Organokatalytiske reaktioner fremmet ved sonikering

I organisk kemi er organokatalyse en form for katalyse, hvor hastigheden af en kemisk reaktion øges af en organisk katalysator. Denne “organokatalysator” består af kulstof, hydrogen, svovl og andre ikke-metalliske grundstoffer, som findes i organiske forbindelser. Anvendelsen af ultralyd med høj effekt i kemiske systemer kaldes sonokemi og er en veletableret teknik til at øge udbyttet, forbedre reaktionshastigheden og få reaktionen til at forløbe hurtigere. Ved sonikering bliver det ofte muligt at ændre kemiske reaktionsveje og dermed undgå uønskede biprodukter. Sonokemi kan fremme organokatalytiske reaktioner og gøre dem mere effektive og miljøvenlige.

Asymmetrisk organokatalyse – forbedret ved sonikering

Sonokemi, anvendelsen af højtydende ultralyd i kemiske systemer, kan forbedre organokatalytiske reaktioner betydeligt. Asymmetrisk organokatalyse kombineret med sonikering gør det ofte muligt at omlægge organokatalysen til en mere miljøvenlig reaktionsvej, som dermed falder ind under betegnelsen grøn kemi. Sonikering accelererer den (asymmetriske) organokatalytiske reaktion og fører til højere udbytter, hurtigere omdannelse, lettere isolering/rensning af produktet samt forbedret selektivitet og reaktivitet. Ud over at bidrage til forbedringen af reaktionskinetikken og udbyttet kan sonikering ofte kombineres med bæredygtige reaktionsopløsningsmidler såsom ioniske væsker, dybe eutektiske opløsningsmidler, milde, ikke-toksiske opløsningsmidler og vand. Dermed forbedrer sonokemi ikke kun selve den (asymmetriske) organokatalytiske reaktion, men bidrager også til organokatalytiske reaktioners bæredygtighed.

Forskningen har vist talrige eksempler på sonokemisk intensiverede organokatalytiske reaktioner. For eksempel anvendes dobbeltstrengede DNA-molekyler som et kiralt skelet til at opbygge hybridkatalysatorer af metal og biomakromolekyler til asymmetriske syntesereaktioner. G-quadruplex-DNA-baserede katalysatorer er blevet anvendt i asymmetrisk Michael-addition samt Diels-Alder- og Friedel-Crafts-reaktioner. (jf. Zhao og Shen, 2018)
Ved reaktioner fremmet af inidium har sonikering gavnlige virkninger, da den sonokemisk drevne reaktion forløber under mildere betingelser og dermed bevarer en høj grad af diastereoselektion. Ved anvendelse af den sonokemiske reaktionsvej blev der opnået gode resultater med organokatalytisk syntese af β-laktamkulhydrater, β-aminosyre og spirodiketopiperaziner fra sukkerlaktoner samt med allylering og Reformatsky-reaktioner med oximethere.

Ultralydsfremmet organokatalytisk lægemiddelsyntese

Rogozińska-Szymczak og Mlynarski (2014) beskriver den asymmetriske Michael-addition af 4-hydroxycoumarin til α,β-umættede ketoner på vand uden organiske co-opløsningsmidler – katalyseret af organiske primære aminer og sonikering. Anvendelsen af enantiomerrent (S,S)-diphenylethylenediamin giver en række vigtige farmaceutisk aktive forbindelser i gode til fremragende udbytter (73–98%) og med gode enantioselektiviteter (op til 76% ee) via reaktioner accelereret af ultralyd. Forskerne præsenterer en effektiv sonokemisk protokol til dannelse af antikoagulanten warfarin i begge enantiomere former med ‘faste stoffer på vand’. Denne miljøvenlige organokatalytiske reaktion er ikke kun skalerbar, men giver også det ønskede lægemiddelmolekyle i enantiomerren form.

Sonokemisk epoxidering af terpener

Charbonneau et al. (2018) demonstrerede vellykket epoxidering af terpener ved sonikering. Konventionel epoxidering kræver anvendelse af en katalysator, men med sonikering forløber epoxideringen som en katalysatorfri reaktion.
Limonendioxid er et centralt mellemprodukt til udvikling af biobaserede polycarbonater eller polyurethaner uden isocyanater. Sonikering muliggør katalysatorfri epoxidering af terpener inden for en meget kort reaktionstid – samtidig med at der opnås meget gode udbytter. For at demonstrere effektiviteten af ultralydsepoxidering sammenlignede forskergruppen epoxidering af limonen til limonendioxid med dimethyldioxiran dannet in situ som oxidationsmiddel ved både konventionel omrøring og sonikering. Til alle sonikeringsforsøg blev Hielscher UP50H (50W, 30kHz) ultralydsapparatet til laboratoriebrug anvendt.

Den tid, der krævedes for fuldstændigt at omdanne limonen til limonendioxid med et udbytte på 100% ved sonikering, var kun 4,5 min ved stuetemperatur. Til sammenligning var den nødvendige tid for at opnå et udbytte af limonendioxid på 97% ved konventionel omrøring med en magnetomrører 1,5 h. Epoxidering af α-pinen er også blevet undersøgt med begge omrøringsteknikker. Epoxidering af α-pinen til α-pinenoxid ved sonikering krævede kun 4 min og gav et udbytte på 100%, mens reaktionstiden med den konventionelle metode til sammenligning var 60 min. Hvad angår andre terpener, blev β-pinen omdannet til β-pinenoxid på kun 4 min, mens farnesol gav triepoxidet i et udbytte på 100% på 8 min. Carveol, et limonenderivat, blev omdannet til carveoldioxid med et udbytte på 98%. Ved epoxidering af carvon med dimethyldioxiran var omdannelsen 100% på 5 min med dannelse af 7,8-carvonoxid.
De vigtigste fordele ved sonokemisk terpenepoxidering er oxidationsmidlets miljøvenlige karakter (grøn kemi) samt den betydeligt reducerede reaktionstid, når denne oxidation udføres med ultralydsomrøring. Denne epoxideringsmetode gjorde det muligt at opnå 100% omdannelse af limonen med et udbytte af limonendioxid på 100% på kun 4,5 min sammenlignet med 90 min ved traditionel omrøring. Desuden blev der ikke fundet oxidationsprodukter af limonen såsom carvon, carveol og perrilyl-alkohol i reaktionsmediet. Epoxidering af α-pinen med ultralyd krævede kun 4 min og gav α-pinenoxid i et udbytte på 100% uden oxidation af ringen. Andre terpener såsom β-pinen, farnesol og carveol er også blevet oxideret med meget høje epoxidudbytter til følge.

Sonokemiske effekter

Som et alternativ til klassiske metoder er sonokemisk baserede protokoller blevet anvendt til at øge hastigheden af en lang række reaktioner, hvilket resulterer i produkter fremstillet under mildere betingelser med en betydelig reduktion af reaktionstiderne. Disse metoder er blevet beskrevet som mere miljøvenlige og bæredygtige og er forbundet med større selektivitet og lavere energiforbrug ved de ønskede omdannelser. Mekanismen bag sådanne metoder bygger på fænomenet akustisk kavitation, som skaber særlige tryk- og temperaturforhold gennem dannelse, vækst og adiabatisk kollaps af bobler i det flydende medium. Denne effekt forbedrer masseoverførslen og øger den turbulente strømning i væsken, hvilket letter de kemiske omdannelser. I vores undersøgelser har anvendelsen af ultralyd ført til fremstilling af forbindelser på kortere reaktionstider med høje udbytter og høj renhed. Sådanne egenskaber har øget antallet af forbindelser, der er blevet evalueret i farmakologiske modeller, og bidrager dermed til at accelerere optimeringsprocessen fra hit til lead.
Denne høje energitilførsel kan ikke kun forstærke mekaniske effekter i heterogene processer, men er også kendt for at fremkalde nye former for reaktivitet, som fører til dannelse af uventede kemiske arter. Det, der gør sonokemi unik, er det bemærkelsesværdige fænomen kavitation, som i et lokalt afgrænset område omkring mikrobobler skaber ekstraordinære effekter på grund af skiftende højtryks-/lavtrykscyklusser, meget store temperaturforskelle, høje forskydningskræfter og væskestrømning.

Fordelene ved sonokemisk fremmede organokatalytiske reaktioner

Sonikering anvendes i stigende grad i organisk syntese og katalyse, da sonokemiske effekter medfører en væsentlig intensivering af kemiske reaktioner. Især sammenlignet med traditionelle metoder (f.eks. opvarmning og omrøring) er sonokemi mere effektiv, praktisk og præcist styrbar. Sonikering og sonokemi giver flere væsentlige fordele såsom højere udbytter, øget renhed af forbindelserne og øget selektivitet, kortere reaktionstider, lavere omkostninger samt enkel udførelse og håndtering af den sonokemiske procedure. Disse gavnlige faktorer gør ultralydsassisterede kemiske reaktioner ikke kun mere effektive og sikrere, men også mere miljøvenlige.
Det er påvist, at talrige organiske reaktioner giver højere udbytter på kortere reaktionstid og/eller under mildere betingelser, når de udføres ved hjælp af sonikering.

Sonikering muliggør enkle one-pot-reaktioner

Sonikering gør det muligt at igangsætte multikomponentreaktioner som one-pot-reaktioner, der muliggør syntese af strukturelt forskellige forbindelser. Sådanne one-pot-reaktioner værdsættes for deres høje samlede effektivitet og enkelhed, da isolering og rensning af mellemprodukter ikke er nødvendig.

Ultralydsbølgers effekter på asymmetriske organokatalytiske reaktioner er med succes blevet anvendt i forskellige reaktionstyper, herunder fasetransferkatalyse, Heck-reaktioner, hydrogenering, Mannich-reaktioner, Barbier- og Barbier-lignende reaktioner, Diels-Alder-reaktioner, Suzuki-koblingsreaktioner og Michael-addition.

Find det ideelle ultralydsapparat til din organokatalytiske reaktion!

Hielscher Ultrasonics er din pålidelige partner, når det gælder højtydende ultralydsudstyr af høj kvalitet. Hielscher designer, fremstiller og distribuerer ultralydssonder, reaktorer og cup-horns med den nyeste teknologi til sonokemiske anvendelser. Alt udstyr fremstilles efter ISO-certificerede procedurer og med tysk præcision for at sikre enestående kvalitet på vores hovedsæde i Teltow (nær Berlin), Tyskland.
Hielschers udvalg af ultralydsapparater spænder fra kompakte ultralydsapparater til laboratoriebrug til fuldt industrielle ultralydsreaktorer til kemisk produktion i stor skala. Sonder (også kendt som sonotroder, ultralydshorn eller spidser), boosterhorn og reaktorer er let tilgængelige i talrige størrelser og geometrier. Der kan også fremstilles specialtilpassede versioner til dine krav.
Da Hielscher Ultrasonics’ ultralydsprocessorer fås i enhver størrelse fra små laboratorieapparater til store industrielle processorer til batch- og flowkemi, kan højtydende sonikering nemt implementeres i enhver reaktionsopstilling. Præcis indstilling af ultralydsamplituden – den vigtigste parameter ved sonokemiske anvendelser – gør det muligt at anvende Hielschers ultralydsapparater ved lave til meget høje amplituder og finjustere amplituden nøjagtigt til de krævede ultralydsprocesbetingelser i det specifikke kemiske reaktionssystem.
Hielschers ultralydsgenerator har intelligent software med automatisk datalogning. Alle vigtige procesparametre såsom ultralydsenergi, temperatur, tryk og tid gemmes automatisk på et indbygget SD-kort, så snart apparatet tændes.
Procesovervågning og dataregistrering er vigtige for løbende processtandardisering og produktkvalitet. Ved at tilgå de automatisk registrerede procesdata kan du gennemgå tidligere sonikeringsforløb og evaluere resultatet.
En anden brugervenlig funktion er fjernstyring af vores digitale ultralydssystemer via en browser. Med fjernstyring via en browser kan du starte, stoppe, indstille og overvåge din ultralydsprocessor på afstand fra hvor som helst.
Kontakt os nu for at få mere at vide om, hvordan vores højtydende ultralydshomogenisatorer kan forbedre din organokatalytiske syntesereaktion!

Tabellen nedenfor giver dig en indikation af vores ultralydsapparaters omtrentlige behandlingskapacitet: