Incapsulamento liposomiale dei peptidi GLP-1 mediante ultrasuoni: tecnologia scalabile per la somministrazione orale di peptidi

La semaglutide e altri peptidi GLP-1 stanno trasformando il trattamento del diabete e dell’obesità, ma la maggior parte dei farmaci peptidici richiede ancora iniezioni perché la somministrazione orale rimane estremamente impegnativa. Anche la semaglutide orale approvata presenta una biodisponibilità inferiore all’1%, aumentando le dosi necessarie e i costi. L’incapsulamento dei peptidi GLP-1 nei liposomi può superare queste limitazioni. Scoprite come la preparazione dei liposomi mediante ultrasuoni facilita la produzione di liposomi contenenti peptidi GLP-1 nelle farmacie che effettuano preparazioni galeniche e nella produzione farmaceutica.

Peptidi GLP-1 liposomiali

Gli agonisti del recettore GLP-1, come la semaglutide, e i peptidi incretinici di nuova generazione, come la tirzepatide, hanno trasformato il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità. Tuttavia, dal punto di vista della formulazione e della produzione, questi principi attivi presentano ancora la classica limitazione dei farmaci peptidici: sono fragili, facilmente degradabili e difficili da somministrare attraverso il tratto gastrointestinale.
Per questo motivo, la maggior parte dei peptidi GLP-1 viene ancora somministrata mediante iniezione, sebbene la somministrazione orale ridurrebbe drasticamente gli ostacoli per i pazienti. La somministrazione orale generalmente migliora la praticità, l’aderenza terapeutica e la disponibilità a iniziare prima la terapia – soprattutto nelle malattie croniche.
Tuttavia, la somministrazione orale dei peptidi rimane una delle sfide più difficili della scienza farmaceutica. Anche i prodotti approvati a base di semaglutide orale presentano una biodisponibilità molto bassa, che richiede dosi elevate e strategie di formulazione attentamente studiate.

Uno degli approcci tecnici più promettenti per superare queste limitazioni è l’incapsulamento liposomiale, combinato con il trattamento mediante ultrasuoni ad alta intensità. I liposomi proteggono i principi attivi peptidici, migliorano la stabilità della dispersione e possono essere progettati per ottenere intervalli dimensionali nanometrici rilevanti per la penetrazione nel muco e l’interazione intestinale. La sonicazione offre un metodo scalabile e riproducibile per produrre questi liposomi a volumi rilevanti per l’industria.

Perché i liposomi sono una valida piattaforma per i peptidi GLP-1

I liposomi sono vescicole formate da doppi strati fosfolipidici, con una composizione simile a quella delle membrane biologiche. Questo li rende intrinsecamente biocompatibili e particolarmente adatti allo sviluppo farmaceutico. Per i farmaci peptidici, i liposomi sono interessanti perché possono proteggere fisicamente il principio attivo e offrire una struttura di formulazione che può essere adattata per ottimizzare le prestazioni di somministrazione.
Nel contesto dei peptidi GLP-1, la sfida principale consiste non solo nel proteggere il peptide dagli acidi e dagli enzimi, ma anche nel consentire un assorbimento significativo attraverso la barriera intestinale. È un problema articolato su più livelli, che coinvolge il pH, la degradazione enzimatica, il trasporto attraverso il muco, la permeabilità epiteliale e i meccanismi di trasporto.
La letteratura scientifica sostiene sempre più l’idea che i veicoli basati su vescicole possano migliorare la stabilità dei peptidi e l’interazione con i sistemi intestinali.

Perché la semaglutide è particolarmente interessante per l’incapsulamento liposomiale

La semaglutide non è soltanto un peptide – è un peptide modificato mediante l’aggiunta di una coda lipidica. Questo è uno dei motivi principali per cui si comporta diversamente da molti altri principi attivi peptidici nei sistemi lipidici.
I peptidi GLP-1, come la semaglutide e la tirzepatide, vengono incorporati nelle vescicole mediante l’inserimento della coda lipidica nella membrana della vescicola.
Dal punto di vista ingegneristico, questo è importante perché suggerisce che la semaglutide sia strutturalmente compatibile con i doppi strati lipidici, il che significa che potrebbe essere possibile ottenere un’associazione stabile e un’incorporazione significativa senza modifiche chimiche eccessive.
La stessa logica si applica ad altri principi attivi peptidici lipidati e ai coniugati peptide-farmaco.

La realtà produttiva: i liposomi devono essere riproducibili e scalabili

L’incapsulamento liposomiale non è difficile in laboratorio. La vera difficoltà inizia quando una formulazione deve essere prodotta in modo riproducibile su larga scala.
 
La produzione industriale di liposomi deve controllare:

• la distribuzione dimensionale dei liposomi
• la polidispersità
• l’efficienza di incapsulamento
• la stabilità della dispersione
• la riproducibilità da lotto a lotto
• la compatibilità con il trattamento in condizioni sterili
• la convalida e la documentazione del processo

Molti metodi comuni per la preparazione dei liposomi (agitazione con vortex, semplice idratazione, estrusione manuale) possono produrre buoni risultati al banco di laboratorio – ma falliscono quando vengono trasferiti a volumi pilota o di produzione.
È qui che il trattamento mediante ultrasuoni diventa una tecnologia abilitante fondamentale.

Formazione di liposomi mediante il metodo di evaporazione inversa con sonicazione

Incapsulamento liposomiale mediante ultrasuoni: il principio fondamentale

Gli ultrasuoni ad alta intensità introducono energia meccanica in un liquido attraverso la cavitazione acustica. La cavitazione consiste nella formazione e nel collasso di bolle microscopiche, che producono forze di taglio localizzate ed effetti di micromiscelazione.

Nelle dispersioni lipidiche, queste forze:

• creano microemulsioni per avviare la formazione dei liposomi
• disgregano gli aggregati lipidici di grandi dimensioni
• riducono le strutture multilamellari
• generano vescicole più piccole e più uniformi
• migliorano l’omogeneizzazione
• aumentano la riproducibilità della dispersione finale

Il trattamento mediante ultrasuoni è quindi ampiamente utilizzato nella produzione di nanomateriali, nell’emulsificazione e nella dispersione – ed è particolarmente adatto alla riduzione dei liposomi a dimensioni nanometriche.
Per i liposomi contenenti peptidi GLP-1, gli ultrasuoni possono essere utilizzati sia per creare direttamente i liposomi durante l’idratazione e la dispersione, sia come fase di trattamento successivo per affinare le dimensioni delle vescicole e migliorarne l’uniformità.

Perché gli ultrasuoni sono particolarmente preziosi per la produzione farmaceutica di liposomi

Il motivo principale per cui gli ultrasuoni vengono utilizzati nell’industria è la possibilità di aumentare la scala del processo controllando un parametro misurabile: l’energia per unità di volume.
Anziché aumentare la scala mediante una “maggiore miscelazione” o un “trattamento più lungo”, i sistemi a ultrasuoni consentono di aumentare la scala del processo mediante:

• l’aumento della potenza ultrasonica
• l’aumento della portata
• il mantenimento dello stesso apporto energetico per mL
• l’impiego di reattori a flusso continuo
• l’aumento del numero di unità in parallelo

Questo rende il processo facilmente trasferibile dalla ricerca e sviluppo alla produzione.
In termini pratici, significa che un processo di preparazione dei liposomi sviluppato su un sistema di piccole dimensioni può essere trasferito a sistemi più grandi mantenendo condizioni di processo equivalenti, esattamente ciò che la produzione farmaceutica richiede.

L’impatto sui peptidi GLP-1: verso una migliore biodisponibilità orale

La somministrazione orale è l’obiettivo a lungo termine per molte formulazioni di peptidi GLP-1. Il motivo è semplice: se la biodisponibilità orale migliora, l’intera terapia diventa più facile per i pazienti.
Il materiale che avete caricato evidenzia la limitazione attuale: la somministrazione orale di semaglutide è possibile, ma la biodisponibilità rimane bassa (inferiore all’1%).

L’incapsulamento liposomiale non garantisce un’elevata biodisponibilità orale, ma affronta contemporaneamente diversi ostacoli critici:

1. Può proteggere fisicamente il peptide dalla degradazione.
2. Può creare veicoli nanometrici con proprietà adattate alla penetrazione nel muco.
3. Può essere funzionalizzato con ligandi di superficie per i meccanismi di trasporto attivo.
4. Può migliorare l’uniformità e la riproducibilità della forma del principio attivo somministrata.

In particolare, per la semaglutide, l’associazione con la membrana tramite la coda lipidica offre un ulteriore meccanismo che può stabilizzare il peptide nei sistemi lipidici.

Il trattamento mediante ultrasuoni consente la produzione industriale continua di liposomi

Nella produzione industriale, il trattamento continuo è spesso preferito perché migliora:

• la capacità produttiva
• la riproducibilità
• il controllo del processo
• l’integrazione nei flussi di lavoro della produzione sterile

I sistemi a ultrasuoni a flusso passante sono ideali per questo scopo. La dispersione liposomiale viene pompata attraverso una cella di flusso pressurizzata, nella quale gli ultrasuoni vengono applicati in condizioni controllate. Temperatura, pressione e tempo di permanenza possono essere controllati, un aspetto essenziale per le formulazioni peptidiche.
Questo consente flussi di lavoro scalabili per la riduzione a dimensioni nanometriche e l’incapsulamento, molto più vicini ai requisiti GMP rispetto a molti metodi utilizzabili soltanto in laboratorio.

Hielscher Ultrasonics: sistemi dal laboratorio all’industria per l’incapsulamento liposomiale

Hielscher Ultrasonics offre sistemi a ultrasuoni che rispondono al percorso reale di sviluppo delle formulazioni peptidiche liposomiali.
Su scala di laboratorio, l’UP400St è ampiamente utilizzato per lo screening delle formulazioni, lo sviluppo dei processi e la preparazione dei liposomi su scala galenica.
Su scala produttiva, UIP2000hdT e UIP4000hdT sono progettati per cicli di lavoro industriali e possono essere integrati con celle di sonicazione a flusso passante per il trattamento continuo.

Questa combinazione è particolarmente rilevante per la produzione farmaceutica di liposomi perché supporta:

• la riproducibilità del processo
• la scalabilità lineare
• la produzione a flusso continuo
• il trattamento mediante ultrasuoni ad alta potenza in condizioni controllate

La tabella seguente fornisce un’indicazione della capacità di trattamento approssimativa dei nostri ultrasonicatori:

Progettazione, produzione e consulenza – Qualità Made in Germany

Gli ultrasonicatori Hielscher sono noti per i loro elevatissimi standard di qualità e progettazione. La robustezza e la facilità d’uso consentono di integrare agevolmente i nostri ultrasonicatori negli impianti industriali. Gli ultrasonicatori Hielscher affrontano facilmente condizioni difficili e ambienti impegnativi.

Hielscher Ultrasonics è un’azienda certificata ISO e pone particolare attenzione agli ultrasonicatori ad alte prestazioni, caratterizzati da tecnologia all’avanguardia e facilità d’uso. Naturalmente, gli ultrasonicatori Hielscher sono conformi ai requisiti CE e soddisfano quelli di UL, CSA e RoHs.