超音波処理によるナノコンポジットハイドロゲルの合成
ナノコンポジットハイドロゲル、またはナノゲルは、多機能な3D構造体であり、薬物担体および放出制御型薬物送達システムとして高い有効性を備えています。超音波処理は、ナノサイズの高分子ハイドロゲル粒子の分散と、それに続くこれらの高分子構造へのナノ粒子の包含・組み込みを促進します。
ナノゲルの超音波合成
ナノコンポジットハイドロゲルは三次元の材料構造体であり、特定の特徴を示すように設計できるため、有力な薬物担体および放出制御型薬物送達システムとなります。超音波処理は、機能化されたナノサイズ粒子の合成と、それに続く三次元高分子構造へのナノ粒子の包含・組み込みを促進します。超音波合成されたナノゲルは、ナノスケールのコア内部に生理活性化合物を閉じ込めることができるため、これらのナノサイズのハイドロゲルは優れた機能性を備えています。
ナノゲルは、親水性高分子ネットワークとして物理的または化学的に架橋されたハイドロゲルナノ粒子の水分散液です。高性能超音波はナノ分散液の生成に非常に効率的であるため、プローブ型超音波装置は、優れた機能性を持つナノゲルを迅速かつ確実に製造するための重要なツールです。
超音波装置UIP1000hdT 、ナノコンポジットハイドロゲル合成用のガラス反応器を装備
超音波で製造されたナノゲルの機能性
- 優れたコロイド安定性と大きな比表面積
- ナノ粒子を高密度に充填可能
- ハイブリッド型コア／シェルナノゲル内で硬質粒子と軟質粒子を組み合わせることが可能
- 高い水和能力
- バイオアベイラビリティの向上
- 高い膨潤／脱膨潤特性
超音波合成されたナノゲルは、例えば以下のような数多くの用途や産業で使用されています。
- 医薬品および医療用途：例えば、薬物担体、抗菌ゲル、抗菌創傷被覆材
- 生化学および生物医学における遺伝子送達
- 化学および環境分野における吸着剤／生物吸着剤
- 組織工学：ハイドロゲルは、多くの生体組織の物理的、化学的、電気的および生物学的特性を模倣できるため
事例研究：ソノケミカル法による亜鉛ナノゲルの合成
ZnOハイブリッドナノ粒子は、簡便な超音波プロセスによってCarbopolゲル内で安定化できます。超音波処理で亜鉛ナノ粒子の沈殿を促進し、続いて超音波を用いてこれらをCarbopolと架橋させ、ナノハイドロゲルを形成します。
Ismail et al. (2021)は、簡便なソノケミカル法によって酸化亜鉛ナノ粒子を沈殿させました。（ZnOナノ粒子のソノケミカル合成プロトコルはこちら）。
続いて、これらのナノ粒子をZnOナノゲルの合成に使用しました。そのため、生成したZnO NPsを二重脱イオン水で洗浄しました。0.5 gのCarbopol 940を300 mLの二重脱イオン水に溶解し、その後、洗浄直後のZnO NPsを添加しました。Carbopolは本来酸性であるため、溶液のpHを中和する必要があり、中和しなければ増粘しません。そこで、Hielscherの超音波装置UP400Sを使用し、振幅95、サイクル95%で1 h、混合物を連続的に超音波処理しました。次に、連続的に超音波処理しながら、中和剤として50 mLのトリメチルアミン（TEA）を滴下し（pHを7まで上昇）、ZnOの白色ゲルが形成されるまで続けました。Carbopolの増粘は、pHが中性に近づいたときに始まりました。
研究チームは、超音波処理がナノゲル形成に及ぼす極めて良好な効果を、粒子間相互作用の増強によって説明しています。超音波によって引き起こされる反応混合物中の構成成分の分子運動は、高分子と溶媒の相互作用によって促進される増粘プロセスを強化します。さらに、超音波処理はCarbopolの溶解を促進します。また、超音波照射は高分子–ZnO NPs間の相互作用を増強し、調製したCarbopol/ZnOハイブリッドナノ粒子ゲルの粘弾性特性を改善します。
上の模式フローチャートは、ZnO NPsとCarbopol/ZnOハイブリッドナノ粒子ゲルの合成を示しています。この研究では、ZnOナノ粒子の沈殿とナノゲルの形成に超音波装置UP400Stを使用しました。（Ismail et al., 2021を基に作成）
超音波処理の作用下で化学沈殿法により合成されたZnO NPs。（a）は水溶液中の状態、（b）は超音波によって安定したCarbopolベースのハイドロゲル中に分散させた状態です。
（研究および画像：Ismail et al., 2021）
事例研究：ポリメタクリル酸／モンモリロナイト（PMA/nMMT）ナノゲルの超音波調製
