초음파는 sonochemical에 성공적으로 사용되는 혁신적인 기술입니다. 합성, 해체, 분산, 유화제, 기능화 및 입자 활성화. 특히 나노 기술에서, 초음파 처리는 나노 크기 물질의 합성 및 가공 목적을위한 필수 기술입니다. 나노 기술이 이처럼 뛰어난 과학적 관심을 얻었 기 때문에, 나노 크기의 입자는 매우 많은 과학 및 산업 분야에서 활용됩니다. 제약 지점은이 유연하고 가변적 인 물질의 잠재력을 발견했습니다. 결과적으로, 나노 입자는 제약 산업에서 다양한 기능적 응용에 관여한다.

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제약 분야의 나노 물질

특히, 나노 입자를 통한 약물 전달은 구강이나 주사 전에 투여 된 활성제를 전달하는 입증 된 방법이다. (Bawa 2008) 나노 제형 약물은 새로운 기술이 완전히 새로운 방법의 치료법을 열 때 훨씬 효율적으로 투여되고 전달 될 수 있습니다. 이 잠재력이 높은 기술은 마약, 열 또는 다른 활성 물질을 질병 세포와 같은 특정 세포에 전달하는 데 도움이됩니다. 이 직접 약물 전달에 의해, 건강한 세포는 약물 효과에 의해 고통받지 않습니다. 나노 계 약물이 이미 유망한 결과를 보이고 있다는 점에서 한 가지 분야는 암 치료법입니다. 암 치료에서 나노 물질의 큰 장점은 다량의 약물 분자가 종양 세포에 직접 전달되어 다른 기관에 미치는 부작용을 최소화하면서 효과를 극대화 할 수 있다는 것입니다. (Liu et al.2008)이 장점은 입자가 세포벽과 세포막을 통과하여 표적 세포에서 약물의 활성제를 직접 방출 할 수 있다는 점에서 나노 크기를 가져온다.

나노 소재 가공

나노 물질은 100nm보다 작은 입자로 정의되므로 이러한 물질의 생산 및 가공에는 더 많은 노력이 필요합니다.
나노 입자를 형성하고 가공하기 위해서는 응집체가 깨져야하고 접합력이 극복되어야합니다. 초음파 캐비테이션 은 나노 물질의 응집을 없애고 분산시키는 잘 알려진 기술이다. 나노 물질과 형태의 다양성은 제약 연구를위한 다양한 변화를 열어줍니다. 탄소 나노 튜브 (CNTs)는 더 많은 약물 분자를 캡슐화 할 수있는 큰 체적을 가지고 있으며 기능화를 위해 내부와 외부 표면이 다릅니다. (Hilder et al. 2008)이를 통해 CNT는 활성제, DNA, 단백질, 펩타이드, 표적 리간드 등 다양한 분자를 세포 내로 운반 할 수있다. CNT는 전형적인 나노 물질로 인정 받아 나노 과학 및 나노 기술 분야에서 가장 활발한 분야 중 하나의 지위를 획득했습니다. MWCNT는 직경이 10 ~ 50 nm이고 길이가 10 μm 이상인 2 ~ 30 개의 동심 그래파이트 층으로 구성됩니다. 반면에 SWCNT는 직경이 1.0 ~ 1.4 nm 인 훨씬 얇아졌습니다. (Srinivasan 2008) 나노 튜브는 물론 나노 튜브도 세포에 들어갈 수 있으며 완전히 나노 튜브로 흡수 될 수 있습니다. 특히 funtionalized Carbon Nanotubes (f-CNTs)는 용해성을 높이고 효율적인 종양 표적화를 가능케하는 것으로 알려져 있습니다. 이를 통해 f-CNTs, SWNTs 및 MWNTs는 세포 독성 (세포 독성)을 예방하고 면역 체계의 기능을 변화시킨다. 예를 들어, 단일 벽 탄소 나노 튜브 (SWCNTs)는 sonochemical 방식으로 생산 될 수 있습니다 : 20 분 동안 실리카 파우더를 초음파 처리하여 고순도 SWCNT를 액체 용액에서 얻을 수 있습니다. 실온 및 주변 압력에서. (Srinivasan 2005)

