Antibioottien nanorakenteistaminen ultraäänellä

Antibioottien ultraääniavusteinen valmistus voi lisätä niiden tehoa jopa lääkeresistenttejä bakteereja vastaan: antibioottiresistenttien bakteerikantojen määrän kasvu on edelleen ratkaisematon ongelma, jonka vuoksi viime vuosikymmeninä antibiooteilla onnistuneesti hoidetut bakteeri-infektiot muodostavat jälleen maailmanlaajuisen terveysuhan. Antibioottien nanorakenteistaminen ultraäänellä on lupaava menetelmä esimerkiksi tetrasykliinin kaltaisten antibioottien tehon lisäämiseksi lääkeresistenttejä bakteereja vastaan.

Antibiootit ja antibioottiresistentit bakteerit

Antibioottiresistenssi syntyy, kun mikrobit, kuten bakteerit ja sienet, kehittävät kyvyn vastustaa niiden tappamiseen tarkoitettuja lääkkeitä. Tällöin mikrobit eivät kuole vaan jatkavat kasvuaan. Antibioottiresistenttien mikrobien aiheuttamia infektioita on vaikea ja joskus mahdotonta hoitaa.
Bakteerien antibioottiresistenssin katsotaan johtuvan antibioottien liiallisesta ja virheellisestä käytöstä. Liiallisella ja virheellisellä käytöllä tarkoitetaan pääasiassa epäasianmukaisia lääkemääräyksiä ja laajamittaista käyttöä maataloudessa
Tietyt bakteerikannat ovat mutatoituneet ja kehittäneet resistenssin tavallisia antibiootteja vastaan. Näitä antibiootteja ovat esimerkiksi penicilin, tetrasykliini, metisilliini, erytromysiini, gentamisiini, vankomysiini, imipemen, keftatsidiimi, levofloksasiini, linetsolidi, daptomysiini ja ceftraroline.
Antibioottiresistenttien bakteerien kehittymisen tärkein syy on antibioottien liiallinen ja virheellinen käyttö. Aina kun potilaalle annetaan antibiootteja, herkät bakteerit kuolevat. Jos mukana kuitenkin on resistenttejä bakteereja, joita lääkehoito ei hävitä, ne kasvavat ja lisääntyvät. Antibioottien toistuva ja epäasianmukainen käyttö lisää siten lääkeresistenttien bakteerien määrää.
Monilääkeresistentit (MDR) bakteerit muodostavat vakavan terveysuhan, koska ne eivät reagoi tavanomaiseen antibioottihoitoon, jonka tarkoituksena on tappaa mikrobit.
Grampositiivisista taudinaiheuttajista suurimman uhan muodostaa tällä hetkellä resistenttien S. aureus -bakteerien (esim. metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus; MRSA) ja Enterococcus-lajien maailmanlaajuinen pandemia. Gramnegatiiviset taudinaiheuttajat, kuten Enterobacteriaceae (esim. Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter, ovat kehittymässä resistenteiksi lähes kaikille saatavilla oleville antibioottivaihtoehdoille.

Ultraäänellä nanokokoon pienennetyt antibiootit

Nanokokoisten lääkevalmisteiden tiedetään usein olevan mikrometrikokoisia lääkemolekyylejä parempia lisääntyneen imeytymisen, suuremman biologisen hyötyosuuden ja paremman tehon ansiosta. Antibiootteja käytetään laajalti bakteeri-infektioiden hoitoon. Yhä useampien lääkeresistenttien bakteerikantojen nopea kehittyminen tekee kuitenkin uusien antibioottien kehittämisen tai olemassa olevien muokkaamisen välttämättömäksi. Tetrasykliinin kaltaisten antibioottien hiukkaskoon pienentäminen ultraäänikäsittelyllä on yksi helppo, nopea ja lupaava keino parantaa antibioottien tehoa sekä ei-resistenttejä että resistenttejä bakteerikantoja vastaan.
Lue lisää lääkeaineiden (API) nanosuspensioiden valmistamisesta ultraäänellä!

