Cristallizzazione in linea del lattosio – dal laboratorio all’industria
La cristallizzazione assistita da ultrasuoni è una tecnica efficiente per favorire la formazione di solidi in condizioni di flusso continuo. Di seguito presentiamo uno studio incentrato sulla cristallizzazione in linea del lattosio da un sistema ternario lattosio/acqua/isopropanolo, utilizzando la camera di sonicazione Hielscher UP200St-TD-FlowCell. L’applicazione degli ultrasuoni ha apportato miglioramenti significativi alla stabilità del sistema, alla morfologia dei cristalli e alla continuità di funzionamento. Qui sono disponibili il protocollo sperimentale ottimizzato, i principali risultati prestazionali e il percorso per il passaggio alla scala industriale.
Intensificazione del processo: cristallizzazione del lattosio mediante sonicazione
La cristallizzazione è essenziale nelle industrie farmaceutica e alimentare per la purificazione e l’ingegnerizzazione delle particelle. Tuttavia, i tradizionali processi a lotti presentano limiti di riproducibilità e problemi di incrostazione, soprattutto durante il passaggio a una scala maggiore. La cristallizzazione continua in presenza di ultrasuoni offre un’alternativa interessante, aumentando le velocità di nucleazione, migliorando la distribuzione dimensionale e attenuando i problemi legati alle incrostazioni.
Nel loro studio, Zettl e colleghi (2020) utilizzano un sistema idrofilo modello – lattosio monoidrato in una miscela acqua/isopropanolo – per indagare i vantaggi operativi di Hielscher UP200St-TD-FlowCell in una configurazione di cristallizzazione continua.
UP200St_TD
Materiali e metodi – cristallizzazione del lattosio mediante ultrasuoni su scala da banco
Materiali
- Soluto: α-lattosio monoidrato
- Sistema solvente: acqua deionizzata e isopropanolo con un rapporto tra le fasi del sistema ternario ottimizzato per la sovrasaturazione del lattosio
- Sonicatore: UP200St-TD dotato della cella di sonicazione a flusso continuo (TD-FlowCell)
Configurazione dell’apparecchiatura
UP200St-TD-FlowCell è stato configurato in un circuito di cristallizzazione continua a circuito chiuso. Una pompa peristaltica faceva circolare la soluzione sovrasatura di lattosio attraverso la camera di sonicazione, dove gli ultrasuoni trasferivano energia al sistema. Il controllo della temperatura in linea garantiva la stabilità termica durante il funzionamento prolungato.
Cristallizzazione del lattosio mediante ultrasuoni in modalità continua
(Studio e immagine: ©Zettl et al., 2020)
Solubilità del lattosio
La concentrazione di saturazione del lattosio, un disaccaride composto da glucosio e galattosio, in acqua a temperatura ambiente (comunemente definita come 20–25 °C) è di circa 18,9 wt% a 25°C.
La solubilità del lattosio aumenta con la temperatura, ma non linearmente. A 50°C sale a circa 31 wt%, mentre a 70°C è di circa 45 wt%.
Protocollo per la cristallizzazione continua del lattosio
Obiettivo: ridurre al minimo le incrostazioni nel sistema e massimizzare il tempo di funzionamento in condizioni di sonicazione continua.
Protocollo passo per passo:
- Preparazione della soluzione di alimentazione
- Sciogliere α-lattosio monoidrato in acqua deionizzata a 50°C per ottenere una soluzione satura.
- Per la sospensione acquosa di lattosio, aggiungere 233 g di a-lattosio per 1000 g di acqua
- Agitare la miscela fino alla completa dissoluzione del materiale.
- Successivamente, lasciare raffreddare la soluzione fino a 25°C per ottenere una soluzione satura.
- Configurazione del sistema
- Riempire il circuito di flusso con la soluzione di alimentazione.
- Impostare la portata a 60 mL/min (ottimale per un tempo di permanenza di ~30 secondi nella camera a ultrasuoni).
- La sospensione di alimentazione e l’antisolvente vengono introdotti tramite due ingressi di alimentazione nella camera di processo della cella di flusso a ultrasuoni.