Khan et al. (2020)は、超音波支援レドックス重合により、ポリメタクリル酸／モンモリロナイト（PMA/nMMT）ナノコンポジットハイドロゲルの合成に成功したことを示しました。典型的な手順では、1.0 gのnMMTを50 mLの蒸留水に超音波処理で2 h分散させ、均一な分散液を形成しました。超音波処理は粘土の分散を改善し、その結果、ハイドロゲルの機械的特性と吸着能力が向上します。メタクリル酸モノマー（30 mL）を懸濁液に滴下しました。開始剤である過硫酸アンモニウム（APS）（0.1 M）を混合物に添加し、続いて1.0 mLのTEMED促進剤を添加しました。分散液をマグネチックスターラーで50°C、4 h激しく撹拌しました。得られた粘性塊をアセトンで洗浄し、オーブン内で70°C、48 h乾燥させました。得られた生成物を粉砕し、ガラス瓶に保存しました。nMMTの量を0.5、1.0、1.5、2.0 gに変えて、異なるナノコンポジットゲルを合成しました。1.0 gのnMMTを用いて調製したナノコンポジットハイドロゲルは、他の複合材料よりも良好な吸着結果を示したため、その後の吸着研究に使用しました。
右側のSEM-EDX顕微鏡画像は、モンモリロナイト（MMT）、ナノモンモリロナイト（nMMT）、ポリメタクリル酸／ナノモンモリロナイト（PMA/nMMT）、およびアモキシシリン（AMX）とジクロフェナク（DF）を担持したPMA/nMMTからなるナノゲルの元素分析と構造分析を示しています。倍率1.00 KXで撮影したSEM顕微鏡画像およびEDX分析の対象は以下のとおりです。
- モンモリロナイト（MMT）、
- ナノモンモリロナイト（nMMT）、
- ポリメタクリル酸／ナノモンモリロナイト（PMA/nMMT）、
- およびアモキシシリン（AMX）とジクロフェナク（DF）を担持したPMA/nMMT。
未処理のMMTは層状のシート構造を持ち、より大きな粒子が存在することが観察されます。改質後、MMTのシートは微小粒子に剥離しますが、これは八面体サイトからSi2+とAl3+が除去されたためである可能性があります。nMMTのEDXスペクトルは高い炭素割合を示しており、これは主として改質に使用した界面活性剤に起因する可能性があります。CTAB（C19H42BrN）の主成分が炭素（84%）であるためです。PMA/nMMTは、一体性のある、ほぼ共連続の構造を示します。さらに、細孔が見られないことから、nMMTがPMAマトリックス内で完全に剥離したことが示されています。医薬品分子であるアモキシシリン（AMX）とジクロフェナク（DF）の収着後には、PMA/nMMTの形態変化が観察されます。表面は非対称になり、粗い質感が増します。
粘土ベースのナノサイズハイドロゲルの用途と機能性：粘土ベースのハイドロゲルナノコンポジットは、生分解性、生体適合性、経済性、豊富な存在量、高い比表面積、三次元ネットワーク、膨潤／脱膨潤特性など、粘土と高分子の両方の特性を併せ持つため、水溶液から無機および／または有機汚染物質を取り込む超吸着剤となる可能性があると考えられています。
（参照：Khan et al., 2020）
（a）MMT、（b）nMMT、（c）PMA/nMMT、および（d）AMXと（e）DFを担持したナノコンポジットハイドロゲルのSEM-EDX顕微鏡画像。ナノゲルは超音波処理を用いて調製しました。
（研究および画像：©Khan et al. 2020）
ハイドロゲルおよびナノゲル製造用の高性能超音波装置
ハイドロゲルおよびナノゲル製造用の高性能超音波装置
Hielscher Ultrasonicsは、優れた機能性を持つハイドロゲルおよびナノゲルの合成用に、高性能超音波装置を製造しています。小型・中型の研究開発用およびパイロット用超音波装置から、連続運転による商業規模のハイドロゲル製造用産業システムまで、Hielscher Ultrasonicsは、ハイドロゲル／ナノゲル製造の要件を満たす適切な超音波プロセッサーを提供します。
- 高効率
- 最先端技術
- 信頼性と堅牢性
- バッチ処理とインライン処理
- あらゆる容量に対応
- インテリジェントなソフトウェア
- スマートな機能（例：データ記録）
- 簡単かつ安全に操作可能
- 少ないメンテナンス
- CIP（定置洗浄）
下表は、当社の超音波装置のおおよその処理能力の目安を示しています。
| バッチ容量 | 流量 | 推奨装置 |
|---|---|---|
