Porquê medicamentos nanoformulados?

• As nanoemulsões ultrassónicas destacam-se como veículos de fármacos devido a uma capacidade de solubilização significativamente superior à das soluções micelares simples.
• A sua estabilidade termodinâmica oferece vantagens face a sistemas instáveis, como emulsões de dimensão macroscópica, dispersões e suspensões.
• Os sonicadores Hielscher são utilizados para preparar nanoemulsões com gotículas de dimensões tão reduzidas como 10nm – na produção em pequena escala e na produção industrial.

Nanoformulações farmacêuticas produzidas por ultrassons de potência

Uma vez que os efeitos farmacológicos estão, na sua maioria, diretamente relacionados com os níveis plasmáticos, a absorção e a biodisponibilidade dos ingredientes farmacêuticos ativos são cruciais. A biodisponibilidade de compostos fitoquímicos, como os canabinoides (isto é, CBD, THC, CBG e outros) ou os curcuminoides, é limitada devido à fraca solubilidade, à fraca permeação, à baixa disponibilidade sistémica, à instabilidade, ao extenso metabolismo de primeira passagem ou à degradação no trato gastrointestinal.
Nanoformulações como nanoemulsões, lipossomas, micelas, nanocristais ou nanopartículas carregadas são utilizadas em produtos farmacêuticos e suplementos para melhorar e/ou direcionar a administração de fármacos. As nanoemulsões são reconhecidas como veículos muito eficazes para alcançar uma elevada biodisponibilidade dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e dos compostos fitoquímicos. Além disso, as nanoemulsões podem também proteger os APIs que possam ser suscetíveis à hidrólise e à oxidação. Os APIs e os compostos fitoquímicos (por exemplo, canabinoides e curcuminoides) encapsulados em nanoemulsões O/W foram testados em vários ensaios científicos e estão bem estabelecidos como veículos de fármacos com taxas de absorção superiores.

Nanoemulsificação ultrassónica de fármacos administrados por via oral

A biodisponibilidade dos flavonoides administrados por via oral, bem como de muitos outros ingredientes ativos fenólicos, é fortemente limitada pela extensa glucuronidação de primeira passagem. Para superar as limitações decorrentes da fraca biodisponibilidade, veículos de dimensão nanométrica, como nanoemulsões e lipossomas, foram amplamente avaliados para vários fármacos e demonstraram excelentes resultados na melhoria da absorção.
Paclitaxel: As nanoemulsões carregadas com paclitaxel (um fármaco quimioterapêutico utilizado no tratamento do cancro) apresentavam gotículas com dimensões entre ~90,6nm (menor dimensão média das partículas) e 110nm.
“Os resultados dos estudos farmacocinéticos indicaram que o encapsulamento do paclitaxel em nanoemulsões aumentou significativamente a biodisponibilidade oral do paclitaxel. O aumento da biodisponibilidade oral do paclitaxel em nanoemulsões, medido pela área sob a curva (AUC), poderá ser atribuído à solubilização do fármaco nas gotículas de óleo e/ou à presença de tensioativos na interface óleo–água. O aumento da absorção do paclitaxel também pode ser atribuído à proteção do fármaco contra a degradação química e enzimática. Foi descrita na literatura uma melhoria da biodisponibilidade oral de vários fármacos hidrofóbicos em emulsões do tipo O/W.” [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoides: Lu et al. (2017, p.53) descrevem a preparação de curcuminoides extraídos por ultrassons, que foram emulsificados por ultrassons para formar uma nanoemulsão. Os curcuminoides foram extraídos em etanol sob sonicação. Para a nanoemulsificação, colocaram 5mL de extrato de curcuminoides num frasco e evaporaram o etanol sob azoto. Em seguida, adicionaram 0,75 g de lecitina e 1 mL de Tween 80 e misturaram homogeneamente, após o que adicionaram 5,3mL de água desionizada. A mistura foi agitada cuidadosamente e posteriormente submetida a sonicação.
A nanoemulsificação ultrassónica resultou numa nanoemulsão uniforme de curcuminoides com uma dimensão média das partículas de 12,1 nanómetros e uma forma esférica, determinada por TEM (ver figura abaixo).

Fig.: Distribuição das dimensões das partículas por DLS (A) e imagem de TEM (B) da dispersão de curcuminoides, juntamente com a distribuição das dimensões das partículas obtida diretamente a partir da imagem de TEM (C).
(Imagem e estudo: © Lu et al., 2017)

Polímeros como o ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) ou o polietilenoglicol são frequentemente utilizados como componente principal para melhorar o encapsulamento e aumentar tanto a estabilidade como a biodisponibilidade oral. No entanto, a utilização de polímeros está correlacionada com uma maior dimensão das partículas (frequentemente >100nm). A nanoemulsão de curcuminoides preparada por Lu et al. apresentava uma dimensão substancialmente reduzida de 12–16nm. O prazo de conservação também foi melhorado, com uma elevada estabilidade da nossa nanoemulsão de curcuminoides durante um período de armazenamento de 6 meses a 4℃ e 25℃, conforme indicado por uma dimensão média das partículas de 12,4 ± 0,5nm e 16,7 ± 0,6nm, respetivamente, após armazenamento prolongado.

O efeito dos excipientes farmacêuticos e da nanoemulsificação ultrassónica

Dong et al. investigaram 21 excipientes farmacêuticos e os seus efeitos na biodisponibilidade da crisina, utilizada como flavonoide modelo. Cinco excipientes – nomeadamente Brij 35, Brij 58, labrasol, oleato de sódio e Tween20 – inibiram significativamente a glucuronidação da crisina. O oleato de sódio foi o inibidor mais potente da glucuronidação.

Mebudipina: Khani et al. (2016) descrevem a formulação de uma nanoemulsão carregada com mebudipina, contendo oleato de etilo, Tween 80, Span 80, polietilenoglicol 400, etanol e água desionizada, preparada utilizando um sonicador de sonda. Verificaram que a dimensão das partículas de uma formulação ótima era de 22,8 ± 4,0 nm, o que resultou num aumento de cerca de 2,6 vezes da biodisponibilidade relativa da nanoemulsão de mebudipina. Os resultados das experiências in vivo demonstraram que a formulação em nanoemulsão conseguiu aumentar significativamente a biodisponibilidade da mebudipina em comparação com a suspensão, a forma solúvel em óleo e a solução micelar.

Nanoemulsão ultrassónica para administração ocular de fármacos

Foram preparadas nanoemulsões oculares, por exemplo para administração oftálmica de fármacos, a fim de alcançar uma melhor disponibilidade, uma penetração mais rápida e uma maior eficácia.
Ammar et al (2009) formularam cloridrato de dorzolamida numa nanoemulsão (intervalo de dimensões de 8,4–12,8nm) para obter efeitos mais pronunciados no tratamento do glaucoma, uma diminuição do número de aplicações por dia e uma melhor adesão dos doentes ao tratamento em comparação com os colírios convencionais. As nanoemulsões desenvolvidas apresentaram um início rápido da ação do fármaco e um efeito prolongado, bem como uma maior biodisponibilidade do fármaco em comparação com o produto convencional comercializado.
de elevada eficácia terapêutica

Morsi et al. (2014) prepararam nanoemulsões carregadas com acetazolamida da seguinte forma: acetazolamida (ACZ) a 1% w/w foi submetida a sonicação com misturas de tensioativo / cotensioativo / óleo até à dissolução completa do fármaco; em seguida, adicionou-se gota a gota a fase aquosa contendo 3% w/w de dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar nanoemulsões contendo 39% w/w de fase aquosa, enquanto, para preparar nanoemulsões com um teor de água de 59%, foi utilizada uma fase aquosa contendo 20% de DMSO. O DMSO foi adicionado para evitar qualquer precipitação do fármaco após a adição da fase aquosa. Foram preparadas nanoemulsões com uma dimensão média das gotículas de 23,8–90,2nm. As nanoemulsões preparadas com um teor de água mais elevado, de 59%, apresentaram a maior libertação do fármaco.
A acetazolamida nanoemulsificada foi formulada com sucesso sob a forma de nanoemulsão, que revelou elevada eficácia terapêutica no tratamento do glaucoma, juntamente com um efeito prolongado.

Sonicadores de elevado desempenho para nanoemulsificação e nanoencapsulamento

A Hielscher Ultrasonics oferece sistemas ultrassónicos que vão desde homogeneizadores laboratoriais compactos até soluções industriais chave na mão. Para produzir nanoemulsões do mais elevado grau farmacêutico, é crucial um processo de emulsificação fiável. A ampla variedade de sonotrodos e células de fluxo da Hielscher, bem como o acessório opcional MultiPhase Cavitator MPC48, permitem ao nosso cliente estabelecer as condições de processamento ótimas para produzir emulsões de dimensão nanométrica com uma qualidade normalizada, fiável e consistente. Os sonicadores Hielscher estão equipados com software de última geração para operação e controlo – garantindo a produção fiável de produtos farmacêuticos normalizados e suplementos de grau farmacêutico.
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