Ultraäänellä nanorakenteistettu tetrasykliini

Kassirov ym. (2018) käsittelivät tetrasykliiniä ultraäänellä parantaakseen lääkkeen tehoa taudinaiheuttajia vastaan. Tutkimuksessaan he käyttivät antibioottiresistenttiä Escherichia coli Nova Blue TcR -kantaa ja E. coli 292–116 -kantaa (ilman lääkeresistenssiä). Tetrasykliiniä, joka on tavallinen laajakirjoinen antibiootti, muokattiin teollisella ultraäänilaitteella UIP1000hdT (Hielscher, Saksa; katso kuva vasemmalla). Tutkimusryhmä havaitsi, että sonokemiallinen käsittely laitteella UIP1000hdT lisää antibakteeristen ominaisuuksien tehoa jopa 25% resistenttiä kantaa vastaan ja jopa 100% herkkää kantaa vastaan. Edes nanorakenteistetun tetrasykliinin pitkäaikainen säilytys +4ºC:ssa ei vähennä sen antimikrobisia ominaisuuksia.
Ultraäänikäsittelyn parametrit, kuten amplitudi, syötetty energia ja ultraäänikäsittelyn kesto, tunnistettiin kriittisiksi tekijöiksi, jotka vaikuttavat antimikrobisten ominaisuuksien muutokseen sekä herkkiä että resistenttejä soluja vastaan.
Ultraäänikäsittely tuottaa nanokokoisille lääkehiukkasille tasaisemman hiukkaskokojakauman, mikä saattaa lisätä tetrasykliinimolekyylien biologista hyötyosuutta, biologista saavutettavuutta ja siten tehoa.
Saadut tiedot osoittavat, että antibioottien sonokemiallinen muokkaaminen voi olla uusi lupaava ja edullinen lähestymistapa sellaisten uusien lääkkeiden kehittämiseen, jotka tehoavat lääkeresistentteihin kantoihin antibioottihoidossa.

Tetrasykliinin ultraäänikäsittely laitteella UIP1000hdT.
A – ”vapaan” tetrasykliinin FTIR-spektrit; B – SN-tetrasykliinin FTIR-spektrit 5 min ultraäänikäsittelyn jälkeen; C – ”vapaan” tetrasykliinin kokojakaumahistogrammi; D – SN-tetrasykliinin kokojakaumahistogrammi 5 min ultraäänikäsittelyn jälkeen.
Tutkimus ja kuva: Kassirov ym. 2018.

Ultraäänellä nanorakenteistettujen lääkkeiden edut

Ultraäänikäsittely tarjoaa valtavasti mahdollisuuksia monenlaisten nanorakenteisten materiaalien synteesiin, ja sitä käytetään monilla teollisuudenaloilla. Nanokokoisten lääkevalmisteiden, kuten antibioottien, viruslääkkeiden ja muiden lääkkeiden, valmistus ultraäänellä on erittäin lupaavaa, sillä näiden nanokokoisten lääkkeiden imeytyminen, biologinen hyötyosuus ja teho ovat usein huomattavasti suurempia. Siksi monien parannettujen lääkeformulaatioiden valmistukseen sisältyy ultraäänikäsittely, jolla lääkemolekyylejä nanorakenteistetaan ja lääkkeitä kapseloidaan nanoemulsioihin, nanoliposomeihin, niosomeihin, kiinteisiin lipidinanohiukkasiin (SLN), nanorakenteisiin lipidikantajiin (NLC) ja muihin nanokokoisiin inkluusiokomplekseihin.

Antibakteerisia ominaisuuksia omaavien nanomateriaalien ultraäänikäsittelyä käytetään myös nanorakenteisten materiaalien (esim. nanohopea, nano-ZnO) syntetisointiin ja niiden levittämiseen tekstiileihin antibakteeristen lääketieteellisten tekstiilien ja muiden toiminnallisten kankaiden valmistamiseksi. Esimerkiksi yksivaiheista ultraääniprosessia käytetään kestävien, antibakteerisia ZnO-nanohiukkasia sisältävien pinnoitteiden valmistamiseen puuvillakankaille.