| 1–500mL | 10–200mL/min | UP100H |
| 10–2000mL | 20–400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0.1–20L | 0.2–4L/min | UIP2000hdT |
| 10–100L | 2–10L/min | UIP4000hdT |
| 15–150L | 3–15L/min | UIP6000hdT |
| 該当なし | 10–100L/min | UIP16000 |
| 該当なし | より大きい流量 | クラスター構成の UIP16000 |
お問い合わせ／ご質問
（研究および動画：Rutgeerts et al., 2019）
文献／参考文献
- Ismail, S.H.; Hamdy, A.; Ismail, T.A.; Mahboub, H.H.; Mahmoud, W.H.; Daoush, W.M. (2021): Synthesis and Characterization of Antibacterial Carbopol/ZnO Hybrid Nanoparticles Gel. Crystals 2021, 11, 1092.
- Khan, Suhail; Fuzail Siddiqui, Mohammad; Khan, Tabrez Alam (2020): Synthesis of poly(methacrylic acid)/montmorillonite hydrogel nanocomposite for efficient adsorption of Amoxicillin and Diclofenac from aqueous environment: Kinetic, isotherm, reusability, and thermodynamic investigations. ACS Omega. 5, 2020. 2843–2855.
- Rutgeerts, Laurens A. J.; Soultan, Al Halifa; Subramani, Ramesh; Toprakhisar, Burak; Ramon, Herman; Paderes, Monissa C.; De Borggraeve, Wim M.; Patterson, Jennifer (2019): Robust scalable synthesis of a bis-urea derivative forming thixotropic and cytocompatible supramolecular hydrogels. Chemical Communications Issue 51, 2019.
知っておきたい基礎知識
ZnOナノ粒子のソノケミカル合成プロトコル
ZnO NPsは、超音波照射の作用下で化学沈殿法を用いて合成しました。典型的な手順では、前駆体として酢酸亜鉛二水和物（Zn(CH3COO)2·2H2O）を、還元剤として30–33%のアンモニア（NH3）を含む水溶液（NH4OH）を使用しました。適量の酢酸亜鉛を100 mLの脱イオン水に溶解して0.1 Mの亜鉛イオン溶液を調製し、ZnOナノ粒子を生成しました。続いて、Hielscher UP400S（400 W、24 kHz、ベルリン、ドイツ）を使用し、振幅79%、サイクル0.76、温度40 ◦Cで5 min、亜鉛イオン溶液に超音波を照射しました。次に、超音波の作用下で、アンモニア溶液を亜鉛イオン溶液に滴下しました。しばらくするとZnO NPsが沈殿し、成長し始めました。ZnO NPsが完全に沈殿するまでアンモニア溶液を連続的に添加しました。
得られたZnO NPsを脱イオン水で数回洗浄し、静置して沈降させました。その後、得られた沈殿物を室温で乾燥させました。
（Ismail et al., 2021）
ナノゲルとは？
ナノゲル、またはナノコンポジットハイドロゲルは、通常1–100ナノメートルの範囲のナノ粒子を構造内に組み込んだハイドロゲルの一種です。これらのナノ粒子は、有機物、無機物、またはその両方の組み合わせで構成できます。
ナノゲルは、架橋と呼ばれるプロセスによって形成されます。このプロセスでは、高分子鎖が化学的に結合して三次元ネットワークを形成します。ハイドロゲルとナノゲルの形成には、高分子構造を水和させ、架橋を促進し、ナノ粒子を組み込むための十分な混合が必要であるため、超音波処理はハイドロゲルとナノゲルの製造に非常に有効な技術です。ハイドロゲルとナノゲルのネットワークは大量の水を吸収できるため、ナノゲルは高度に水和した状態となり、薬物送達、組織工学、バイオセンサーなどの幅広い用途に適しています。
