Cristallizzazione in linea del lattosio – dal laboratorio all'industria
La cristallizzazione assistita da ultrasuoni è una tecnica efficace per migliorare la formazione di solidi in condizioni di flusso continuo. Di seguito presentiamo uno studio incentrato sulla cristallizzazione in linea del lattosio da un sistema ternario lattosio/acqua/isopropanolo, utilizzando la camera di sonicazione Hielscher UP200St-TD-FlowCell. L'applicazione degli ultrasuoni ha prodotto miglioramenti significativi nella stabilità del sistema, nella morfologia dei cristalli e nella continuità del tempo di esecuzione. Qui si possono trovare il protocollo sperimentale ottimizzato, i risultati chiave delle prestazioni e il percorso verso lo scale-up industriale.
Intensificazione del processo: Cristallizzazione del lattosio mediante sonicazione
La cristallizzazione è essenziale nell'industria farmaceutica e alimentare per la purificazione e l'ingegneria delle particelle. Tuttavia, i processi tradizionali in batch soffrono di limitazioni nella riproducibilità e nel fouling, in particolare durante lo scale-up. La cristallizzazione continua in condizioni di ultrasuoni offre un'alternativa interessante, aumentando i tassi di nucleazione, migliorando la distribuzione dimensionale e riducendo le problematiche legate al fouling.
Nel loro studio, Zettl e colleghi (2020) utilizzano un sistema idrofilo modello - lattosio monoidrato in una miscela di acqua/isopropanolo - per analizzare i vantaggi operativi della Hielscher UP200St-TD-FlowCell in una configurazione di cristallizzazione continua.
UP200St_TD
Materiali e metodi – Cristallizzazione del lattosio a ultrasuoni su banco di lavoro
materiali
- Soluto: α-Lattosio monoidrato
- Sistema di solventi: Acqua deionizzata e isopropanolo in un rapporto di fase ternario ottimizzato per la sovrasaturazione del lattosio.
- Sonicatore: UP200St-TD dotato di cella di sonicazione a flusso (TD-FlowCell)
Configurazione dell'apparecchiatura
La UP200St-TD-FlowCell è stata configurata in un circuito di cristallizzazione continua ad anello chiuso. Una pompa peristaltica ha fatto circolare la soluzione di lattosio supersatura attraverso la camera di sonicazione, dove gli ultrasuoni impartiscono energia al sistema. Il controllo della temperatura in linea assicurava la stabilità termica durante il funzionamento prolungato.
Cristallizzazione del lattosio a ultrasuoni in modalità continua
(Studio e immagine: ©Zettl et al., 2020)
Solubilità del lattosio
La concentrazione di saturazione del lattosio, che è un disaccaride composto da glucosio e galattosio, in acqua a temperatura ambiente (comunemente definita come 20-25 °C) è di circa 18,9 wt% a 25°C.
La solubilità del lattosio aumenta con la temperatura, ma non in modo lineare. A 50°C sale a circa 31 p.c. e a 70°C a circa 45 p.c..
Protocollo per la cristallizzazione continua del lattosio
Obiettivo: Ridurre al minimo le incrostazioni del sistema e massimizzare il tempo di funzionamento con la sonicazione continua.
Protocollo passo-passo:
- Preparazione della soluzione di alimentazione
- Sciogliere l'α-lattosio monoidrato in acqua deionizzata a 50°C per ottenere una soluzione satura.
- Per la sospensione acquosa di lattosio, aggiungere 233 g di a-lattosio per 1000 g di acqua.
- Mescolare la miscela finché il materiale non è completamente sciolto.
- Successivamente, lasciare raffreddare la soluzione a 25°C per ottenere una soluzione satura.
- Impostazione del sistema
- Adescare il circuito di flusso con la soluzione di alimentazione.
- Impostare la portata a 60 mL/min (ottimale per un tempo di permanenza di ~30 secondi nella camera a ultrasuoni).
- La sospensione di alimentazione e l'antisolvente vengono immessi attraverso due porte di alimentazione nella camera di processo della cella a flusso ultrasonico.
- Impostare la portata di 27g/min di sospensione di lattosio al 15% in peso. Indurre la precipitazione aggiungendo 27 g/min di isopropanolo pre-raffreddato (12°C), ottenendo una portata totale di 54 g/min. (La portata massica di 54g/min corrisponde a una portata volumetrica di 60 mL/min).
