Ultralydsbehandling af nanopartikler til lægemidler

Sonde-type sonikere spiller en afgørende rolle i farmaceutisk forskning og fremstilling ved at give et kraftfuldt og kontrolleret middel til at opnå partikelstørrelsesreduktion, celleforstyrrelse og homogenisering. Sonikere bruger ultralydsbølger til at generere kavitation, hvilket resulterer i dannelse og kollaps af mikroskopiske bobler. Dette fænomen genererer intense forskydningskræfter og chokbølger, der effektivt nedbryder partikler eller forstyrrer celler.

Her er nogle vigtige aspekter af brugen af sonde-type sondeapparater i farmaceutiske applikationer:

• Reduktion af partikelstørrelse: Sondesonikere anvendes til at reducere partikelstørrelsen af aktive farmaceutiske ingredienser (API'er) eller andre forbindelser. En lille og ensartet størrelse af partikler er afgørende for at forbedre biotilgængeligheden, opløsningshastigheden og den samlede effektivitet af farmaceutiske formuleringer.
• Celle afbrydelse: I biofarmaceutisk forskning anvendes sondesonikere til celleforstyrrelse for at frigive intracellulære komponenter. Dette er især vigtigt for ekstraktion af proteiner, enzymer og andre biomolekyler fra mikrobielle celler eller dyrkede pattedyrsceller.
• Homogenisering: Homogenisering af farmaceutiske formuleringer er afgørende for at sikre ensartet fordeling af ingredienser. Sondesonikere hjælper med at opnå homogenitet ved at nedbryde agglomerater og sprede komponenter jævnt.
• Nanoemulsion og liposomdannelse: Sonikering bruges til at skabe stabile nanoemulsioner og liposomer i farmaceutiske formuleringer. Disse nanoskala-leveringssystemer anvendes til lægemiddellevering for at forbedre opløselighed og biotilgængelighed.
• Kvalitetskontrol og procesoptimering: Sonikering er et værdifuldt værktøj til kvalitetskontrol i farmaceutisk fremstilling. Det hjælper med at optimere processer ved at sikre ensartet partikelstørrelsesfordeling og homogenitet, hvilket bidrager til batch-til-batch-reproducerbarhed.
• Lægemiddelformulering og -udvikling: Under lægemiddelformulering og udvikling anvendes sondesonikatører til at fremstille stabile suspensioner, emulsioner eller dispersioner. Dette er afgørende for at designe farmaceutiske produkter med ønskede fysiske og kemiske egenskaber.

Nanomaterialer i lægemidler

Ultralydsteknologier spiller en central rolle i fremstillingen, behandlingen og funktionaliseringen af nanomaterialer i farmaceutisk forskning og fremstilling. De intense virkninger af ultralyd med høj effekt, herunder akustisk kavitation, bidrager til at bryde agglomerater, sprede partikler og emulgere nanodråber. Hielscher højtydende sonikere giver en pålidelig og effektiv løsning til farmaceutiske standarder, hvilket sikrer sikker produktion og letter opskalering uden yderligere optimeringsindsats.

Forarbejdning af nanomaterialer

Nanomaterialer, især nanopartikler, har revolutioneret lægemiddellevering i lægemidler og tilbyder en gennemprøvet metode til administration af aktive stoffer oralt eller gennem injektion. Denne teknologi forbedrer effektiviteten af lægemiddeldosering og -levering, hvilket åbner nye veje for medicinske behandlinger. Evnen til at levere lægemidler, varme eller andre aktive stoffer direkte til specifikke celler, især syge celler, markerer et betydeligt fremskridt.

I kræftterapi har nanoformulerede lægemidler vist lovende resultater, der udnytter fordelen ved partikler i nanostørrelse til at levere høje lægemiddeldoser direkte til tumorceller, hvilket maksimerer terapeutiske virkninger og minimerer bivirkninger på andre organer. Nanoskalastørrelsen gør det muligt for disse partikler at passere gennem cellevægge og membraner og frigive aktive stoffer præcist på målrettede celler.

Behandling af nanomaterialer, defineret som partikler med dimensioner mindre end 100 nm, giver udfordringer, der kræver en større indsats. Ultralydskavitation fremstår som en veletableret teknologi til deagglomerering og dispergering af nanomaterialer. Carbon Nanotubes (CNT'er), især Multi-Walled Carbon Nanotubes (MWCNT'er) og Single-Walled Carbon Nanotubes (SWCNT'er), udviser unikke egenskaber og tilbyder et stort indre volumen til indkapsling af lægemiddelmolekyler og distinkte overflader til funktionalisering.
 

