Tratamento ultrassónico de nanopartículas para produtos farmacêuticos

Os sonicadores do tipo sonda desempenham um papel crucial na investigação e fabrico de produtos farmacêuticos, fornecendo um meio potente e controlado de conseguir a redução do tamanho das partículas, a rutura das células e a homogeneização. Os sonicadores utilizam ondas ultra-sónicas para gerar cavitação, resultando na formação e colapso de bolhas microscópicas. Este fenómeno gera forças de cisalhamento intensas e ondas de choque, quebrando eficazmente as partículas ou rompendo as células.

Eis alguns aspectos fundamentais da utilização de sonicadores de tipo sonda em aplicações farmacêuticas:

• Redução do tamanho das partículas: Os sonicadores de sonda são utilizados para reduzir o tamanho das partículas de ingredientes farmacêuticos activos (APIs) ou outros compostos. Um tamanho pequeno e uniforme das partículas é vital para melhorar a biodisponibilidade, as taxas de dissolução e a eficácia geral das formulações farmacêuticas.
• Perturbação celular: Na investigação biofarmacêutica, os sonicadores de sonda são utilizados para a rutura de células para libertar componentes intracelulares. Isto é particularmente importante para a extração de proteínas, enzimas e outras biomoléculas de células microbianas ou células de mamíferos em cultura.
• Homogeneização: A homogeneização de formulações farmacêuticas é essencial para garantir uma distribuição uniforme dos ingredientes. Os sonicadores de sonda ajudam a alcançar a homogeneidade, quebrando os aglomerados e dispersando os componentes uniformemente.
• Formação de nanoemulsões e lipossomas: A sonicação é utilizada para criar nanoemulsões e lipossomas estáveis em formulações farmacêuticas. Estes sistemas de administração à escala nanométrica são utilizados para a administração de medicamentos, a fim de aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade.
• Controlo de qualidade e otimização de processos: A sonicação é uma ferramenta valiosa para o controlo de qualidade no fabrico de produtos farmacêuticos. Ajuda a otimizar os processos, garantindo uma distribuição consistente do tamanho das partículas e homogeneidade, contribuindo para a reprodutibilidade de lote para lote.
• Formulação e desenvolvimento de medicamentos: Durante a formulação e o desenvolvimento de medicamentos, os sonicadores de sonda são utilizados para preparar suspensões, emulsões ou dispersões estáveis. Isto é fundamental para a conceção de produtos farmacêuticos com as propriedades físicas e químicas desejadas.

Nanomateriais em produtos farmacêuticos

As tecnologias ultra-sónicas desempenham um papel fundamental na preparação, processamento e funcionalização de nanomateriais na investigação e fabrico de produtos farmacêuticos. Os efeitos intensos dos ultra-sons de alta potência, incluindo a cavitação acústica, contribuem para quebrar aglomerados, dispersar partículas e emulsionar nano-gotículas. Os sonicadores de alto desempenho da Hielscher fornecem uma solução fiável e eficiente para os padrões farmacêuticos, garantindo uma produção segura e facilitando o aumento de escala sem esforços de otimização adicionais.

Processamento de nanomateriais

Os nanomateriais, em particular as nanopartículas, revolucionaram a administração de medicamentos em produtos farmacêuticos, oferecendo um método comprovado de administração de agentes activos por via oral ou por injeção. Esta tecnologia aumenta a eficiência da dosagem e administração de medicamentos, abrindo novos caminhos para tratamentos médicos. A capacidade de administrar fármacos, calor ou outras substâncias activas diretamente em células específicas, particularmente em células doentes, marca um avanço significativo.

Na terapia do cancro, os medicamentos nano-formulados têm demonstrado resultados promissores, aproveitando a vantagem das partículas de dimensão nanométrica para administrar doses elevadas de medicamentos diretamente às células tumorais, maximizando os efeitos terapêuticos e minimizando os efeitos secundários noutros órgãos. A dimensão nanométrica permite que estas partículas atravessem as paredes e as membranas celulares, libertando os agentes activos precisamente nas células visadas.

O processamento de nanomateriais, definidos como partículas com dimensões inferiores a 100nm, apresenta desafios que exigem maiores esforços. A cavitação ultra-sónica surge como uma tecnologia bem estabelecida para desaglomerar e dispersar nanomateriais. Os nanotubos de carbono (CNTs), especialmente os nanotubos de carbono de paredes múltiplas (MWCNTs) e os nanotubos de carbono de paredes simples (SWCNTs), apresentam propriedades únicas, oferecendo um grande volume interno para encapsular moléculas de fármacos e superfícies distintas para funcionalização.
 

Produção sonoquímica de SWCNTs. O pó de sílica numa solução de mistura de ferroceno-xileno foi sonicado durante 20 min. à temperatura ambiente e sob pressão ambiente. A sonicação produz SWCNTS de alta pureza na superfície do pó de sílica. (Jeong et al. 2004)

Os nanotubos de carbono funcionalizados (f-CNTs) desempenham um papel crucial no aumento da solubilidade, permitindo a segmentação eficiente do tumor e evitando a citotoxicidade. Técnicas ultra-sónicas facilitar a sua produção e funcionalização, tais como o método sonoquímico para SWCNTs de alta pureza. Além disso, os f-CNTs podem servir como sistemas de administração de vacinas, ligando antigénios a nanotubos de carbono para induzir respostas específicas de anticorpos.
As nanopartículas cerâmicas derivadas de sílica, titânia ou alumina apresentam superfícies porosas, o que as torna ideais para transportar medicamentos. A síntese ultra-sónica e a precipitação de nanopartículas, utilizando a sonoquímica, proporcionam uma abordagem ascendente para a preparação de compostos nanométricos. O processo melhora a transferência de massa, resultando em tamanhos de partículas menores e maior uniformidade

Síntese ultra-sônica e precipitação de nanopartículas

A ultrassonografia desempenha um papel vital na funcionalização de nanopartículas. A técnica quebra eficientemente as camadas limite em torno das partículas, permitindo que novos grupos funcionais atinjam a superfície da partícula. Por exemplo, a funcionalização ultra-sónica de nanotubos de carbono de parede simples (SWCNTs) com fragmentos de PL-PEG interfere com a absorção inespecífica de células enquanto promove a absorção celular específica para aplicações específicas.

Para obter nanopartículas com caraterísticas e funções específicas, a superfície das partículas tem de ser modificada. Vários nanosistemas, como nanopartículas poliméricas, lipossomas, dendrímeros, nanotubos de carbono, pontos quânticos, etc., podem ser funcionalizados com êxito para uma utilização eficaz em produtos farmacêuticos.

Exemplo prático de fuccionalização de partículas por ultra-sons:

Funcionalização ultra-sónica de SWCNTs por PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) demonstraram que a dispersão de nanotubos de carbono de parede única (SWNTs) por ultra-sons com fosfolípido-polietilenoglicol (PL-PEG) fragmenta-lo, interferindo assim com a sua capacidade para bloquear a absorção inespecífica por células. No entanto, o PL-PEG não fragmentado promove a absorção celular específica de SWNTs direcionados para duas classes distintas de receptores expressos por células cancerígenas. O tratamento ultrassónico na presença de PL-PEG é um método comum utilizado para dispersar ou funcionalizar nanotubos de carbono e a integridade do PEG é importante para promover a absorção celular específica de nanotubos funcionalizados com ligandos. Uma vez que a fragmentação é uma consequência provável da ultrassonografia, uma técnica comummente utilizada para dispersar SWNTs, isto pode ser uma preocupação para certas aplicações, como a administração de medicamentos.
 

Dispersão ultra-sónica de SWCNTs com PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Formação de lipossomas por ultra-sons

Outra aplicação bem sucedida dos ultra-sons é a preparação de lipossomas e nano-lipossomas. Os sistemas de administração de fármacos e genes baseados em lipossomas desempenham um papel importante em várias terapias, mas também em cosmética e nutrição. Os lipossomas são bons transportadores, uma vez que os agentes activos solúveis em água podem ser colocados no centro aquoso dos lipossomas ou, se o agente for solúvel em gordura, na camada lipídica. Os lipossomas podem ser formados através da utilização de ultra-sons. O material básico para a preparação de lipossomas são moléculas anfílicas derivadas ou baseadas em lípidos de membranas biológicas. Para a formação de pequenas vesículas unilamelares (SUV), a dispersão lipídica é sonicada suavemente – por exemplo, com o aparelho de ultra-sons portátil UP50H (50W, 30kHz), o VialTweeter ou a buzina ultra-sónica para copos. A duração de um tal tratamento ultrassónico é de cerca de 5 a 15 minutos. Outro método para produzir pequenas vesículas unilamelares é a sonicação dos lipossomas de vesículas multi-lamelares.
Dinu-Pirvu et al. (2010) relata a obtenção de transferossomas por sonicação de VLMs à temperatura ambiente.
A Hielscher Ultrasonics oferece vários aparelhos de ultra-sons, sonotrodos e acessórios para satisfazer os requisitos de todos os tipos de processos.
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Encapsulamento ultrassónico de agentes em lipossomas

Os lipossomas funcionam como transportadores de agentes activos. Os ultra-sons são uma ferramenta eficaz para preparar e formar os lipossomas para o aprisionamento de agentes activos. Antes do encapsulamento, os lipossomas tendem a formar aglomerados devido à interação carga-carga superficial das cabeças polares dos fosfolípidos (Míckova et al. 2008), além de terem de ser abertos. A título de exemplo, Zhu et al. (2003) descrevem o encapsulamento de pó de biotina em lipossomas por ultra-sons. Como o pó de biotina foi adicionado à solução de suspensão de vesículas, a solução foi sonicada durante cerca de 1 hora. Após este tratamento, a biotina foi aprisionada nos lipossomas.

Emulsões lipossomais

Para aumentar o efeito nutritivo de cremes, loções, géis hidratantes ou anti-envelhecimento e outras formulações cosmecêuticas, são adicionados emulsionantes às dispersões lipossómicas para estabilizar quantidades mais elevadas de lípidos. Mas as investigações mostraram que a capacidade dos lipossomas é geralmente limitada. Com a adição de emulsionantes, este efeito aparece mais cedo e os emulsionantes adicionais causam um enfraquecimento da afinidade de barreira da fosfatidilcolina. Nanopartículas – compostas por fosfatidilcolina e lípidos - são a resposta a este problema. Estas nanopartículas são formadas por uma gotícula de óleo que é coberta por uma monocamada de fosfatidilcolina. A utilização de nanopartículas permite formulações capazes de absorver mais lípidos e de se manterem estáveis, pelo que não são necessários emulsionantes adicionais.
Ultrasonication é um método comprovado para a produção de nanoemulsões e nanodispersões. O ultrassom altamente intensivo fornece a energia necessária para dispersar uma fase líquida (fase dispersa) em pequenas gotículas numa segunda fase (fase contínua). Na zona de dispersão, as bolhas de cavitação implodidas causam ondas de choque intensas no líquido circundante e resultam na formação de jactos de líquido de alta velocidade. A fim de estabilizar as gotículas recém-formadas da fase dispersa contra a coalescência, são adicionados à emulsão emulsionantes (substâncias activas de superfície, tensioactivos) e estabilizadores. Como a coalescência das gotículas após a rutura influencia a distribuição final do tamanho das gotículas, são utilizados emulsionantes estabilizadores eficazes para manter a distribuição final do tamanho das gotículas a um nível igual ao da distribuição imediatamente após a rutura das gotículas na zona de dispersão ultra-sónica.

Dispersões lipossomais

As dispersões lipossómicas, que são baseadas em fosfatidilclorina insaturada, carecem de estabilidade contra a oxidação. A estabilização da dispersão pode ser conseguida através de antioxidantes, como por exemplo um complexo de vitaminas C e E.
Ortan et al. (2002) alcançaram no seu estudo sobre a preparação ultra-sónica do óleo essencial de Anethum graveolens em lipossomas bons resultados. Após a sonicação, a dimensão dos lipossomas situava-se entre 70-150 nm, e para o MLV entre 230-475 nm; estes valores eram aproximadamente constantes também após 2 meses, mas aumentaram após 12 meses, especialmente na dispersão SUV (ver histogramas abaixo). A medição da estabilidade, relativa à perda de óleo essencial e à distribuição do tamanho, também mostrou que as dispersões lipossómicas mantiveram o teor de óleo volátil. Isto sugere que o aprisionamento do óleo essencial em lipossomas aumentou a estabilidade do óleo.
 

Estabilidade das dispersões MLV e SUV após 1 ano. As formulações lipossómicas foram armazenadas a 4±1 ºC.
(Estudo e gráfico: ©Ortan et al., 2009):

 
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Sonicadores de alto desempenho para investigação e fabrico de produtos farmacêuticos

A Hielscher Ultrasonics é o seu principal fornecedor de sonicadores de alta qualidade e elevado desempenho para a investigação e fabrico de produtos farmacêuticos. Dispositivos na gama de 50 watts até 16.000 watts permitem encontrar o processador ultrassónico certo para cada volume e cada processo. Devido ao seu elevado desempenho, fiabilidade, robustez e facilidade de utilização, o tratamento por ultra-sons é uma técnica essencial para a preparação e o processamento de nanomateriais. Equipados com CIP (clean-in-place) e SIP (sterilize-in-place), os sonicadores Hielscher garantem uma produção segura e eficiente de acordo com as normas farmacêuticas. Todos os processos ultra-sónicos específicos podem ser facilmente testados em laboratório ou à escala de bancada. Os resultados destes ensaios são completamente reprodutíveis, de modo que o aumento de escala seguinte é linear e pode ser facilmente efectuado sem esforços adicionais relativamente à otimização do processo.

Sonicadores Hielscher: Conceção, fabrico e consultoria – Qualidade fabricada na Alemanha

Os ultrassons Hielscher são conhecidos pelos seus elevados padrões de qualidade e design. A robustez e a facilidade de operação permitem a integração harmoniosa dos nossos ultrassons nas instalações industriais. As condições difíceis e os ambientes exigentes são facilmente controlados pelos ultrassons Hielscher.

A Hielscher Ultrasonics é uma empresa certificada pela ISO e dá especial ênfase aos ultrassons de alto desempenho com tecnologia de ponta e facilidade de utilização. Naturalmente, os ultrassons da Hielscher estão em conformidade com a CE e cumprem os requisitos da UL, CSA e RoHs.

O quadro seguinte dá-lhe uma indicação da capacidade de processamento aproximada dos nossos ultra-sons:

Literatura/Referências