그림 1 : SWCNTs의 Sonochemical 생산. ferrocene-xylene 혼합물의 용액에 실리카 분말을 20 분 동안 초음파 처리 하였다. 실온 및 주변 압력 하에서. 초음파 처리는 실리카 분말의 표면에 고순도의 SWCNTS를 생성합니다. (정 외 2004)

기능화 된 탄소 나노 튜브 (f-CNT)는 또한 백신 전달 시스템으로도 작용할 수 있습니다. 기본 개념은 항원을 탄소 나노 튜브에 연결하는 동시에 그 구조를 유지함으로써 올바른 특이성을 가진 항체 반응을 유도하는 것입니다.
세라믹 나노 입자, 즉 규토, 티타니아 또는 알루미나는 다공성 입자 표면이있어 이상적인 약물 운반체가됩니다.

나노 입자의 초음파 합성 및 침전

나노 입자는 합성 또는 강수에 의해 상향식으로 생성 될 수 있습니다. sonochemistry 나노 크기 화합물을 제조하는 데 사용되는 가장 초기 기술 중 하나입니다. 그의 원래 연구에서 Suslick은 깨끗한 액체 또는 deaclin 용액으로 Fe (CO) 5를 초음파 처리하고 10-20nm 크기의 비정질 철 나노 입자를 얻었다. 일반적으로, 과포화 혼합물은 고농축 물질로부터 고체 입자를 형성하기 시작한다. Ultrasonication은 사전 커서의 혼합을 향상시키고 입자 표면에서의 물질 전달을 증가시킵니다. 이는 입자 크기가 작아지고 균일 성이 향상됩니다.

나노 입자의 초음파 기능화

특정 특성 및 기능을 가진 나노 입자를 얻기 위해서는 입자의 표면을 변형시켜야합니다. 고분자 나노 입자, 리포좀, 덴드리머, 탄소 나노 튜브, 양자점 등과 같은 다양한 나노 시스템은 의약품의 효율적인 사용을 위해 성공적으로 기능화 될 수 있습니다.
각 입자의 전체 표면을 기능화하기 위해서는 우수한 분산 방법이 필요합니다. 분산 될 때, 입자는 전형적으로 입자 표면에 끌어 당겨진 분자의 경계층에 의해 둘러싸여진다. 새로운 기능성 그룹이 입자 표면에 도달하려면이 경계층을 분해하거나 제거해야합니다. 초음파 캐비테이션으로 인한 액체 제트는 최대 1000km / hr의 속도에 도달 할 수 있습니다. 이 응력은 인력을 극복하고 입자 표면에 기능 분자를 전달합니다. sonochemistry에서이 효과는 분산 된 촉매의 성능을 향상시키는 데 사용됩니다.

실제 예 :

PL-PEG에 의한 SWCNT의 초음파 기능화 : Zeineldin et al. (2009)은 인지질 - 폴리에틸렌 글리콜 (PL-PEG)로 초음파 처리하여 단일 벽 탄소 나노 튜브 (SWNT)를 분산시킴으로써 세포에 의한 비특이적 흡수를 차단하는 능력을 방해한다는 것을 입증했다. 그러나, 단편화되지 않은 PL-PEG는 암세포에 의해 발현되는 수용체의 두 개의 상이한 부류에 대한 표적화 된 SWNT의 특이 적 세포 흡수를 촉진시킨다. PL-PEG의 존재 하에서 초음파 처리는 탄소 나노 튜브를 분산 시키거나 기능화하는데 사용되는 일반적인 방법이며, PEG의 완전성은 리간드 - 작용 화 된 나노 튜브의 특정 세포 흡수를 촉진 시키는데 중요하다. 단편화는 SWNT를 분산시키는 데 일반적으로 사용되는 기술인 초음파의 가능성이 높으므로 약물 전달과 같은 특정 용도에 대한 우려 일 수 있습니다.

그림 2 : PL-PEG를 이용한 SWCNT의 초음파 분산 (Zeineldin et al. 2009)

초음파 리포솜 형성

초음파의 또 다른 성공적인 응용은 리포좀과 나노 리포솜의 준비입니다. 리포좀 기반의 약물 및 유전자 전달 시스템은 다양한 치료법에서 중요한 역할을하지만 화장품 및 영양에도 중요한 역할을합니다. 리포좀은 수용성 활성제가 리포솜의 수성 중심에 배치 될 수 있거나 또는 약물이 지용성 층에 지용성 층에 배치 될 수 있기 때문에 양호한 담체이다. 리포솜은 초음파의 사용에 의해 형성 될 수있다. 리포솜 준비를위한 기본 물질은 친 유성 분자 또는 생물학적 지질을 기반으로합니다. 작은 단일 라멜라 소포 (SUV)의 형성을 위해, 지질 분산액은 부드럽게 초음파 처리된다 – 예 : 핸드 헬드 초음파 장치 UP50H (50W, 30kHz), 유리 병 또는 초음파 반응기 UTR200 – 얼음 조에서. 이러한 초음파 치료의 지속 시간은 약 1 시간입니다. 5 ~ 15 분. 작은 단층 vesicles을 생산하는 또 다른 방법은 multi-lamellar vesicles liposomes의 초음파 처리입니다.
Dinu-Pirvu et al. (2010)은 실온에서 MLVs를 초음파로 통과시켜 트랜스도 소스를 얻음을보고합니다.
Hielscher Ultrasonics는 모든 종류의 공정 요구 사항을 충족시키기 위해 다양한 초음파 장치, 소노로드 및 액세서리를 제공합니다.

리포솜 내로의 약물의 초음파 캡슐화

리포좀은 활성제의 운반체 역할을합니다. 초음파는 활성제의 포획을 위해 리포좀을 제조하고 형성하는 효과적인 도구입니다. 캡슐화 전에, 리포솜은 인지질 극성 헤드의 표면 전하 - 전하 상호 작용으로 인해 클러스터를 형성하는 경향이 있으며 (Míckova 외. 2008), 또한 그들은 개방되어야한다. 예로서, Zhu et al. (2003)은 초음파로 리포좀에 바이오틴 파우더를 캡슐화하는 방법을 설명한다. 비오틴 현탁 용액에 비오틴 분말을 첨가 할 때, 용액을 약 1 시간 동안 초음파 처리 하였다. 1 시간. 이 처리 후, 바이오틴은 리포솜에 포획되었다.

리포좀 성 유제

보습 또는 항 노화 크림, 로션, 젤 및 기타 화장품 보조제의 육성 효과를 높이기 위해 lipocomal 분산액에 유화제를 첨가하여 더 많은 양의 지질을 안정화시킵니다. 그러나 연구 결과에 따르면 일반적으로 리포솜의 능력이 제한적이라는 것이 밝혀졌습니다. 유화제를 첨가하면이 효과가 일찍 나타나고 추가 유화제가 포스파티딜콜린의 장벽 친 화성을 약화시킵니다. 나노 입자 – 포스파티딜콜린과 지질로 구성된 -이 문제에 대한 해답이다. 이러한 나노 입자는 포스파티딜콜린의 단일 층으로 덮인 기름 방울에 의해 형성됩니다. 나노 입자의 사용은 추가의 유화제가 필요하지 않도록 더 많은 지질을 흡수하고 안정한 상태를 유지할 수있는 제제를 허용한다.
Ultrasonication은 나노 에멀젼 및 나노 분산 물의 생산을위한 검증 된 방법입니다. 고집적 초음파는 두 번째 단계 (연속 단계)에서 작은 액적으로 액상 (분산 된 상)을 분산시키는 데 필요한 전력을 공급합니다. 분산 구역에서, 캐비테이션을 파열하면 주변 액체에 강한 충격파가 발생하고 높은 액체 속도의 액체 제트가 형성됩니다. 응집에 대해 새로이 형성된 분산상의 방울을 안정화시키기 위해, 유화제 (계면 활성제, 계면 활성제) 및 안정 화제가 유제에 첨가된다. 파열 후 액 적의 유착이 최종 액적 크기 분포에 영향을 미치므로 효율적으로 안정화시키는 유화제를 사용하여 초음파 분산 영역에서 액적 파괴 직후의 분포와 동일한 수준으로 최종 액적 크기 분포를 유지한다.

리포좀 성 분산액

불포화 포스파티딜 염소를 기본으로하는 리포좀 성 분산액은 산화에 대한 안정성이 부족합니다. 분산액의 안정화는 항산화 제, 예컨대 비타민 C 및 E의 복합체에 의해 달성 될 수있다.
Ortan et al. (2002)는 리포솜에서 Anethum graveolens 에센셜 오일의 초음파 준비에 관한 연구에서 좋은 결과를 얻었다. 초음파 처리 후, 리포솜의 치수는 70-150 nm 사이이고 MLV는 230-475 nm 사이 였고; 이 값은 2 개월 후에도 거의 일정했지만 12 개월 후, 특히 SUV 산포에서 감소했다 (아래 히스토그램 참조). 에센셜 오일 손실 및 크기 분포에 관한 안정성 측정은 또한 리포좀 분산이 휘발성 오일의 함량을 유지함을 보여 주었다. 이것은 리포좀 내 에센셜 오일의 함입이 오일 안정성을 증가 시켰음을 시사한다.

그림 3 : Ortan et al. (2009) : 1 년 후 MLV 및 SUV 분산의 안정성. 리포솜 제제는 4 ± 1 ℃에서 보관 하였다.

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초음파 효과

나노 입자의 초음파 생산에 이어, 이러한 물질의 가공은 초음파 처리 분야의 넓은 분야입니다. 덩어리는 부서지며, 입자는 얽힘 및 / 또는 분산되어야하고, 표면은 활성화되거나 기능화되어야하며, 나노 입자는 유화되어야한다. 이러한 모든 처리 단계에서 초음파는 입증 된 필수적인 방법입니다. 고출력 초음파는 강렬한 효과를냅니다. 높은 강도로 액체를 초음파 처리 할 때, 액체 매체로 전파되는 음파는 빈번하게 주파수에 따라 고압 (압축) 및 저압 (희박) 사이클을 번갈아 발생시킵니다. 저압 사이클 동안, 고강도 초음파는 액체 내에 작은 진공 기포 또는 공극을 생성합니다. 기포가 더 이상 에너지를 흡수 할 수없는 부피에 도달하면 고압 사이클 중에 격렬하게 붕괴됩니다. 이 현상은 캐비테이션.
캐비테이션 버블의 파열로 인해 최대 1,000km / hr의 미세 난류와 마이크로 제트가 발생합니다. 큰 입자는 표면 침식 (주변 액체의 캐비테이션 붕괴를 통해) 또는 입자 크기 감소 (입자 간 충돌 또는 표면에 형성된 캐비테이션 기포의 붕괴로 인해 분열 될 수 있음). 이것은 결정체 크기 및 구조 변화로 인한 확산, 물질 전달 공정 및 고상 반응의 급격한 촉진을 가져옵니다. (Suslick 1998)

초음파 처리 장치

Hielscher는 실험실 및 산업용 어플리케이션을위한 고품질 및 고성능 초음파 프로세서의 최고 공급 업체입니다. 범위 내의 장치 50 와트 까지 16,000 와트 모든 볼륨과 모든 프로세스에 적합한 초음파 프로세서를 찾을 수 있습니다. 높은 성능, 신뢰성, 견고 함 및 쉬운 작동으로 초음파 처리는 나노 물질의 제조 및 가공에 필수적인 기술입니다. Hielscher의 초음파 장치는 CIP (현장 청결) 및 SIP (살균제)를 갖추고있어 의약품 표준에 따라 안전하고 효율적인 생산을 보장합니다. 모든 특정 초음파 공정은 실험실 또는 벤치 탑 규모에서 쉽게 테스트 할 수 있습니다. 이러한 실험 결과는 완전히 재현 가능하므로 다음과 같은 스케일 업이 선형 적이며 프로세스 최적화와 관련하여 추가 작업없이 쉽게 수행 할 수 있습니다.