Miten nanorakenteisten materiaalien ultraäänisynteesi toimii?

Ultraäänikäsittelyä ja sonokemiaa, joka tarkoittaa suuritehoisen ultraäänen käyttöä kemiallisissa järjestelmissä, käytetään laajalti korkealaatuisten nanokokoisten materiaalien (esim. nanohiukkasten ja nanoemulsioiden) valmistamiseen. Ultraäänikäsittely ja sonokemia mahdollistavat suorituskykyisten nanokokoisten materiaalien valmistamisen tai helpottavat sitä. Nanohiukkasten ultraäänisynteesin etuna ovat yksinkertaisuus ja tehokkuus. Siinä missä vaihtoehtoiset nanorakenteisten materiaalien valmistusmenetelmät vaativat korkeita lämpötiloja käsiteltävän aineen koko tilavuudessa, korkeita paineita ja / tai pitkiä reaktioaikoja, ultraäänisynteesi mahdollistaa usein nanomateriaalien helpon, nopean ja tehokkaan valmistuksen. Voimakkaan ultraäänen synnyttämät sekä sonokemialliset että sonomekaaniset vaikutukset saavat aikaan nanokokoisten hiukkasten synteesin tai funktionalisoinnin/muokkaamisen. Suuritehoisten ultraääniaaltojen kytkeminen nesteisiin aiheuttaa akustista kavitaatiota: kuplien muodostumista, kasvua ja luhistumista sisäänpäin. Luokittelu voi olla primaarinen sonokemia (luhistuvien kuplien sisällä tapahtuva kaasufaasin kemia), sekundaarinen sonokemia (kuplien ulkopuolella tapahtuva liuosfaasin kemia) sekä sonomekaaniset / fysikaaliset muutokset (joita aiheuttavat nopeat nestesuihkut, iskuaallot ja/tai hiukkasten väliset törmäykset lietteissä). (vrt. Hinman ja Suslick, 2017) Kavitaation vaikutus hiukkasiin johtaa koon pienentymiseen, nanorakenteistumiseen (nanodispergointi, nanoemulgointi) sekä hiukkasten funktionalisointiin ja muokkaamiseen.
Lue lisää hiukkasten jauhamisesta ja dispergoinnista ultraäänellä!

Ultraäänianturit nanorakenteisten lääkevalmisteiden synteesiin

Hielscher Ultrasonic on pitkään toiminut tehokkaiden ultraäänihomogenisaattorien suunnittelun, valmistuksen, jakelun ja huollon parissa lääke- ja elintarviketeollisuudessa.
Korkealaatuisten nanokokoisten lääkehiukkasten, liposomien, kiinteiden lipidinanohiukkasten, polymeerinanohiukkasten, syklodekstriinikompleksien ja rokotteiden valmistus ovat prosesseja, joissa Hielscherin ultraäänijärjestelmiä käytetään laajalti ja arvostetaan niiden suuren luotettavuuden ja erinomaisen lopputuotteen laadun vuoksi. Hielscherin ultraäänilaitteet mahdollistavat kaikkien prosessiparametrien, kuten amplitudin, lämpötilan, paineen ja ultraäänikäsittelyn energian, tarkan hallinnan. Älykäs ohjelmisto tallentaa automaattisesti kaikki ultraäänikäsittelyn parametrit (aika, päivämäärä, amplitudi, nettoenergia, kokonaisenergia, lämpötila, paine) sisäänrakennetulle SD-kortille. Tämä helpottaa merkittävästi prosessin ja laadun valvontaa sekä auttaa noudattamaan hyviä tuotantotapoja (GMP).