- Impostare una portata di 27g/ min per la sospensione di lattosio al 15 wt %. Indurre la precipitazione aggiungendo 27g/min di isopropanolo preraffreddato (12°C), ottenendo una portata massica totale di 54g/min. (La portata massica di 54g/min corrisponde a una portata volumetrica di 60 mL/min)
- Avviare la sonicazione al 100% di ampiezza. Mantenere la temperatura operativa tra 25–30°C.
- Fase di cristallizzazione
- Mantenere la sonicazione continua senza interruzioni. I sonicatori Hielscher sono progettati per il funzionamento 24/7.
- Raccogliere il lattosio cristallizzato da un modulo di filtrazione a valle ogni 60 minuti.
- Caratterizzazione dopo il processo
- Analizzare la morfologia dei cristalli mediante SEM.
- Quantificare la distribuzione dimensionale dei cristalli mediante diffrazione laser (D50 obiettivo: 80–100 µm).
- Determinare la purezza mediante HPLC (lattosio monoidrato >98%).
Composizione delle sospensioni di lattosio con frazione massica di solido sospeso nell’alimentazione (w s,f), frazione massica di solido sospeso nel prodotto (w s,p), frazione massica di solido disciolto nel prodotto (w d,p), frazione massica di acqua nel prodotto (w H2O,p), frazione massica di isopropanolo nel prodotto (w IA,p) e frazione massica di etanolo nel prodotto (w EtOH,p), utilizzate nello studio di Zettl et al., 2020.
Risultati e vantaggi della cristallizzazione del lattosio mediante ultrasuoni
- Riduzione dell’agglomerazione:
Il trattamento a ultrasuoni in linea ha efficacemente soppresso l’agglomerazione dei cristalli, producendo cristalli di lattosio prismatici e ben separati. - Riduzione della schiuma:
In particolare, gli ultrasuoni hanno ridotto la formazione di schiuma superficiale – un problema comune nella cristallizzazione con antisolvente che impiega alcoli – migliorando così la capacità di trattamento volumetrica. - Prevenzione delle ostruzioni:
Durante il funzionamento prolungato non sono state osservate incrostazioni né ostruzioni, confermando il ruolo della cavitazione acustica nel mantenere pulite le superfici e prevenire la deposizione di solidi all’interno della cella di flusso. - Funzionamento continuo:
Il processo può essere mantenuto in funzionamento continuo, con una qualità dei cristalli costante nei diversi momenti di osservazione.
Cristallizzazione del lattosio mediante ultrasuoni: lattosio cristallizzato in condizioni diverse: l’apporto di energia ultrasonica e l’aggiunta di carragenina o siero di latte (WPC) influenzano le dimensioni dei cristalli di lattosio
studio e immagine: © Sanchez-García et al., 2018.
Sonicatore UIP6000hdT con cella di flusso pressurizzabile. Una camicia di riscaldamento/raffreddamento consente di effettuare la sonicazione a temperature elevate o ridotte.
Passaggio a una scala maggiore della cristallizzazione del lattosio mediante ultrasuoni
I sonicatori in linea Hielscher, progettati in Germania secondo i più elevati standard industriali, offrono una soluzione robusta per la cristallizzazione continua del lattosio e di altri solidi da soluzioni sovrasature. Progettati per applicazioni di grado farmaceutico, questi sistemi consentono un controllo preciso della nucleazione e della crescita dei cristalli, garantendo distribuzioni dimensionali delle particelle riproducibili e uniformità del processo. Grazie alla scalabilità lineare dal laboratorio alla scala produttiva, i reattori a ultrasuoni Hielscher consentono un trasferimento agevole del processo, riducendo al minimo tempi e costi di sviluppo. Affiancati da una consulenza tecnica completa, questi sonicatori offrono soluzioni personalizzate che si integrano facilmente nei flussi di lavoro di cristallizzazione conformi alle cGMP – rendendoli ideali per le industrie farmaceutica, biotecnologica e alimentare.
