Miksi nanoformuloituja lääkkeitä?

• Ultraäänellä valmistetut nanoemulsiot ovat erinomaisia lääkeaineiden kantajia, koska niiden solubilisointikyky on huomattavasti suurempi kuin yksinkertaisten miselliliuosten.
• Niiden termodynaaminen stabiilius tarjoaa etuja epästabiileihin järjestelmiin, kuten makrokokoisiin emulsioihin, dispersioihin ja suspensioihin, verrattuna.
• Ultraäänilaitteilla (Hielscher) valmistetaan nanoemulsioita, joiden pisarakoko on pienimmillään 10 nm – sekä pienimuotoisessa että teollisessa tuotannossa.

Tehoultraäänellä tuotetut farmaseuttiset nanoformulaatiot

Koska farmakologiset vaikutukset liittyvät useimmiten suoraan plasmapitoisuuksiin, vaikuttavien lääkeaineiden imeytyminen ja biologinen hyötyosuus ovat ratkaisevan tärkeitä. Fytokemikaalien, kuten kannabinoidien (eli CBD:n, THC:n, CBG:n ja muiden) tai kurkuminoidien, biologista hyötyosuutta rajoittavat heikko liukoisuus, heikko läpäisevyys, vähäinen systeeminen saatavuus, epästabiilius, laaja ensikierron metabolia tai hajoaminen ruoansulatuskanavassa.
Nanoformulaatioita, kuten nanoemulsioita, liposomeja, misellejä, nanokiteitä tai aineilla ladattuja nanohiukkasia, käytetään lääkkeissä ja ravintolisissä lääkeaineiden paremman ja/tai kohdennetun kuljetuksen saavuttamiseksi. Nanoemulsioiden tiedetään olevan erittäin hyviä kantajia vaikuttavien lääkeaineiden (API) ja fytokemiallisten yhdisteiden suuren biologisen hyötyosuuden saavuttamiseen. Lisäksi nanoemulsiot voivat suojata vaikuttavia lääkeaineita, jotka voivat olla alttiita hydrolyysille ja hapettumiselle. Öljy-vedessä-nanoemulsioihin (O/W) kapseloituja vaikuttavia lääkeaineita ja fytokemikaaleja (esim. kannabinoideja ja kurkuminoideja) on tutkittu useissa tieteellisissä tutkimuksissa, ja ne ovat vakiintuneita lääkeaineiden kantajia, joiden imeytymisnopeudet ovat erinomaiset.

Suun kautta annettavien lääkkeiden nanoemulgointi ultraäänellä

Laaja ensikierron glukuronidaatio rajoittaa voimakkaasti suun kautta annettavien flavonoidien ja monien muiden fenolisten vaikuttavien aineiden biologista hyötyosuutta. Heikon biologisen hyötyosuuden aiheuttamien rajoitusten voittamiseksi nanokokoisia kantajia, kuten nanoemulsioita ja liposomeja, on arvioitu laajasti eri lääkeaineilla, ja niillä on saavutettu erinomaisia tuloksia imeytymisen parantamisessa.
Paklitakseli: Paklitakselilla (syöpähoidoissa käytettävällä solunsalpaajalla) ladattujen nanoemulsioiden pisarakoko oli välillä ~90,6 nm (pienin keskimääräinen hiukkaskoko) ja 110 nm.
”Farmakokineettisten tutkimusten tulokset osoittivat, että paklitakselin kapselointi nanoemulsioihin paransi merkittävästi paklitakselin biologista hyötyosuutta suun kautta annettuna. Nanoemulsioissa olevan paklitakselin parantunut biologinen hyötyosuus suun kautta annettuna, mitattuna käyrän alle jäävällä pinta-alalla (AUC), saattaa johtua lääkeaineen solubilisoitumisesta öljypisaroihin ja/tai pinta-aktiivisten aineiden läsnäolosta öljyn ja veden rajapinnassa. Paklitakselin parantunut imeytyminen voi myös johtua lääkeaineen suojautumisesta sekä kemialliselta että entsymaattiselta hajoamiselta. Kirjallisuudessa on raportoitu useiden hydrofobisten lääkeaineiden parantuneesta biologisesta hyötyosuudesta suun kautta annettuina O/W-tyyppisissä emulsioissa.” [Tiwari 2006, 445]