Ultraäänisekoittimet kaikille tuotantokapasiteeteille

Hielscher Ultrasonicsin tuotevalikoima kattaa ultraääniprosessorien koko kirjon kompakteista laboratorioiden ultraäänilaitteista pöytämallisiin laitteisiin ja pilottilaitteistoihin sekä täysimittaisiin teollisiin ultraääniprosessoreihin, jotka pystyvät käsittelemään kuorma-autolasteja tunnissa. Kattavan tuotevalikoiman ansiosta voimme tarjota prosessikapasiteettiisi ja tavoitteisiisi parhaiten sopivan ultraäänellä toimivan leikkaussekoittimen. Näin voit kehittää ja testata sovellustasi pienessä laboratoriomittakaavassa ja skaalata sen sitten lineaarisesti tuotantokapasiteettiin. Skaalaaminen pienemmästä ultraäänisekoittimesta suurempiin käsittelykapasiteetteihin on hyvin yksinkertaista, sillä ultraäänisekoitusprosessi voidaan skaalata täysin lineaarisesti vakiintuneiden prosessiparametriesi pohjalta. Kapasiteettia voidaan kasvattaa joko asentamalla tehokkaampi ultraäänisekoitinyksikkö tai yhdistämällä useita ultraäänilaitteita rinnakkain.
Ultraäänisekoittimia käytetään myös neste–neste- ja kiinteä aine–neste-suspensioiden steriiliin homogenisointiin.

Suuret amplitudit hiukkasten erittäin tehokkaaseen nanorakenteistamiseen

Hielscher Ultrasonicsin teolliset ultraääniprosessorit pystyvät tuottamaan erittäin suuria amplitudeja. Jopa 200µm:n amplitudeilla voidaan helposti toimia jatkuvasti 24/7. Vielä suurempia amplitudeja varten on saatavilla räätälöityjä ultraäänisonotrodeja. Ultraäänisonotrodit (torvet, anturit) ja reaktorit ovat autoklavoitavia. Hielscherin ultraäänilaitteiden kestävyys mahdollistaa 24/7-käytön raskaassa kuormituksessa ja vaativissa ympäristöissä.

Helppo, riskitön testaus

Ultraääniprosessit voidaan skaalata täysin lineaarisesti. Tämä tarkoittaa, että jokainen laboratorio- tai pöytämallisella ultraäänilaitteella saavuttamasi tulos voidaan skaalata tuottamaan täsmälleen sama lopputulos täsmälleen samoilla prosessiparametreilla. Tämän ansiosta ultraäänikäsittely soveltuu ihanteellisesti tuotekehitykseen ja sitä seuraavaan käyttöönottoon kaupallisessa tuotannossa.

Korkein laatu – suunniteltu ja valmistettu Saksassa

Perheomisteisena ja perheen johtamana yrityksenä Hielscher asettaa ultraääniprosessoreissaan etusijalle korkeimmat laatustandardit. Kaikki ultraäänilaitteet suunnitellaan, valmistetaan ja testataan perusteellisesti päätoimipaikassamme Teltowissa lähellä Berliiniä Saksassa. Hielscherin ultraäänilaitteiden kestävyys ja luotettavuus tekevät niistä tuotantosi työjuhdan. Käyttö 24/7 täydellä kuormituksella ja vaativissa ympäristöissä on Hielscherin tehokkaiden ultraäänilaitteiden luontainen ominaisuus.

Voit ostaa Hielscherin ultraääniprosessoreita eri kokoisina ja täsmälleen prosessisi vaatimusten mukaisesti konfiguroituina. Nesteiden käsittelystä pienessä laboratorion dekantterilasissa lietteiden ja tahnojen jatkuvaan läpivirtaussekoitukseen teollisessa mittakaavassa – Hielscher Ultrasonics tarjoaa sinulle sopivan tehokkaan homogenisaattorin! Ota yhteyttä – suosittelemme mielellämme sinulle ihanteellista ultraäänilaitteistoa!

Alla oleva taulukko antaa suuntaa antavan käsityksen ultraäänilaitteidemme likimääräisestä käsittelykapasiteetista: