralydsblander til højere behandlingskapaciteter er meget enkel, da ultralydsblandingsprocessen kan skaleres fuldstændigt lineært ud fra dine etablerede procesparametre. Opskalering kan udføres ved enten at installere en ultralydsblander med højere effekt eller samle flere ultralydsapparater i en parallel klynge.
Ultralydsomrørere anvendes også til steril homogenisering af væske-væske- og faststof-væske-suspensioner.

Høje amplituder til nanostrukturering af partikler med høj effektivitet

Hielscher Ultrasonics’ industrielle ultralydsprocessorer kan levere meget høje amplituder. Amplituder på op til 200µm kan uden problemer opretholdes kontinuerligt i 24/7-drift. Til endnu højere amplituder fås specialtilpassede ultralydssonotroder. Ultralydssonotroder (horn, prober) og reaktorer er autoklaverbare. Robustheden af Hielschers ultralydsudstyr muliggør 24/7-drift ved hård belastning og i krævende miljøer.

Nem, risikofri afprøvning

Ultralydsprocesser kan skaleres fuldstændigt lineært. Det betyder, at ethvert resultat, du har opnået med et ultralydsapparat til laboratoriebrug eller en bordmodel, kan skaleres til præcis det samme resultat med præcis de samme procesparametre. Dette gør sonikering ideel til produktudvikling og efterfølgende implementering i kommerciel fremstilling.

Højeste kvalitet – designet og fremstillet i Tyskland

Som en familieejet og familiedrevet virksomhed prioriterer Hielscher de højeste kvalitetsstandarder for sine ultralydsprocessorer. Alle ultralydsapparater designes, fremstilles og testes grundigt på vores hovedsæde i Teltow nær Berlin, Tyskland. Robustheden og pålideligheden af ultralydsudstyret fra Hielscher gør det til en arbejdshest i din produktion. 24/7-drift under fuld belastning og i krævende miljøer er en naturlig egenskab ved de højtydende ultralydsapparater fra Hielscher.

Du kan købe ultralydsprocessorer fra Hielscher i alle forskellige størrelser og konfigureret præcist til dine proceskrav. Fra behandling af væsker i et lille laboratoriebæger til kontinuerlig gennemstrømningsblanding af opslæmninger og pastaer på industrielt niveau tilbyder Hielscher Ultrasonics en passende højtydende homogenisator til dig! Kontakt os – vi anbefaler dig gerne den ideelle ultralydsopstilling!

Tabellen nedenfor giver dig en indikation af vores ultralydsapparaters omtrentlige behandlingskapacitet: