Porquê medicamentos nanoformulados?

• As nanoemulsões ultra-sónicas destacam-se como transportadores de fármacos devido a uma capacidade de solubilização significativamente mais elevada do que as soluções de micelas simples.
• A sua estabilidade termodinâmica oferece vantagens em relação a sistemas instáveis, como emulsões, dispersões e suspensões de tamanho macro.
• Hielscher ultrasonicators são utilizados para preparar nanoemulsões com gotículas até 10nm – na produção industrial e em pequena escala.

Nanoformulações farmacêuticas produzidas por ultrassom de potência

Uma vez que os efeitos farmacológicos estão, na sua maioria, diretamente relacionados com os níveis plasmáticos, a absorção e a biodisponibilidade dos ingredientes farmacêuticos activos são cruciais. A biodisponibilidade dos fitoquímicos, como os canabinóides (ou seja, CBD, THC, CBG e outros) ou os curcuminóides, é limitada devido a uma fraca solubilidade, permeação deficiente, baixa disponibilidade sistémica, instabilidade, metabolismo de primeira passagem extensivo ou degradação no trato gastrointestinal.
As nanoformulações, como as nanoemulsões, os lipossomas, as micelas, os nanocristais ou as nanopartículas carregadas, são utilizadas em produtos farmacêuticos e suplementos para melhorar e/ou direcionar a administração de medicamentos. Sabe-se que as nanoemulsões são veículos muito bons para alcançar uma elevada biodisponibilidade de ingredientes farmacêuticos activos (API) e compostos fitoquímicos. Além disso, as nanoemulsões podem também proteger os API, que podem ser susceptíveis à hidrólise e à oxidação. Os API e os fitoquímicos (por exemplo, canabinóides, curcuminóides) encapsulados em nanoemulsões O/W foram testados em vários ensaios científicos e estão bem estabelecidos como transportadores de fármacos com taxas de absorção superiores.

Nanoemulsificação ultra-sónica de fármacos administrados por via oral

A biodisponibilidade dos flavonóides administrados por via oral, bem como de muitos outros ingredientes activos fenólicos, é severamente limitada pela extensa glucuronidação de primeira passagem. A fim de ultrapassar as limitações da fraca biodisponibilidade, os transportadores nanométricos, como as nanoemulsões e os lipossomas, têm sido extensivamente avaliados para vários fármacos e têm demonstrado grandes resultados na melhoria da absorção.
Paclitaxel: As nanoemulsões carregadas com paclitaxel (um fármaco de quimioterapia utilizado em tratamentos contra o cancro) tinham um tamanho de gotícula entre ~90,6nm (tamanho médio de partícula mais pequeno) e 110nm.
"Os resultados dos estudos farmacocinéticos indicaram que o encapsulamento do paclitaxel em nanoemulsões aumentou significativamente a biodisponibilidade oral do paclitaxel. A biodisponibilidade oral melhorada, medida pela área sob a curva (AUC), do paclitaxel em nanoemulsões pode ser atribuída à solubilização do fármaco nas gotículas de óleo e/ou à presença de tensioactivos na interface óleo-água. O aumento da absorção do paclitaxel pode também ser atribuído à proteção do fármaco contra a degradação química e enzimática. A literatura refere uma biodisponibilidade oral melhorada de vários fármacos hidrofóbicos em emulsões do tipo O/W." [Tiwari 2006, 445]

Curcuminóides: Lu et al. (2017, p.53) relatam a preparação de curcuminoides extraídos ultrassonicamente, que foram emulsionados ultrassonicamente em uma nanoemulsão. Curcuminoides foram extraídos sob sonicação em etanol. Para a nano-emulsificação, colocaram 5mL de extrato de curcuminóides num frasco e evaporaram o etanol sob azoto. Em seguida, foram adicionados 0,75 g de lecitina e 1 mL de Tween 80 e misturados homogeneamente, seguindo-se a adição de 5,3 mL de água desionizada. A mistura foi agitada cuidadosamente e posteriormente submetida a ultra-sons.
A nanoemulsificação ultra-sónica resultou numa nanoemulsão uniforme de curcuminóides com um tamanho médio de partícula de 12,1 nanómetros e uma forma esférica, que foi determinada por TEM (ver figura abaixo).

Fig: Distribuição do tamanho das partículas por DLS (A) e imagem TEM (B) da dispersão de curcuminóides, juntamente com a distribuição do tamanho das partículas obtida diretamente a partir da imagem TEM (C).
(Imagem e estudo: © Lu et al., 2017)

Polymers such as polylactic-co-glycolic acid (PLGA) or polyethylene glycol are often used as a major component to improve encapsulation and enhancement of both stability and oral bioavailability. However, the use of polymers is correlated with a larger particle size (often >100nm). The prepared curcuminoid nanoemulsion by Lu et al. had a substantially reduced size of 12-16nm. The shelf-life was also improved with a high stability of our curcuminoid nanoemulsion over a storage period of 6 months at 4℃ and 25℃ as indicated by a mean particle size of 12.4 ± 0.5nm and 16.7 ± 0.6nm, respectively, after prolonged storage.

O efeito dos excipientes farmacêuticos e da nanoemulsificação ultra-sónica

Dong et al. investigaram 21 excipientes farmacêuticos e os seus efeitos na biodisponibilidade do flavonoide modelo crisina. Cinco excipientes – nomeadamente Brij 35, Brij 58, labrasol, oleato de sódio e Tween20 inibiram significativamente a glucuronidação da crisina. O oleato de sódio foi o inibidor mais potente da glucuronidação.

Mebudipina: Khani et al. (2016) relatam a formulação de uma nanoemulsão carregada de mebudipina contendo oleato de etila, Tween 80, Span 80, polietilenoglicol 400, etanol e água DI foram preparadas usando ultrassonicador tipo sonda. Verificaram que o tamanho das partículas para uma formulação óptima era de 22,8 ± 4,0 nm, o que resultou numa biodisponibilidade relativa da nanoemulsão de mebudipina que foi aumentada em cerca de 2,6 vezes. Os resultados das experiências in vivo mostraram que a formulação em nanoemulsão foi capaz de aumentar significativamente a biodisponibilidade da mebudipina em comparação com a suspensão, a solução solúvel em óleo e a solução micelar.

Nanoemulsão ultra-sônica para entrega de medicamentos oculares

As nanoemulsões oculares, por exemplo, para administração de medicamentos oftálmicos, foram preparadas com o objetivo de obter uma melhor disponibilidade, uma penetração mais rápida e uma maior eficácia.
Ammar et al (2009) formularam o cloridrato de dorzolamida numa nanoemulsão (intervalo de tamanho de 8,4-12,8 nm) com o objetivo de obter um aumento dos efeitos no tratamento do glaucoma, uma diminuição do número de aplicações por dia e uma melhor adesão do doente em comparação com os colírios convencionais. As nanoemulsões desenvolvidas mostraram um rápido início de ação do fármaco e um efeito prolongado, bem como uma maior biodisponibilidade do fármaco em comparação com o produto convencional do mercado.
de elevada eficácia terapêutica

Morsi et al. (2014) prepararam nanoemulsões carregadas com acetazolamida da seguinte forma: 1% w / w acetazolamida (ACZ) foi sonicada com misturas de surfactante / co-surfactante / óleo até a dissolução completa do fármaco, em seguida, a fase aquosa contendo 3% w / w dimetil sulfóxido (DMSO) foi adicionada gota a gota para preparar nanoemulsões contendo 39% w / w fase aquosa, enquanto que para preparar nanoemulsões a 59% de teor de água, fase aquosa contendo 20% de DMSO foi utilizada. O DMSO foi adicionado para evitar qualquer precipitação do fármaco após a adição da fase aquosa. As nanoemulsões foram preparadas com um tamanho médio de gotícula de 23,8-90,2 nm. As nanoemulsões preparadas com um teor de água superior a 59% apresentaram a maior libertação de fármaco.
A acetazolamida nano-emulsionada foi formulada com sucesso na forma de nanoemulsão, o que revelou uma elevada eficácia terapêutica no tratamento do glaucoma, juntamente com um efeito prolongado.

Ultrassons de alto desempenho para nano-emulsificação e nanoencapsulamento

Hielscher Ultrasonics oferece sistemas de ultrassom de homogeneizadores de laboratório compactos para soluções industriais turnkey. Para produzir nanoemulsões do mais alto grau farmacêutico, um processo de emulsificação confiável é crucial. Hielscher's ampla variedade de sonotrodes, células de fluxo e a inserção opcional MultiPhase Cavitator MPC48 permitir que o nosso cliente para configurar as condições ideais de processamento para produzir emulsões de tamanho nano em qualidade padronizada, confiável e consistente. Os ultra-sons Hielscher estão equipados com software de última geração para operação e controlo – assegurando a produção fiável de produtos farmacêuticos normalizados e de suplementos de qualidade farmacêutica.
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