유당 인라인 결정화 – 실험실에서 산업 현장까지

초음파 보조 결정화는 연속 흐름 조건에서 고체 형성을 촉진하는 효율적인 기법입니다. 아래에서는 Hielscher UP200St-TD-FlowCell 초음파 처리 챔버를 사용하여 유당/물/이소프로판올 삼원계에서 유당을 인라인으로 결정화하는 데 초점을 맞춘 연구를 소개합니다. 초음파를 적용한 결과 시스템 안정성, 결정 형태 및 운전 연속성이 크게 개선되었습니다. 여기에서 최적화된 실험 프로토콜, 주요 성능 결과 및 산업 규모로 확장하는 방법을 확인할 수 있습니다.

공정 강화: 초음파 처리를 이용한 유당 결정화

결정화는 제약 및 식품 산업에서 정제와 입자 특성 제어에 필수적입니다. 그러나 기존 배치 공정은 특히 규모 확장 시 재현성과 파울링 측면에서 한계를 보입니다. 초음파 조건에서의 연속 결정화는 핵생성 속도를 높이고, 크기 분포를 개선하며, 파울링 관련 문제를 완화함으로써 매력적인 대안을 제공합니다.

Zettl과 동료들(2020)은 연구에서 모델 친수성 계 – 물/이소프로판올 혼합물 내 유당 일수화물 – 를 사용하여 연속 결정화 구성에서 Hielscher UP200St-TD-FlowCell의 운전상 이점을 조사합니다.

재료 및 방법 – 벤치탑 규모의 초음파 유당 결정화

재료

• 용질: α-유당 일수화물
• 용매계: 유당 과포화에 최적화된 삼원계 상 비율의 탈이온수와 이소프로판올
• 초음파 처리기: 유통형 초음파 처리 셀(TD-FlowCell)이 장착된 UP200St-TD

장비 구성
UP200St-TD-FlowCell을 폐회로 연속 결정화 회로에 구성했습니다. 연동 펌프로 과포화 유당 용액을 초음파 처리 챔버를 통해 순환시켰으며, 이 챔버에서 초음파가 시스템에 에너지를 전달했습니다. 인라인 온도 제어로 장시간 운전 중 열적 안정성을 확보했습니다.

연속 모드에서의 초음파 유당 결정화
(연구 및 이미지: ©Zettl et al., 2020)

유당 용해도
포도당과 갈락토스로 구성된 이당류인 유당의 실온(일반적으로 20–25 °C로 정의)에서의 물에 대한 포화 농도는 25°C에서 약 18.9 wt%입니다.
유당 용해도는 온도가 높아질수록 증가하지만 선형적으로 증가하지는 않습니다. 50°C에서는 약 31 wt%로 증가하고, 70°C에서는 약 45 wt%입니다.

연속 유당 결정화 프로토콜

목표: 연속 초음파 처리 조건에서 시스템 파울링을 최소화하고 운전 시간을 최대화합니다.

단계별 프로토콜:

1. 공급 용액 준비
   • α-유당 일수화물을 50°C의 탈이온수에 용해하여 포화 용액을 얻습니다.
   • 유당 수성 현탁액을 만들기 위해 물 1000 g당 a-유당 233 g을 첨가합니다
   • 물질이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반합니다.
   • 그런 다음 용액을 25°C로 냉각하여 포화 용액을 얻습니다.
2. 시스템 설정
   • 공급 용액으로 유동 회로를 미리 채웁니다.
   • 유량을 60 mL/min으로 설정합니다(초음파 챔버 내 체류 시간 약 30초에 최적).
   • 공급 현탁액과 비용매를 두 개의 공급 포트를 통해 초음파 플로우 셀의 공정 챔버로 공급합니다.
   • 15 wt % 유당 현탁액의 유량을 27g/ min으로 설정합니다. 미리 냉각한 이소프로판올(12°C)을 27g/min으로 첨가하여 침전을 유도하며, 이때 총 질량 유량은 54g/min이 됩니다. (질량 유량 54g/min은 체적 유량 60 mL/min에 해당합니다)
   • 진폭 100%에서 초음파 처리를 시작합니다. 운전 온도를 25–30°C로 유지합니다.
3. 결정화 단계
   • 중단 없이 연속 초음파 처리를 유지합니다. Hielscher 초음파 처리기는 24/7 운전용으로 제작되었습니다.
   • 60분마다 하류 필터 모듈에서 결정화된 유당을 수집합니다.
4. 공정 후 특성 분석
   • SEM으로 결정 형태를 분석합니다.
   • 레이저 회절을 사용하여 결정 크기 분포를 정량화합니다(D50 목표: 80–100 µm).
   • HPLC로 순도를 측정합니다(유당 일수화물 >98%).

