Tratamento ultrassônico de nanopartículas para produtos farmacêuticos

Os sonicadores do tipo sonda desempenham um papel crucial na pesquisa e fabricação farmacêutica, fornecendo um meio poderoso e controlado de alcançar a redução do tamanho das partículas, a ruptura celular e a homogeneização. Os sonicatadores utilizam ondas ultrassônicas para gerar cavitação, resultando na formação e colapso de bolhas microscópicas. Esse fenômeno gera intensas forças de cisalhamento e ondas de choque, quebrando efetivamente as partículas ou interrompendo as células.

Aqui estão alguns aspectos-chave do uso de sonicadores do tipo sonda em aplicações farmacêuticas:

• Redução do tamanho das partículas: Os sonicadores de sonda são empregados para reduzir o tamanho das partículas de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) ou outros compostos. Um tamanho pequeno e uniforme de partículas é vital para aumentar a biodisponibilidade, as taxas de dissolução e a eficácia geral das formulações farmacêuticas.
• Ruptura celular: Na pesquisa biofarmacêutica, os sonicadores de sonda são utilizados para a ruptura celular para liberar componentes intracelulares. Isso é particularmente importante para a extração de proteínas, enzimas e outras biomoléculas de células microbianas ou células de mamíferos cultivadas.
• Homogeneização: A homogeneização de formulações farmacêuticas é essencial para garantir a distribuição uniforme dos ingredientes. Os sonicadores de sonda ajudam a alcançar a homogeneidade, quebrando os aglomerados e dispersando os componentes uniformemente.
• Formação de nanoemulsão e lipossomas: A sonicação é usada para criar nanoemulsões e lipossomas estáveis em formulações farmacêuticas. Esses sistemas de entrega em nanoescala são empregados para a entrega de medicamentos para aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade.
• Controle de Qualidade e Otimização de Processos: A sonicação é uma ferramenta valiosa para o controle de qualidade na fabricação de produtos farmacêuticos. Ele ajuda na otimização de processos, garantindo distribuição consistente do tamanho das partículas e homogeneidade, contribuindo para a reprodutibilidade de lote para lote.
• Formulação e Desenvolvimento de Medicamentos: Durante a formulação e desenvolvimento do medicamento, os sonicadores de sonda são utilizados para preparar suspensões, emulsões ou dispersões estáveis. Isso é fundamental para projetar produtos farmacêuticos com as propriedades físicas e químicas desejadas.

Nanomateriais em produtos farmacêuticos

As tecnologias ultrassônicas desempenham um papel fundamental na preparação, processamento e funcionalização de nanomateriais na pesquisa e fabricação farmacêutica. Os efeitos intensos do ultrassom de alta potência, incluindo a cavitação acústica, contribuem para quebrar aglomerados, dispersar partículas e emulsionar nanogotículas. Os sonicadores de alto desempenho Hielscher fornecem uma solução confiável e eficiente para os padrões farmacêuticos, garantindo uma produção segura e facilitando o aumento de escala sem esforços adicionais de otimização.

Processamento de nanomateriais

Os nanomateriais, particularmente as nanopartículas, revolucionaram a administração de medicamentos em produtos farmacêuticos, oferecendo um método comprovado para administrar agentes ativos por via oral ou por injeção. Essa tecnologia aumenta a eficiência da dosagem e entrega de medicamentos, abrindo novos caminhos para tratamentos médicos. A capacidade de fornecer drogas, calor ou outras substâncias ativas diretamente a células específicas, particularmente células doentes, marca um avanço significativo.

Na terapia do câncer, os medicamentos nanoformulados demonstraram resultados promissores, aproveitando a vantagem das partículas nanométricas para fornecer altas doses de medicamentos diretamente às células tumorais, maximizando os efeitos terapêuticos e minimizando os efeitos colaterais em outros órgãos. O tamanho em nanoescala permite que essas partículas passem pelas paredes e membranas celulares, liberando agentes ativos precisamente nas células-alvo.

O processamento de nanomateriais, definidos como partículas com dimensões inferiores a 100 nm, apresenta desafios que exigem maiores esforços. A cavitação ultrassônica surge como uma tecnologia bem estabelecida para desaglomerar e dispersar nanomateriais. Os nanotubos de carbono (CNTs), especialmente os nanotubos de carbono de paredes múltiplas (MWCNTs) e os nanotubos de carbono de parede única (SWCNTs), apresentam propriedades únicas, oferecendo um grande volume interno para encapsular moléculas de medicamentos e superfícies distintas para funcionalização.
 