Kurkuminoidit: Lu ym. (2017, s. 53) raportoivat ultraäänellä uutettujen kurkuminoidien valmistuksesta ja niiden emulgoinnista ultraäänellä nanoemulsioksi. Kurkuminoidit uutettiin etanolissa ultraäänikäsittelyn avulla. Nanoemulgointia varten he lisäsivät injektiopulloon 5 mL kurkuminoidiuutetta ja haihduttivat etanolin typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen lisättiin 0,75 g lesitiiniä ja 1 mL Tween 80 -ainetta ja sekoitettiin tasaisesti, minkä jälkeen lisättiin 5,3 mL deionisoitua vettä. Seos sekoitettiin perusteellisesti ja käsiteltiin sen jälkeen ultraäänellä.
Ultraäänellä tehty nanoemulgointi tuotti tasalaatuisen kurkuminoidinanoemulsion, jonka keskimääräinen hiukkaskoko oli 12,1 nanometriä ja jonka hiukkasten pallomainen muoto määritettiin TEM-menetelmällä (ks. alla oleva kuva).

Kuva: Kurkuminoididispersion DLS-hiukkaskokojakauma (A) ja TEM-kuva (B) sekä suoraan TEM-kuvasta määritetty hiukkaskokojakauma (C).
(Kuva ja tutkimus: © Lu ym., 2017)

Polymeerejä, kuten poly(maitohappo-ko-glykolihappoa) (PLGA) tai polyetyleeniglykolia, käytetään usein pääkomponenttina kapseloinnin parantamiseksi sekä stabiiliuden ja suun kautta annettuna saavutettavan biologisen hyötyosuuden lisäämiseksi. Polymeerien käyttö on kuitenkin yhteydessä suurempaan hiukkaskokoon (usein >100 nm). Lu ym. valmistaman kurkuminoidinanoemulsion koko oli huomattavasti pienempi, 12–16 nm. Myös säilyvyysaika parani, sillä kurkuminoidinanoemulsiomme oli erittäin stabiili 6 kuukauden säilytysjakson aikana 4 ℃:ssa ja 25 ℃:ssa. Tätä osoittivat pitkän säilytyksen jälkeen mitatut keskimääräiset hiukkaskoot, jotka olivat vastaavasti 12,4 ± 0,5 nm ja 16,7 ± 0,6 nm.

Farmaseuttisten apuaineiden ja ultraäänellä tehtävän nanoemulgoinnin vaikutus

Dong ym. tutkivat 21 farmaseuttista apuainetta ja niiden vaikutuksia malliflavonoidi krysiinin biologiseen hyötyosuuteen. Viisi apuainetta – Brij 35, Brij 58, labrasol, natriumoleaatti ja Tween20 – estivät merkittävästi krysiinin glukuronidaatiota. Natriumoleaatti oli voimakkain glukuronidaation estäjä.

Mebudipiini: Khani ym. (2016) raportoivat mebudipiinillä ladatun nanoemulsion formuloinnista. Etyylioleaattia, Tween 80 -ainetta, Span 80 -ainetta, polyetyleeniglykoli 400:aa, etanolia ja deionisoitua vettä sisältävä nanoemulsio valmistettiin anturityyppisellä ultraäänilaitteella. He havaitsivat, että optimaalisen formulaation hiukkaskoko oli 22,8 ± 4,0 nm, minkä seurauksena mebudipiininanoemulsion suhteellinen biologinen hyötyosuus parani noin 2,6-kertaiseksi. In vivo -kokeiden tulokset ovat osoittaneet, että nanoemulsioformulaatio pystyi parantamaan mebudipiinin biologista hyötyosuutta merkittävästi suspensioon, öljyliukoiseen valmisteeseen ja miselliliuokseen verrattuna.