Sonokemisk produktion af SWCNT'er. Silicapulver i en opløsning af ferrocen-xylenblanding er blevet sonikeret i 20 min. ved stuetemperatur og under omgivelsestryk. Sonikering producerer SWCNTS med høj renhed på overfladen af silicapulveret. (Jeong et al. 2004)

Funktionaliserede kulstofnanorør (f-CNT'er) spiller en afgørende rolle i at forbedre opløseligheden, muliggøre effektiv tumormålretning og undgå cytotoksicitet. Ultralydsteknikker letter deres produktion og funktionalisering, såsom den sonokemiske metode til SWCNT'er med høj renhed. Desuden kan f-CNT'er fungere som vaccineleveringssystemer, der forbinder antigener med kulstofnanorør for at inducere specifikke antistofresponser.
Keramiske nanopartikler afledt af silica, titania eller aluminiumoxid præsenterer porøse overflader, hvilket gør dem til ideelle lægemiddelbærere. Ultralydsyntese og udfældning af nanopartikler, der anvender sonokemi, giver en bottom-up-tilgang til fremstilling af nanostørrelsesforbindelser. Processen forbedrer masseoverførslen, hvilket resulterer i mindre partikelstørrelser og højere ensartethed

Ultralydsyntese og udfældning af nanopartikler

Ultralydbehandling spiller en afgørende rolle i funktionalisering af nanopartikler. Teknikken bryder effektivt grænselag omkring partikler, så nye funktionelle grupper kan nå partikeloverfladen. For eksempel forstyrrer ultralydfunktionalisering af enkeltvæggede kulstofnanorør (SWCNT'er) med PL-PEG-fragmenter uspecifik celleoptagelse, samtidig med at den fremmer specifik cellulær optagelse til målrettede applikationer.

For at opnå nanopartikler med specifikke egenskaber og funktioner skal partiklernes overflade ændres. Forskellige nanosystemer som polymere nanopartikler, liposomer, dendrimerer, kulstofnanorør, kvanteprikker osv. kan med succes funktionaliseres til effektiv brug i farmaceutiske produkter.

Praktisk eksempel på ultralydspartikelfunktionalisering:

Ultralydfunktionalisering af SWCNT'er ved PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) viste, at dispersionen af enkeltvæggede kulstofnanorør (SWNT'er) ved ultralydbehandling med phospholipid-polyethylenglycol (PL-PEG) fragmenterer det og derved forstyrrer dets evne til at blokere uspecifik optagelse af celler. Imidlertid fremmer ufragmenteret PL-PEG specifik cellulær optagelse af målrettede SWNT'er til to forskellige klasser af receptorer udtrykt af kræftceller. Ultralydsbehandling i nærvær af PL-PEG er en almindelig metode, der bruges til at sprede eller funktionalisere kulstofnanorør, og integriteten af PEG er vigtig for at fremme specifik cellulær optagelse af ligand-funktionaliserede nanorør. Da fragmentering er en sandsynlig konsekvens af ultralydbehandling, en teknik, der almindeligvis bruges til at sprede SWNT'er, kan dette være en bekymring for visse applikationer såsom lægemiddellevering.
 

Ultralydsdispersion af SWCNT'er med PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Ultralyd liposomdannelse

En anden vellykket anvendelse af ultralyd er fremstillingen af liposomer og nano-liposomer. Liposombaserede lægemiddel- og genleveringssystemer spiller en væsentlig rolle i mangfoldige terapier, men også i kosmetik og ernæring. Liposomer er gode bærere, da vandopløselige aktive stoffer kan placeres i liposomernes vandige centrum eller, hvis midlet er fedtopløseligt, i lipidlaget. Liposomer kan dannes ved brug af ultralyd. Det grundlæggende materiale til liposompræparation er amfitiske molekyler afledt eller baseret på biologiske membranlipider. Til dannelse af små unilamellære vesikler (SUV) sonikeres lipiddispersionen forsigtigt – f.eks. med den håndholdte ultralydsapparat UP50H (50W, 30kHz), VialTweeter eller ultralydskophorn. Varigheden af en sådan ultralydsbehandling varer ca. 5 – 15 minutter. En anden metode til fremstilling af små unilamellære vesikler er sonikering af de multi-lamellære vesikler liposomer.
Dinu-Pirvu et al. (2010) rapporterer opnåelse af transferosomer ved sonikering af MLV'er ved stuetemperatur.
Hielscher Ultrasonics tilbyder forskellige ultralydsenheder, sonotroder og tilbehør for at imødekomme kravet til alle slags processer.
Læs mere om ultralydekstraheret og indkapslet Aloe vera-ekstrakt!

Ultralyd indkapsling af midler i liposomer

Liposomer virker som bærere af aktive stoffer. Ultralyd er et effektivt værktøj til at forberede og danne liposomerne til indfangning af aktive stoffer. Før indkapsling har liposomerne en tendens til at danne klynger på grund af overfladeladning-ladning-interaktionen mellem fosfolipid polære hoveder (Míckova et al. 2008), desuden skal de åbnes. Som eksempel beskriver Zhu et al. (2003) indkapsling af biotinpulver i liposomer ved ultralydbehandling. Da biotinpulveret blev tilsat til vesikelsuspensionsopløsningen, er opløsningen blevet sonikeret i ca. 1 time. Efter denne behandling blev biotin fanget i liposomerne.

Liposomale emulsioner

For at forbedre den nærende effekt af fugtgivende eller anti-aging cremer, lotioner, geler og andre kosmetiske formuleringer tilsættes emulgator til de liposomale dispersioner for at stabilisere højere mængder lipider. Men undersøgelser havde vist, at liposomernes evne generelt er begrænset. Med tilsætning af emulgatorer vil denne effekt vises tidligere, og de yderligere emulgatorer forårsager en svækkelse af barriereaffiniteten af phosphatidylcholin. Nanopartikler – sammensat af phosphatidylcholin og lipider – er svaret på dette problem. Disse nanopartikler dannes af en oliedråbe, som er dækket af et monolag af fosfatidylcholin. Brugen af nanopartikler gør det muligt at absorbere flere lipider og forblive stabile, så der ikke er behov for yderligere emulgatorer.
Ultralydbehandling er en gennemprøvet metode til fremstilling af nanoemulsioner og nanodispersioner. Højintensiv ultralyd leverer den nødvendige strøm til at sprede en væskefase (dispergeret fase) i små dråber i en anden fase (kontinuerlig fase). I dispergeringszonen forårsager imploderende kavitationsbobler intensive chokbølger i den omgivende væske og resulterer i dannelsen af væskestråler med høj væskehastighed. For at stabilisere de nydannede dråber i dispergeringsfasen mod koalescens tilsættes emulgatorer (overfladeaktive stoffer, overfladeaktive stoffer) og stabilisatorer til emulsionen. Da sammensmeltning af dråberne efter afbrydelse påvirker den endelige dråbestørrelsesfordeling, anvendes effektivt stabiliserende emulgatorer til at opretholde den endelige dråbestørrelsesfordeling på et niveau, der er lig med fordelingen umiddelbart efter dråbeforstyrrelsen i ultralydsdispergeringszonen.

liposomale dispersioner

Liposomale dispersioner, der er baseret på umættet fosfatidylchlor, mangler stabilitet mod oxidation. Stabiliseringen af dispersionen kan opnås ved hjælp af antioxidanter, såsom ved et kompleks af vitamin C og E.
Ortan et al. (2002) opnåede i deres undersøgelse vedrørende ultralydspræparat af Anethum graveolens æterisk olie i liposomer gode resultater. Efter sonikering var dimensionen af liposomer mellem 70-150 nm og for MLV mellem 230-475 nm; disse værdier var omtrent konstante også efter 2 måneder, men ophørte efter 12 måneder, især i SUV-dispersion (se histogrammer nedenfor). Stabilitetsmålingen vedrørende tab af æteriske olier og størrelsesfordeling viste også, at liposomale dispersioner opretholdt indholdet af flygtig olie. Dette tyder på, at indfangningen af den æteriske olie i liposomer øgede oliestabiliteten.
 

Stabilitet af MLV- og SUV-spredninger efter 1 år. Liposomale formuleringer blev opbevaret ved 4±1 ºC.
(Studie og grafik: ©Ortan et al., 2009):

 
Klik her for at læse mere om ultralydsliposompræparatet!

Højtydende sonikere til farmaceutisk forskning og fremstilling

Hielscher Ultrasonics er din bedste leverandør af højkvalitets, højtydende sonikere til forskning og fremstilling af lægemidler. Enheder i området fra 50 watt op til 16.000 watt gør det muligt at finde den rigtige ultralydsprocessor til enhver volumen og enhver proces. Ved deres høje ydeevne, pålidelighed, robusthed og nemme betjening er ultralydsbehandlingen en væsentlig teknik til fremstilling og behandling af nanomaterialer. Udstyret med CIP (clean-in-place) og SIP (steriliser-in-place) garanterer Hielscher sonikere sikker og effektiv produktion i henhold til farmaceutiske standarder. Alle specifikke ultralydsprocesser kan let testes i laboratorie- eller bordskala. Resultaterne af disse forsøg er fuldstændig reproducerbare, så den efterfølgende opskalering er lineær og nemt kan foretages uden yderligere indsats med hensyn til procesoptimering.

Hielscher Sonicators: Design, fremstilling og rådgivning – Kvalitet fremstillet i Tyskland

Hielscher ultralydapparater er kendt for deres højeste kvalitet og designstandarder. Robusthed og nem betjening muliggør en jævn integration af vores ultralydapparater i industrielle faciliteter. Hårde forhold og krævende miljøer håndteres let af Hielscher ultralydsapparater.

Hielscher Ultrasonics er et ISO-certificeret firma og lægger særlig vægt på højtydende ultralydapparater med avanceret teknologi og brugervenlighed. Selvfølgelig er Hielscher ultralydapparater CE-kompatible og opfylder kravene i UL, CSA og RoHs.

Nedenstående tabel giver dig en indikation af den omtrentlige behandlingskapacitet for vores ultralydapparater:

Litteratur/Referencer