ナノゲルハイドロゲルは通常、ハイドロゲルマトリックス全体に分散したシリカ粒子や高分子粒子などのナノ粒子から構成されます。これらのナノ粒子は、乳化重合、逆乳化重合、ゾルゲル合成など、さまざまな方法によって合成できます。これらの重合およびゾルゲル合成は、超音波撹拌から大きな恩恵を受けます。
一方、ナノコンポジットハイドロゲルは、ハイドロゲルと、粘土や酸化グラフェンなどのナノフィラーとの組み合わせから構成されます。ナノフィラーの添加は、剛性、引張強度、靭性など、ハイドロゲルの機械的および物理的特性を改善できます。ここでは、超音波処理の強力な分散能力が、ハイドロゲルマトリックス内でのナノ粒子の均一かつ安定した分布を促進します。
全体として、ナノゲルおよびナノコンポジットハイドロゲルは、独自の特性と機能性により、生物医学、環境修復、エネルギー貯蔵などの分野で幅広い用途に応用できる可能性があります。
医療におけるナノゲルの応用
| ナノゲルの種類 | 薬物 | 疾患 | 作用 | 参考文献 |
| PAMA-DMMAナノゲル | ドキソルビシン | がん | pH値の低下に伴い放出速度が増加。細胞生存率試験ではpH 6.8でより高い細胞毒性 | Du et al. (2010) |
| ヒアルロン酸塩で修飾されたキトサンベースのナノゲル | テトラフェニルポルフィリンテトラスルホン酸塩（TPPS4）、テトラフェニルクロリンテトラカルボン酸塩（TPCC4）、クロリンe6（Ce6）などの光増感剤 | リウマチ性疾患 | マクロファージに迅速に取り込まれ（4 h）、その細胞質と細胞小器官に蓄積 | Schmitt et al. (2010) |
| Pluronicハイドロゲル中のPCECナノ粒子 | リドカイン | 局所麻酔 | 約360 min持続する長時間の浸潤麻酔を実現 | Yin et al. (2009) |
| HPMCおよびCarbopolゲル中に分散したポリ乳酸-co-グリコール酸およびキトサンのナノ粒子 | スパンタイドII | アレルギー性接触皮膚炎およびその他の皮膚炎症性疾患 | ナノゲルはスパンタイドIIの経皮送達の可能性を高める | Punit et al. (2012) |
| pH感受性ポリビニルピロリドン–ポリアクリル酸（PVP/PAAc）ナノゲル | ピロカルピン | 作用部位でピロカルピンの適切な濃度を長期間維持 | Abd El-Rehim et al. (2013) | |
| 架橋されたポリエチレングリコールおよびポリエチレンイミン | オリゴヌクレオチド | 神経変性疾患 | BBBを越えて効果的に輸送。ナノゲル表面をトランスフェリンまたはインスリンで修飾すると、輸送効率がさらに向上 | Vinogradov et al. (2004) |
| コレステロールを有するプルランナノゲル | 組換えマウス由来interleukine-12 | 腫瘍免疫療法 | 徐放性ナノゲル | Farhana et al. (2013) |
| ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）およびキトサン | がん温熱療法および標的薬物送達 | 温度感受性で、磁気的にモダライズされた | Farhana et al. (2013) | |
| ポリエチレンイミンおよびPEGポリプレックスナノゲルの架橋分岐ネットワーク | フルダラビン | がん | 活性の向上と細胞毒性の低減 | Farhana et al. (2013) |
| コレステロールを有するプルランの生体適合性ナノゲル | 人工シャペロンとして | アルツハイマー病の治療 | アミロイドβタンパク質の凝集を抑制 | Ikeda et al. (2006) |
| 光架橋を用いたDNAナノゲル | 遺伝物質 | 遺伝子治療 | プラスミドDNAの制御送達 | Lee et al. (2009) |
| Carbopol／酸化亜鉛（ZnO）ハイブリッドナノ粒子ゲル | ZnOナノ粒子 | 抗菌活性、細菌抑制剤 | Ismail et al. (2021) |
Swarnali et al., 2017を基に作成した表
Hielscher Ultrasonicsは、 実験室規模 から 産業規模までの高性能超音波ホモジナイザーを製造しています。