Ultraäänellä valmistettu nanoemulsio lääkeaineiden annosteluun silmään

Silmään käytettäviä nanoemulsioita, esimerkiksi silmälääkkeiden annosteluun, on valmistettu paremman saatavuuden, nopeamman läpäisyn ja suuremman tehon saavuttamiseksi.
Ammar ym. (2009) formuloivat dortsolamidihydrokloridin nanoemulsioksi (kokoalue 8,4–12,8 nm) glaukooman hoitovaikutusten tehostamiseksi, päivittäisten annostelukertojen vähentämiseksi ja potilaiden hoitoon sitoutumisen parantamiseksi tavanomaisiin silmätippoihin verrattuna. Kehitetyissä nanoemulsioissa lääkeaineen vaikutus alkoi nopeasti ja kesti pidempään, ja lääkeaineen biologinen hyötyosuus oli parempi kuin tavanomaisella markkinoilla olevalla tuotteella.
suuren terapeuttisen tehon

Morsi ym. (2014) valmistivat asetatsolamidilla ladattuja nanoemulsioita seuraavasti: 1 % w/w asetatsolamidia (ACZ) käsiteltiin ultraäänellä pinta-aktiivisen aineen / apupinta-aktiivisen aineen / öljyn seosten kanssa, kunnes lääkeaine oli täysin liuennut. Tämän jälkeen 3 % w/w dimetyylisulfoksidia (DMSO) sisältävä vesifaasi lisättiin tipoittain, jolloin saatiin nanoemulsioita, joissa vesifaasin osuus oli 39 % w/w. Kun valmistettiin nanoemulsioita, joiden vesipitoisuus oli 59 %, käytettiin 20 % DMSO:ta sisältävää vesifaasia. DMSO:ta lisättiin estämään lääkeaineen saostuminen vesifaasin lisäämisen jälkeen. Valmistettujen nanoemulsioiden keskimääräinen pisarakoko oli 23,8–90,2 nm. Nanoemulsioista, joiden vesipitoisuus oli suurempi, 59 %, vapautui eniten lääkeainetta.
Nanoemulgoitu asetatsolamidi formuloitiin onnistuneesti nanoemulsiomuotoon, jolla todettiin suuri terapeuttinen teho glaukooman hoidossa sekä pitkittynyt vaikutus.

Tehokkaat ultraäänilaitteet nanoemulgointiin ja nanokapselointiin

Hielscher Ultrasonics tarjoaa ultraäänijärjestelmiä kompakteista laboratoriohomogenisaattoreista teollisiin avaimet käteen -ratkaisuihin. Korkeimman farmaseuttisen laatutason nanoemulsioiden tuottamiseksi luotettava emulgointiprosessi on ratkaisevan tärkeä. Laaja sonotrodien ja virtauskennojen valikoima, jonka Hielscher tarjoaa, sekä valinnainen MultiPhase Cavitator MPC48 -lisäosa mahdollistavat asiakkaallemme optimaalisten käsittelyolosuhteiden määrittämisen nanokokoisten emulsioiden tuottamiseksi standardoidulla, luotettavalla ja tasaisella laadulla. Ultraäänilaitteet (Hielscher) on varustettu uusinta tekniikkaa edustavalla käyttö- ja ohjausohjelmistolla – tämä varmistaa standardoitujen lääkkeiden ja farmaseuttista laatutasoa vastaavien ravintolisien luotettavan tuotannon.
Ota meihin yhteyttä jo tänään ja tutustu vaikuttavien lääkeaineiden ja fytokemikaalien ultraäänellä tehtävän nanoformuloinnin mahdollisuuksiin!