Produção sonoquímica de SWCNTs. O pó de sílica em uma solução de mistura de ferroceno-xileno foi sonicado por 20 min. à temperatura ambiente e sob pressão ambiente. A sonicação produz SWCNTS de alta pureza na superfície do pó de sílica. (Jeong et al. 2004)

Os nanotubos de carbono funcionalizados (f-CNTs) desempenham um papel crucial no aumento da solubilidade, permitindo o direcionamento eficiente do tumor e evitando a citotoxicidade. As técnicas ultrassônicas facilitam sua produção e funcionalização, como o método sonoquímico para SWCNTs de alta pureza. Além disso, os f-CNTs podem servir como sistemas de entrega de vacinas, ligando antígenos a nanotubos de carbono para induzir respostas específicas de anticorpos.
As nanopartículas cerâmicas derivadas de sílica, titânia ou alumina apresentam superfícies porosas, tornando-as transportadoras ideais de medicamentos. A síntese ultrassônica e a precipitação de nanopartículas, utilizando a sonoquímica, fornecem uma abordagem de baixo para cima para a preparação de compostos nanométricos. O processo melhora a transferência de massa, resultando em tamanhos de partícula menores e maior uniformidade

Síntese ultrassônica e precipitação de nanopartículas

A ultrassonografia desempenha um papel vital na funcionalização de nanopartículas. A técnica quebra eficientemente as camadas limite ao redor das partículas, permitindo que novos grupos funcionais alcancem a superfície da partícula. Por exemplo, a funcionalização ultrassônica de nanotubos de carbono de parede simples (SWCNTs) com fragmentos de PL-PEG interfere na absorção celular inespecífica, promovendo a captação celular específica para aplicações específicas.

Para obter nanopartículas com características e funções específicas, a superfície das partículas deve ser modificada. Vários nanossistemas, como nanopartículas poliméricas, lipossomas, dendrímeros, nanotubos de carbono, pontos quânticos, etc., podem ser funcionalizados com sucesso para uso eficiente em produtos farmacêuticos.

Exemplo prático de fuctionalização de partículas ultrassônicas:

Funcionalização ultrassônica de SWCNTs por PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) demonstraram que a dispersão de nanotubos de carbono de parede única (SWNTs) por ultrassom com fosfolipídio-polietilenoglicol (PL-PEG) os fragmenta, interferindo assim em sua capacidade de bloquear a captação inespecífica pelas células. No entanto, o PL-PEG não fragmentado promove a captação celular específica de SWNTs direcionados a duas classes distintas de receptores expressos por células cancerígenas. O tratamento ultrassônico na presença de PL-PEG é um método comum usado para dispersar ou funcionalizar nanotubos de carbono e a integridade do PEG é importante para promover a captação celular específica de nanotubos funcionalizados por ligantes. Como a fragmentação é uma consequência provável da ultrassonografia, uma técnica comumente usada para dispersar SWNTs, isso pode ser uma preocupação para certas aplicações, como a administração de medicamentos.
 

Dispersão ultrassônica de SWCNTs com PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Formação de lipossomas ultrassônicos

Outra aplicação bem-sucedida do ultrassom é a preparação de lipossomas e nanolipossomas. Os sistemas de entrega de medicamentos e genes baseados em lipossomas desempenham um papel significativo em múltiplas terapias, mas também em cosméticos e nutrição. Os lipossomas são bons transportadores, pois os agentes ativos solúveis em água podem ser colocados no centro aquoso dos lipossomas ou, se o agente for lipossolúvel, na camada lipídica. Os lipossomas podem ser formados pelo uso de ultrassom. O material básico para a preparação de lipossomas são moléculas anfílicas derivadas ou baseadas em lipídios de membrana biológica. Para a formação de pequenas vesículas unilamelares (SUV), a dispersão lipídica é sonicada suavemente – por exemplo, com o ultrassônico portátil UP50H (50W, 30kHz), o VialTweeter ou a buzina ultrassônica . A duração de tal tratamento ultrassônico dura aprox. 5 – 15 minutos. Outro método para produzir pequenas vesículas unilamelares é a sonicação dos lipossomas de vesículas multilamelares.
Dinu-Pirvu et al. (2010) relatam a obtenção de transferossomos por sonicação de MLVs à temperatura ambiente.
A Hielscher Ultrasonics oferece vários dispositivos ultrassônicos, sonotrodos e acessórios para atender aos requisitos de todos os tipos de processos.
Leia mais sobre o extrato de Aloe vera extraído por ultrassom e encapsulado!

Encapsulamento ultrassônico de agentes em lipossomas

Os lipossomas funcionam como transportadores de agentes ativos. O ultrassom é uma ferramenta eficaz para preparar e formar os lipossomas para o aprisionamento de agentes ativos. Antes do encapsulamento, os lipossomas tendem a formar aglomerados devido à interação carga-carga superficial das cabeças polares fosfolipídicas (Míckova et al. 2008), além disso, eles precisam ser abertos. A título de exemplo, Zhu et al. (2003) descrevem o encapsulamento de pó de biotina em lipossomas por ultrassom. Como o pó de biotina foi adicionado à solução de suspensão de vesículas, a solução foi sonicada por aprox. 1 hora. Após esse tratamento, a biotina foi aprisionada nos lipossomas.

Emulsões lipossomais

Para aumentar o efeito nutritivo de cremes, loções, géis e outras formulações cosmecêuticas hidratantes ou antienvelhecimento, emulsificantes são adicionados às dispersões lipossomais para estabilizar maiores quantidades de lipídios. Mas as investigações mostraram que a capacidade dos lipossomas é geralmente limitada. Com a adição de emulsificantes, esse efeito aparecerá mais cedo e os emulsificantes adicionais causarão um enfraquecimento na afinidade de barreira da fosfatidilcolina. Nanopartículas – composto de fosfatidilcolina e lipídios – são a resposta para este problema. Essas nanopartículas são formadas por uma gotícula de óleo que é coberta por uma monocamada de fosfatidilcolina. O uso de nanopartículas permite formulações capazes de absorver mais lipídios e permanecer estáveis, de modo que emulsificantes adicionais não são necessários.
A ultrassonografia é um método comprovado para a produção de nanoemulsões e nanodispersões. O ultrassom altamente intensivo fornece a energia necessária para dispersar uma fase líquida (fase dispersa) em pequenas gotículas em uma segunda fase (fase contínua). Na zona de dispersão, as bolhas de cavitação implodindo causam ondas de choque intensas no líquido circundante e resultam na formação de jatos líquidos de alta velocidade do líquido. Para estabilizar as gotículas recém-formadas da fase dispersa contra a coalescência, emulsificantes (substâncias tensoativas, surfactantes) e estabilizantes são adicionados à emulsão. Como a coalescência das gotículas após a interrupção influencia a distribuição final do tamanho da gota, emulsificantes estabilizadores eficientes são usados para manter a distribuição final do tamanho da gota em um nível igual à distribuição imediatamente após a interrupção da gota na zona de dispersão ultrassônica.

dispersões lipossomais

As dispersões lipossomais, que são baseadas em fosfatidilcloro insaturado, carecem de estabilidade contra a oxidação. A estabilização da dispersão pode ser alcançada por antioxidantes, como por um complexo de vitaminas C e E.
Ortan et al. (2002) alcançaram em seu estudo sobre a preparação ultrassônica do óleo essencial de Anethum graveolens em lipossomas bons resultados. Após a sonicação, a dimensão dos lipossomas estava entre 70-150 nm, e para MLV entre 230-475 nm; esses valores foram aproximadamente constantes também após 2 meses, mas cessaram após 12 meses, especialmente na dispersão de SUVs (veja histogramas abaixo). A medida de estabilidade, referente à perda de óleo essencial e distribuição de tamanho, também mostrou que as dispersões lipossomais mantiveram o teor de óleo volátil. Isso sugere que o aprisionamento do óleo essencial em lipossomas aumentou a estabilidade do óleo.
 

Estabilidade das dispersões de MLV e SUV após 1 ano. As formulações lipossomais foram armazenadas a 4±1 ºC.
(Estudo e gráfico: ©Ortan et al., 2009):

 
Clique aqui para ler mais sobre a preparação de lipossomas ultrassônicos!

Sonicadores de alto desempenho para pesquisa e fabricação farmacêutica

A Hielscher Ultrasonics é o seu principal fornecedor de sonicadores de alta qualidade e alto desempenho para pesquisa e fabricação de produtos farmacêuticos. Dispositivos na faixa de 50 watts a 16.000 watts permitem encontrar o processador ultrassônico certo para cada volume e cada processo. Por seu alto desempenho, confiabilidade, robustez e fácil operação, o tratamento ultrassônico é uma técnica essencial para a preparação e processamento de nanomateriais. Equipados com CIP (clean-in-place) e SIP (sterilize-in-place), os sonicadores Hielscher garantem uma produção segura e eficiente de acordo com os padrões farmacêuticos. Todos os processos ultrassônicos específicos podem ser facilmente testados em laboratório ou em escala de bancada. Os resultados desses testes são completamente reprodutíveis, de modo que o aumento de escala a seguir é linear e pode ser feito facilmente sem esforços adicionais em relação à otimização do processo.

Hielscher Sonicators: Projeto, Fabricação e Consultoria – Qualidade Made in Germany

Os ultrassônicos Hielscher são conhecidos por seus mais altos padrões de qualidade e design. A robustez e a fácil operação permitem a integração suave de nossos ultrasonicadores em instalações industriais. Condições adversas e ambientes exigentes são facilmente manuseados pelos ultrassônicos Hielscher.

A Hielscher Ultrasonics é uma empresa certificada pela ISO e dá ênfase especial aos ultrassônicos de alto desempenho com tecnologia de ponta e facilidade de uso. Obviamente, os ultrassônicos Hielscher são compatíveis com CE e atendem aos requisitos da UL, CSA e RoHs.

A tabela abaixo fornece uma indicação da capacidade aproximada de processamento de nossos ultrassônicos:

Literatura/Referências