- Avviare la sonicazione al 100% dell'ampiezza. Mantenere la temperatura di esercizio tra 25-30°C.
- Fase di cristallizzazione
- Mantenere una sonicazione continua senza interruzioni. I sonicatori Hielscher sono costruiti per funzionare 24 ore al giorno, 7 giorni su 7.
- Raccogliere il lattosio cristallizzato da un modulo di filtraggio a valle ogni 60 minuti.
- Caratterizzazione post-processo
- Analizzare la morfologia dei cristalli al SEM.
- Quantificare la distribuzione delle dimensioni dei cristalli mediante diffrazione laser (obiettivo D50: 80-100 µm).
- Determine purity via HPLC (lactose monohydrate >98%).
Composizione delle sospensioni di lattosio con frazione di massa solida sospesa nell'alimento (w s,f), frazione di massa solida sospesa nel prodotto (w s,p), frazione di massa solida disciolta nel prodotto (w d,p), frazione di massa di acqua nel prodotto (w H2O,p), frazione di massa di isopropanolo nel prodotto (w IA,p) e frazione di massa di etanolo nel prodotto (w EtOH,p) utilizzate nello studio di Zettl et al., 2020.
Risultati e vantaggi della cristallizzazione del lattosio con ultrasuoni
- Mitigazione dell'agglomerazione:
L'ultrasuonazione in linea ha soppresso efficacemente l'agglomerazione dei cristalli, producendo cristalli di lattosio ben separati e prismatici. - Riduzione della schiuma:
In particolare, gli ultrasuoni hanno ridotto la formazione di schiuma superficiale - un problema comune nelle cristallizzazioni con antisolventi che coinvolgono gli alcoli - migliorando così la produttività volumetrica. - Prevenzione degli intasamenti:
Durante il funzionamento prolungato non sono state osservate incrostazioni o intasamenti, confermando il ruolo della cavitazione acustica nel mantenere pulite le superfici e nel prevenire la deposizione di solidi all'interno della cella di flusso. - Tempo di funzionamento continuo:
Il processo può essere mantenuto in funzione in modo continuo, con la qualità dei cristalli che rimane costante nei vari punti temporali.
Cristallizzazione del lattosio a ultrasuoni: Il lattosio cristallizzato in condizioni diverse: l'apporto di energia ad ultrasuoni, l'aggiunta di carragenina o siero di latte (WPC) influenza la dimensione dei cristalli di lattosio.
studio e immagine: © Sanchez-García et al., 2018.
Ultrasuonatore UIP6000hdT con cella a flusso pressurizzabile. Una camicia di riscaldamento/raffreddamento consente di sonicare a temperature elevate o ridotte.
Scale-up della cristallizzazione del lattosio a ultrasuoni
I sonicatori in linea Hielscher, progettati in Germania secondo i più elevati standard industriali, offrono una soluzione robusta per la cristallizzazione continua di lattosio e altri solidi da soluzioni supersature. Progettati per applicazioni di livello farmaceutico, questi sistemi supportano un controllo preciso della nucleazione e della crescita dei cristalli, garantendo distribuzioni granulometriche riproducibili e coerenza del processo. Grazie alla scalabilità lineare dalla scala di laboratorio a quella di produzione, i reattori a ultrasuoni Hielscher consentono il trasferimento del processo senza soluzione di continuità, riducendo al minimo i tempi e i costi di sviluppo. Abbinati a una consulenza tecnica completa, questi sonicatori forniscono soluzioni su misura che si integrano facilmente nei flussi di lavoro di cristallizzazione conformi alle cGMP, rendendoli ideali per l'industria farmaceutica, biotecnologica e alimentare.