La tabella seguente fornisce un’indicazione della capacità di trattamento approssimativa dei nostri sonicatori:
| Volume del lotto | Portata | Dispositivi consigliati |
|---|---|---|
| Da 10 a 50mL | Da 10 a 300mL/min | UP200St_TD |
| Da 1 a 500mL | Da 10 a 200mL/min | UP100H |
| Da 10 a 2000mL | Da 20 a 400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| Da 0,1 a 20L | Da 0,2 a 4L/min | UIP2000hdT |
| Da 10 a 100L | Da 2 a 10L/min | UIP4000hdT |
| Da 15 a 150L | Da 3 a 15L/min | UIP6000hdT |
| n.a. | Da 10 a 100L/min | UIP16000hdT |
| n.a. | superiore | gruppo di UIP16000hdT |
Progettazione, produzione e consulenza – qualità Made in Germany
I sonicatori Hielscher sono rinomati per i loro elevatissimi standard di qualità e progettazione. La robustezza e la facilità d’uso consentono un’agevole integrazione dei nostri sonicatori negli impianti industriali. I sonicatori Hielscher affrontano senza difficoltà condizioni difficili e ambienti impegnativi.
Hielscher Ultrasonics è un’azienda certificata ISO e pone particolare attenzione ai sonicatori ad alte prestazioni, caratterizzati da tecnologia all’avanguardia e facilità d’uso. Naturalmente, i sonicatori Hielscher sono conformi ai requisiti CE e soddisfano quelli di UL, CSA e RoHs.
UIP2000hdT, un potente sonicatore da 2000 watt con cella di flusso per la cristallizzazione industriale in linea
Bibliografia / Riferimenti
- Zettl, M., Kreimer, M., Aigner, I., Mannschott, T., van der Wel, P., Khinast, J., Krumme, M. (2020): Runtime Maximization of Continuous Precipitation in an Ultrasonic Process Chamber. Organic Process Research & Development, 24(4), 2020. 508–519.
- Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2027): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 2017, 7, 40.
- Yanira I. Sánchez-García, Karen S. García-Vega, Martha Y. Leal-Ramos, Ivan Salmeron, Néstor Gutiérrez-Méndez (2018): Ultrasound-assisted crystallization of lactose in the presence of whey proteins and κ-carrageenan. Ultrasonics Sonochemistry, Volume 42, 2018. 714-722.
Domande frequenti
Che cos’è il lattosio?
Il lattosio è un disaccaride composto da una molecola di glucosio e una di galattosio. È il principale carboidrato del latte e dei prodotti lattiero-caseari. Dal punto di vista chimico, esiste nelle forme anomeriche α e β, con l’α-lattosio monoidrato come forma cristallina predominante in condizioni ambientali.
A cosa serve il lattosio?
Il lattosio è ampiamente utilizzato come ingrediente funzionale nelle industrie farmaceutica, alimentare e biotecnologica. In ambito farmaceutico, viene impiegato principalmente come riempitivo o eccipiente nelle forme farmaceutiche solide orali. È inoltre un substrato nei processi di fermentazione e un dolcificante nelle formulazioni alimentari.
Che cos’è la cristallizzazione del lattosio?
La cristallizzazione del lattosio è il processo di conversione del lattosio disciolto in una soluzione sovrasatura in cristalli solidi. Avviene attraverso la nucleazione e la successiva crescita dei cristalli, influenzate da temperatura, concentrazione, pH e composizione del solvente. La cristallizzazione controllata è essenziale per produrre lattosio con dimensioni delle particelle definite e purezza polimorfica.
Quali sono le 4 fasi della cristallizzazione?
Durante la cristallizzazione si possono osservare 4 fasi di formazione dei cristalli:
- Sovrasaturazione: Generazione di una forza motrice termodinamica mediante il superamento del limite di solubilità.
- Nucleazione: Formazione dei primi nuclei in fase solida a partire dalla soluzione.
- Crescita dei cristalli: Accumulo di molecole di soluto sui nuclei per formare cristalli più grandi.
- Agglomerazione o maturazione: Processi secondari in cui i cristalli si aggregano oppure si dissolvono e ricrescono, influenzando la distribuzione dimensionale finale.
Leggete qui come la sonicazione influenza il processo di cristallizzazione!
Che cos’è un eccipiente?
Un eccipiente è una sostanza inerte formulata insieme al principio attivo farmaceutico (API) nei medicinali. Migliora la fabbricabilità, la stabilità, la biodisponibilità o l’accettabilità da parte del paziente, senza esercitare effetti terapeutici. Gli eccipienti comuni comprendono diluenti, leganti, disgreganti e lubrificanti – il lattosio è uno dei diluenti più frequentemente utilizzati.
Hielscher Ultrasonics produce omogeneizzatori a ultrasuoni ad alte prestazioni dalla scala di laboratorio alla scala industriale.