Zettl et al., 2020의 연구에서 사용된 유당 현탁액의 조성: 공급액 내 현탁 고체 질량 분율(w s,f), 생성물 내 현탁 고체 질량 분율(w s,p), 생성물 내 용존 고체 질량 분율(w d,p), 생성물 내 물 질량 분율(w H2O,p), 생성물 내 이소프로판올 질량 분율(w IA,p), 생성물 내 에탄올 질량 분율(w EtOH,p).

초음파 유당 결정화의 결과와 이점

• 응집 완화:
  인라인 초음파 처리는 결정 응집을 효과적으로 억제하여 서로 잘 분리된 각기둥 모양의 유당 결정을 생성했습니다.
• 거품 감소:
  특히 초음파는 알코올을 사용하는 비용매 결정화에서 흔히 발생하는 문제인 표면 거품 형성을 줄여 체적 처리량을 개선했습니다.
• 막힘 방지:
  장시간 운전 중에도 파울링이나 막힘이 관찰되지 않았으며, 이는 음향 캐비테이션이 표면을 깨끗하게 유지하고 플로우 셀 내부의 고체 침착을 방지하는 역할을 한다는 것을 확인해 줍니다.
• 연속 운전 시간:
  이 공정은 연속 운전 상태로 유지할 수 있으며, 결정 품질은 각 시점에 걸쳐 일정하게 유지됩니다.

초음파 유당 결정화: 다양한 조건에서 결정화된 유당: 초음파 에너지 투입, 첨가된 카라기난 또는 유청(WPC)이 유당 결정 크기에 영향을 미칩니다
연구 및 사진: © Sanchez-García et al., 2018.

초음파 유당 결정화의 스케일업

독일에서 최고 수준의 산업 표준에 맞춰 설계된 Hielscher 인라인 초음파 처리기는 과포화 용액에서 유당과 기타 고체를 연속 결정화하기 위한 견고한 솔루션을 제공합니다. 의약품 등급의 응용 분야를 위해 설계된 이 시스템은 핵생성과 결정 성장을 정밀하게 제어할 수 있도록 지원하여 재현 가능한 입도 분포와 공정 일관성을 보장합니다. 실험실 규모에서 생산 규모까지 선형적으로 확장할 수 있는 Hielscher 초음파 반응기는 원활한 공정 이전을 가능하게 하여 개발 시간과 비용을 최소화합니다. 포괄적인 기술 컨설팅과 함께 제공되는 이 초음파 처리기는 cGMP를 준수하는 결정화 작업 흐름에 쉽게 통합할 수 있는 맞춤형 솔루션을 제공하므로 제약, 생명공학 및 식품 산업에 이상적입니다.

아래 표는 당사 초음파 처리기의 대략적인 처리 용량을 보여 줍니다:

설계, 제조 및 컨설팅 – 독일에서 만든 품질

Hielscher 초음파 처리기는 최고 수준의 품질과 설계 표준으로 잘 알려져 있습니다. 견고성과 간편한 조작 덕분에 당사 초음파 처리기를 산업 시설에 원활하게 통합할 수 있습니다. Hielscher 초음파 처리기는 열악한 조건과 까다로운 환경에도 쉽게 대응합니다.

Hielscher Ultrasonics는 ISO 인증 기업으로, 최첨단 기술과 사용자 편의성을 갖춘 고성능 초음파 처리기에 특히 중점을 두고 있습니다. 물론 Hielscher 초음파 처리기는 CE를 준수하며 UL, CSA 및 RoHs의 요구 사항을 충족합니다.