La tabella seguente fornisce un'indicazione della capacità di lavorazione approssimativa dei nostri ultrasonori:
| Volume di batch | Portata | Dispositivi raccomandati |
|---|---|---|
| Da 10 a 50 ml | Da 10 a 300 mL/min | UP200St_TD |
| 1 - 500mL | 10 - 200mL/min | UP100H |
| 10 - 2000mL | 20 - 400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0,1 - 20L | 0,2 - 4L/min | UIP2000hdT |
| 10 - 100L | 2 - 10L/min | UIP4000hdT |
| Da 15 a 150L | Da 3 a 15L/min | UIP6000hdT |
| n.a. | 10 - 100L/min | UIP16000hdT |
| n.a. | più grande | cluster di UIP16000hdT |
Progettazione, produzione e consulenza – Qualità Made in Germany
Gli ultrasuoni Hielscher sono noti per i loro elevati standard di qualità e design. La robustezza e la facilità d'uso consentono un'agevole integrazione dei nostri ultrasuoni negli impianti industriali. Gli ultrasuonatori Hielscher sono in grado di gestire facilmente condizioni difficili e ambienti impegnativi.
Hielscher Ultrasonics è un'azienda certificata ISO e pone particolare enfasi sugli ultrasuonatori ad alte prestazioni, caratterizzati da tecnologia all'avanguardia e facilità d'uso. Naturalmente, gli ultrasuoni Hielscher sono conformi alla normativa CE e soddisfano i requisiti UL, CSA e RoH.
UIP2000hdT, un potente sonicatore da 2000 watt con cella a flusso per la cristallizzazione industriale in linea
Letteratura / Riferimenti
- Zettl, M., Kreimer, M., Aigner, I., Mannschott, T., van der Wel, P., Khinast, J., Krumme, M. (2020): Runtime Maximization of Continuous Precipitation in an Ultrasonic Process Chamber. Organic Process Research & Development, 24(4), 2020. 508–519.
- Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2027): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 2017, 7, 40.
- Yanira I. Sánchez-García, Karen S. García-Vega, Martha Y. Leal-Ramos, Ivan Salmeron, Néstor Gutiérrez-Méndez (2018): Ultrasound-assisted crystallization of lactose in the presence of whey proteins and κ-carrageenan. Ultrasonics Sonochemistry, Volume 42, 2018. 714-722.
Domande frequenti
Che cos'è il lattosio?
Il lattosio è un disaccaride composto da una molecola ciascuno di glucosio e galattosio. È il carboidrato principale del latte e dei prodotti caseari. Dal punto di vista chimico, esiste in forme α- e β-anomeriche, con l'α-lattosio monoidrato che è la forma cristallina predominante in condizioni ambientali.
A cosa serve il lattosio?
Il lattosio è ampiamente utilizzato come ingrediente funzionale nell'industria farmaceutica, alimentare e biotecnologica. Nel settore farmaceutico, serve principalmente come riempitivo o eccipiente nelle forme di dosaggio solide per via orale. È anche un substrato nei processi di fermentazione e un dolcificante nelle formulazioni alimentari.
Che cos'è la cristallizzazione del lattosio?
La cristallizzazione del lattosio si riferisce al processo di conversione del lattosio disciolto da una soluzione supersatura in cristalli solidi. Ciò avviene attraverso la nucleazione e la successiva crescita dei cristalli, influenzata da temperatura, concentrazione, pH e composizione del solvente. La cristallizzazione controllata è essenziale per produrre lattosio con particelle di dimensioni definite e purezza polimorfica.
Quali sono le 4 fasi della cristallizzazione?
Durante la cristallizzazione si possono osservare 4 fasi di formazione dei cristalli:
- Supersaturazione: Generazione di una forza motrice termodinamica attraverso il superamento della solubilità.
- Nucleazione: Formazione di nuclei iniziali in fase solida dalla soluzione.
- Crescita dei cristalli: Accrezione di molecole di soluto sui nuclei per formare cristalli più grandi.
- Agglomerazione o maturazione: Processi secondari in cui i cristalli si aggregano o si dissolvono e ricrescono, influenzando la distribuzione dimensionale finale.
Leggete qui come la sonicazione influenza il processo di cristallizzazione!
Che cos'è un eccipiente?
Un eccipiente è una sostanza inerte formulata accanto all'ingrediente farmaceutico attivo (API) nei prodotti farmaceutici. Migliora la producibilità, la stabilità, la biodisponibilità o l'accettabilità da parte del paziente, senza esercitare effetti terapeutici. Gli eccipienti più comuni includono diluenti, leganti, disintegranti e lubrificanti, tra i quali il lattosio è uno dei diluenti più frequentemente utilizzati.
Hielscher Ultrasonics produce omogeneizzatori a ultrasuoni ad alte prestazioni da laboratorio a dimensioni industriali.