Ultralyd er en innovativ teknologi, der bruges succesfuldt til sonokemisk syntese, deagglomeration, spredning, emulgerende, funktionalisering og aktivering af partikler. Især i nanoteknologi er ultralydningen en væsentlig teknik til syntese og forarbejdning af nanostørrelsesmaterialer. Da nanoteknologi har opnået denne fremragende videnskabelige interesse, anvendes nanostørrelsespartikler i ekstraordinært mange videnskabelige og industrielle felter. Pharma-filialen har også opdaget det høje potentiale i dette fleksible og variable materiale. Følgelig er nanopartikler involveret i forskellige funktionelle anvendelser inden for lægemiddelindustrien, herunder:

• lægemiddellevering (transportør)
• diagnostiske produkter
• produktemballage
• biomarker opdagelse

Nanomaterialer i lægemidler

Især er lægemiddellevering via nanopartikler stadig en gennemprøvet metode til levering af aktive stoffer, der er indgivet før oral eller ved injektion. (Bawa 2008) Nanoformulerede lægemidler kan doseres og leveres meget mere effektivt, da nye teknikker åbner helt nye metoder til medicinske behandlinger. Denne højpotentielle teknologi hjælper med at levere stoffer, varme eller andre aktive stoffer til bestemte celler, dvs. syge celler. Ved denne direkte lægemiddellevering er friske celler ubelastede af lægemiddelvirkninger. Et felt, hvor nano-formulerede lægemidler allerede viser deres lovende resultater, er kræftterapi. I kræftterapi er det den store fordel ved nanostørrelser, at høje doser af lægemolekyler kan leveres direkte til tumorcellerne for maksimale effekter, samtidig med at bivirkninger reduceres til andre organer. (Liu et al. 2008) Denne fordel resulterer i nanostørrelsen ved, at partiklerne er i stand til at passere cellevægge og membraner og frigive lægemidlets aktive stoffer direkte ved de målrettede celler.

Behandling af nanomaterialer

Da nanomaterialer defineres som partikler med en dimension mindre end 100 nm betyder det, at produktion og forarbejdning af disse stoffer kræver større indsats.
For at danne og forarbejde nanopartikler skal agglomerater brydes og bindekræfter skal overvindes. Ultrasonic kavitation er en velkendt teknologi til deagglomerat og spredning af nanomaterialer. Mangfoldigheden af ​​nanomaterialer og former åbner mange forskelle for farmaceutisk forskning. carbon nanorør (CNT'er) har et stort indre volumen, der tillader flere lægemolekyler at indkapsles, og de har forskellige indre og ydre overflader til funktionalisering. (Hilder et al., 2008) Dermed er CNT'er i stand til at bære forskellige molekyler, såsom aktive stoffer, DNA, proteiner, peptider, målrettende ligander etc. ind i celler. CNT'er er blevet anerkendt som kvintessens nanomaterialer og har opnået status som et af de mest aktive felter inden for nanovidenskab og nanoteknologi. MWCNT er sammensat af 2-30 koncentriske grafitlag, hvis diameter varierer fra 10 til 50 nm og længde mere end 10 μm. På den anden side er SWCNT meget tyndere, med diameter i området fra 1,0 til 1,4 nm. (Srinivasan 2008) Nanopartikler samt nanorør kan komme ind i celler og kan tages op af dem helt. Specielt funktionaliserede kulstofnanotuber (f-CNT'er) er kendt for at forbedre opløseligheden og tillade en effektiv tumormålretning. Derved forhindres f-CNT'er, SWNT'er og MWNT'er at være cytotoksiske (= giftige for celler) og ændre immunsystemets funktion. For eksempel, Enkeltvæggede carbon nanorør (SWCNT'er) af høj renhed kan fremstilles på sonokemisk måde: SWCNT'er med høj renhed kan opnås i en flydende opløsning ved at sonicere silica-pulver i 20 minutter. ved stuetemperatur og omgivelsestryk. (Srinivasan 2005)

Fig. 1: Sonokemisk produktion af SWCNT'er. Silikapulver i en opløsning af ferrocen-xylen-blanding er blevet sonikeret i 20 minutter. ved stuetemperatur og under omgivelsestryk. Sonikation producerer high purity SWCNTS på overfladen af ​​silicapulveret. (Jeong et al., 2004)

Functionalized Carbon Nanotubes (f-CNTs) kan også fungere som vaccine levering systemer. Det grundlæggende koncept er at forbinde antigenet med carbon nanorør, samtidig med at dets konformation bevares, hvilket derved inducerer antistofrespons med den rigtige specificitet.
Keramiske nanopartikler, dvs. afledt af Silica, titanoxid eller aluminiumoxid har en porøs partikeloverflade, der gør dem til en ideel lægemiddelbærer.

Ultralydssyntese og præcipitation af nanopartikler

Nanopartikler kan genereres bottom-up ved syntese eller udfældning. sonochemistry er en af ​​de tidligste teknikker, der anvendes til at forberede nanosere forbindelser. Suslick i sit oprindelige arbejde sonicated Fe (CO) 5 enten som en pæn væske eller i en deaclin-opløsning og opnåede amorfe jern nanopartikler fra 10-20 nm. Generelt begynder en overmættet blanding at danne faste partikler ud af et stærkt koncentreret materiale. Ultralyd forbedrer blanding af præ-cursors og øger massoverførslen på partikeloverfladen. Dette fører til mindre partikelstørrelse og højere ensartethed.

Ultralydfunktionalisering af nanopartikler

For at opnå nanopartikler med specifikke egenskaber og funktioner, skal partiklens overflade modificeres. Forskellige nanosystemer som polymere nanopartikler, liposomer, dendrimerer, carbon nanorør, kvantepunkter osv. Kan med succes funktionaliseres til effektiv anvendelse i farmakologi.
For at funktionalisere den fuldstændige overflade af hver enkelt partikel kræves en god dispersionsmetode. Når de spredes, er partikler typisk omgivet af et grænselag af molekyler tiltrukket af partikeloverfladen. For at nye funktionelle grupper skal komme til partikeloverfladen, skal dette grænselag brydes op eller fjernes. De væskestråler, der er resultatet af ultralydkavitation, kan nå op til 1000 km / h. Dette stress hjælper med at overvinde de tiltrækkende kræfter og bærer de funktionelle molekyler til partikeloverfladen. I sonokemi anvendes denne effekt til at forbedre udførelsen af ​​dispergerede katalysatorer.

Praktisk eksempel:

Ultralydsfunktionalisering af SWCNT'er ved PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) viste, at dispersionen af ​​enkeltvæggede carbon nanorør (SWNT) ved ultralydbehandling med phospholipid-polyethylenglycol (PL-PEG) fragmenterer det og derved interfererer med dets evne til at blokere uspecifik optagelse af celler. Ufragmenteret PL-PEG fremmer imidlertid specifik cellulær optagelse af målrettede SWNT'er til to forskellige klasser af receptorer udtrykt af cancerceller. Ultralydbehandling i nærværelse af PL-PEG er en almindelig metode, der anvendes til at dispergere eller funktionalisere carbon nanorør, og integriteten af ​​PEG er vigtig for at fremme specifik cellulær optagelse af ligand-funktionaliserede nanorør. Da fragmentering er en sandsynlig konsekvens af ultralydbehandling, en teknik, der almindeligvis anvendes til at sprede SWNT'er, er dette måske en bekymring for visse anvendelser, såsom lægemiddelafgivelse.

Figur 2: Ultralyddispersion af SWCNT'er med PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Ultralyd liposomdannelse

En anden vellykket anvendelse af ultralyd er fremstillingen af ​​liposomer og nano-liposomer. Liposombaserede lægemiddel- og genafgivelsessystemer spiller en væsentlig rolle i manifoldterapier, men også i kosmetik og ernæring. Liposomer er gode bærere, da vandopløselige aktive stoffer kan placeres i liposomernes vandige center eller, hvis midlet er fedtopløseligt i lipidlaget. Liposomer kan dannes ved brug af ultralyd. Basismaterialet til liposompræparation er amphile molekyler afledt eller baseret på biologiske membranlipider. Til dannelse af små unilamellære vesikler (SUV) sonificeres lipiddispersionen forsigtigt – f.eks. med den håndholdte ultralydsenhed UP50H (50W, 30kHz), den VialTweeter eller ultralydreaktoren UTR200 – i et isbad. Varigheden af ​​en sådan ultralydsbehandling varer ca. 5 - 15 minutter. En anden metode til fremstilling af små unilamellære vesikler er sonikationen af ​​de multi-lamellære vesikler liposomer.
Dinu-Pirvu et al. (2010) rapporterer opnåelsen af ​​transferosomer ved lydbehandling af MLV'er ved stuetemperatur.
Hielscher Ultrasonics tilbyder forskellige ultralydsapparater, sonotroder og tilbehør til at opfylde kravet om alle former for processer.

Ultralydindkapsling af midler til liposomer

Liposomer fungerer som bærere for aktive stoffer. Ultralyd er et effektivt værktøj til at forberede og danne liposomer til indfangning af aktive stoffer. Før indkapsling har liposomerne tendens til at danne klynger på grund af overfladens ladningsopkrævning af fosfolipidpolarhoved (Míckova et al., 2008), og de skal desuden åbnes. Som eksempel kan Zhu et al. (2003) beskriver indkapslingen af ​​biotinpulver i liposomer ved ultralydbehandling. Da biotinpulveret blev tilsat i vesikelsuspensionsopløsningen, blev opløsningen sonikeret i ca. 1 time. Efter denne behandling blev biotin indesluttet i liposomerne.

Liposomale Emulsioner

For at forbedre den plejende virkning af fugtgivende eller anti-aldrende cremer, tilsættes lotioner, geler og andre kosmeceutiske formuleringer emulgator til liposomdispersionerne for at stabilisere højere mængder af lipider. Men undersøgelser havde vist, at liposomernes evne generelt er begrænset. Ved tilsætning af emulgeringsmidler fremkommer denne virkning tidligere, og de yderligere emulgeringsmidler forårsager en svækkelse af phosphatidylcholinens barrieraffinitet. Nanopartikler – sammensat af phosphatidylcholin og lipider - er svaret på dette problem. Disse nanopartikler er dannet af en oliedråbe, som er dækket af et monolag af phosphatidylcholin. Anvendelsen af ​​nanopartikler tillader formuleringer, som er i stand til at absorbere flere lipider og forbliver stabile, således at der ikke er behov for yderligere emulgatorer.
Ultralydbehandling er en gennemprøvet metode til fremstilling af nanoemulsioner og nanodispersioner. Meget intensiv ultralyd forsyner den nødvendige effekt til at sprede en flydende fase (dispergeret fase) i små dråber i en anden fase (kontinuerlig fase). I dispergeringszonen forårsager implangerende kavitationsbobler intensive chokbølger i den omgivende væske og resulterer i dannelse af væskestråler med høj væskehastighed. For at stabilisere de nydannede dråber af dispergeringsfasen mod koalescens tilsættes emulgeringsmidler (overfladeaktive stoffer, overfladeaktive stoffer) og stabilisatorer til emulsionen. Da koalescens af dråberne efter forstyrrelse påvirker den endelige dråbestørrelsesfordeling, anvendes effektivt stabiliserende emulgeringsmidler til at opretholde den endelige dråbestørrelsesfordeling på et niveau, som er lig med fordelingen umiddelbart efter dråbeafbrydelsen i ultralyddispergeringszonen.

Liposomal Dispersioner

Liposomale dispersioner, der er baseret på umættet phosphatidylchlor, mangler stabilitet mod oxidation. Stabiliseringen af ​​dispersionen kan opnås ved hjælp af antioxidanter, såsom ved et kompleks af vitaminer C og E.
Ortan et al. (2002) opnået i deres undersøgelse vedrørende ultralydsberedning af Anethum graveolens æterisk olie i liposomer gode resultater. Efter sonikering var liposomernes størrelse mellem 70-150 nm og for MLV mellem 230-475 nm; Disse værdier var omtrent konstante også efter 2 måneder, men efterladt efter 12 måneder, især i SUV-dispersion (se histogrammer nedenfor). Stabilitetsmåling, hvad angår essentielt olietab og størrelsesfordeling viste også, at liposomdispersioner opretholdt indholdet af flygtig olie. Dette antyder, at indfangningen af ​​den essentielle olie i liposomer øger oliestabiliteten.

Fig. 3: Ortan et al. (2009): Stabilitet af MLV- og SUV-dispersioner efter 1 år. Liposomale formuleringer blev opbevaret ved 4 ± 1 ºC.

Klik her for at læse mere om ultralyd liposom præparatet!

Ultralydseffekter

Ved siden af ​​ultralydsproduktionen af ​​nanopartikler er behandlingen af ​​disse stoffer et bredt område til anvendelse af ultralydbehandling. Agglomeraterne skal brydes, partikler skal fjernes og / eller dispergeres, overfladerne skal aktiveres eller funktionaliseres, og nanodråber skal emulgeres. For alle disse behandlingstrin er ultralyd en dokumenteret væsentlig metode. High-power ultralyd genererer intense effekter. Ved lydbehandling af væsker ved høje intensiteter resulterer lydbølgerne, som formeres i væskemedierne, i alternerende højtryks- (kompression) og lavtrykscykluser med frekvenser, der afhænger af frekvensen. Under lavtrykscyklussen skaber højintensitets ultralydbølger små vakuumbobler eller hulrum i væsken. Når boblerne opnår et volumen, hvor de ikke længere kan absorbere energi, falder de voldsomt under en højtrykscyklus. Dette fænomen er betegnet kavitation.
Implutionen af ​​kavitationsboblerne resulterer i mikro-turbulenser og mikrostråler på op til 1000 km / h. Store partikler er udsat for overflade erosion (via kavitationskollaps i den omgivende væske) eller partikelstørrelsesreduktion (på grund af fission gennem interpartikelkollision eller sammenbrud af kavitationsbobler dannet på overfladen). Dette fører til kraftig acceleration af diffusion, masseoverføringsprocesser og fastfase-reaktioner på grund af krystallitstørrelse og strukturændring. (Suslick 1998)

Ultralydsbehandling udstyr

Hielscher er topleverandør af ultralydsprocessorer af høj kvalitet og høj ydeevne til laboratorie og industriel anvendelse. Enheder i området fra 50 watt op til 16.000 watt tillade at finde den rigtige ultralydsprocessor for hvert volumen og hver proces. Ved høj ydeevne, pålidelighed, robusthed og nem betjening er ultralydsbehandling en vigtig teknik til fremstilling og behandling af nanomaterialer. Udstyret med CIP (in-place) og SIP (sterilisat-in-place), Hielschers ultralydsenheder garanterer sikker og effektiv produktion i henhold til farmaceutiske standarder. Alle specifikke ultralydsprocesser kan let testes i laboratorie- eller bænkestørrelse. Resultaterne af disse forsøg er fuldstændig reproducerbare, så den følgende opstilling er lineær og kan nemt laves uden yderligere bestræbelser vedrørende procesoptimering.