Reações organocatalíticas promovidas por sonicação

Em química orgânica, a organocatálise é uma forma de catálise em que a velocidade de uma reação química é aumentada por um catalisador orgânico. Este «organocatalisador» é constituído por carbono, hidrogénio, enxofre e outros elementos não metálicos presentes nos compostos orgânicos. A aplicação de ultrassons de elevada potência a sistemas químicos é conhecida como sonoquímica e constitui uma técnica bem estabelecida para aumentar os rendimentos, melhorar as velocidades das reações e acelerar as reações. Sob sonicação, torna-se frequentemente possível alterar as vias de reação, evitando subprodutos indesejados. A sonoquímica pode promover reações organocatalíticas, tornando-as mais eficientes e mais respeitadoras do ambiente.

Organocatálise assimétrica – melhorada pela sonicação

A sonoquímica, a aplicação de ultrassons de elevado desempenho a sistemas químicos, pode melhorar significativamente as reações organocatalíticas. A organocatálise assimétrica combinada com a sonicação permite frequentemente transformar a organocatálise numa via mais respeitadora do ambiente, enquadrando-se assim na terminologia da química verde. A sonicação acelera a reação organocatalítica (assimétrica) e conduz a rendimentos superiores, velocidades de conversão mais elevadas, isolamento/purificação do produto mais fáceis e maior seletividade e reatividade. Além de contribuir para melhorar a cinética e o rendimento da reação, a sonicação pode frequentemente ser combinada com solventes de reação sustentáveis, como líquidos iónicos, solventes eutéticos profundos, solventes suaves e não tóxicos e água. Deste modo, a sonoquímica não só melhora a própria reação organocatalítica (assimétrica), como também contribui para a sustentabilidade das reações organocatalíticas.

A investigação demonstrou numerosos exemplos de reações organocatalíticas intensificadas por via sonoquímica. Por exemplo, utilizam-se moléculas de ADN de cadeia dupla como estrutura quiral para montar catalisadores híbridos de metal e biomacromolécula para reações de síntese assimétrica. Os catalisadores à base de ADN G-quadruplex têm sido aplicados em reações assimétricas de adição de Michael, de Diels-Alder e de Friedel-Crafts. (cf. Zhao e Shen, 2018)
Na reação promovida por inidium, a sonicação apresenta efeitos benéficos, uma vez que a reação conduzida por via sonoquímica decorre em condições mais suaves, preservando assim níveis elevados de diastereosseletividade. Utilizando a via sonoquímica, obtiveram-se bons resultados na síntese organocatalítica de hidratos de carbono β-lactâmicos, de ácido β-amino e de espirodicetopiperazinas a partir de lactonas de açúcares, bem como em reações de alilação e de Reformatsky de éteres de oxima.

Síntese organocatalítica de fármacos promovida por ultrassons

Rogozińska-Szymczak e Mlynarski (2014) descrevem a adição assimétrica de Michael de 4-hidroxicumarina a cetonas α,β-insaturadas sobre água, sem cossolventes orgânicos – catalisada por aminas primárias orgânicas e sonicação. A aplicação de (S,S)-difeniletilenodiamina enantiomericamente pura proporciona uma série de compostos importantes com atividade farmacêutica, com rendimentos bons a excelentes (73–98%) e boas enantiosseletividades (até 76% ee), através de reações aceleradas por ultrassons. Os investigadores apresentam um protocolo sonoquímico eficiente para a formação do anticoagulante varfarina em ambas as formas enantioméricas, com «sólidos sobre água». Esta reação organocatalítica respeitadora do ambiente não só permite o aumento de escala, como também produz a molécula do fármaco pretendido numa forma enantiomericamente pura.

Epoxidação sonoquímica de terpenos

Charbonneau et al. (2018) demonstraram a epoxidação bem-sucedida de terpenos sob sonicação. A epoxidação convencional requer a utilização de um catalisador, mas, com sonicação, a epoxidação decorre como uma reação sem catalisador.
O dióxido de limoneno é uma molécula intermediária fundamental para o desenvolvimento de policarbonatos de base biológica ou de poliuretanos sem isocianatos. A sonicação permite a epoxidação de terpenos sem catalisador num tempo de reação muito curto – proporcionando simultaneamente rendimentos muito bons. Para demonstrar a eficácia da epoxidação por ultrassons, a equipa de investigação comparou a epoxidação de limoneno a dióxido de limoneno utilizando dimetildioxirano gerado in situ como agente oxidante, tanto sob agitação convencional como sob sonicação. Em todos os ensaios de sonicação, o sonicador de laboratório Hielscher UP50H (50W, 30kHz) foi utilizado.

O tempo necessário para converter completamente o limoneno em dióxido de limoneno com um rendimento de 100% sob sonicação foi de apenas 4,5 min à temperatura ambiente. Em comparação, com agitação convencional utilizando um agitador magnético, o tempo necessário para atingir um rendimento de 97% de dióxido de limoneno foi de 1,5 h. A epoxidação de α-pineno também foi estudada utilizando ambas as técnicas de agitação. A epoxidação de α-pineno a óxido de α-pineno sob sonicação exigiu apenas 4 min, com um rendimento obtido de 100%, enquanto, em comparação, com o método convencional, o tempo de reação foi de 60 min. Quanto a outros terpenos, o β-pineno foi convertido em óxido de β-pineno em apenas 4 min, enquanto o farnesol proporcionou um rendimento de 100% do triepóxido em 8 min. O carveol, um derivado do limoneno, foi convertido em dióxido de carveol com um rendimento de 98%. Na reação de epoxidação da carvona utilizando dimetildioxirano, a conversão foi de 100% em 5 min, produzindo óxido de 7,8-carvona.
As principais vantagens da epoxidação sonoquímica de terpenos são o caráter respeitador do ambiente do agente oxidante (química verde), bem como o tempo de reação significativamente reduzido ao realizar esta oxidação sob agitação ultrassónica. Este método de epoxidação permitiu atingir uma conversão de 100% do limoneno, com um rendimento de 100% de dióxido de limoneno, em apenas 4,5 min, em comparação com 90 min quando se utiliza agitação tradicional. Além disso, não foram encontrados no meio reacional produtos de oxidação do limoneno, como carvona, carveol e álcool perrilyl. A epoxidação de α-pineno sob ultrassons exigiu apenas 4 min, proporcionando um rendimento de 100% de óxido de α-pineno sem oxidação do anel. Outros terpenos, como β-pineno, farnesol e carveol, também foram oxidados, conduzindo a rendimentos de epóxidos muito elevados.

Efeitos sonoquímicos

Como alternativa aos métodos clássicos, têm sido utilizados protocolos baseados na sonoquímica para aumentar as velocidades de uma grande variedade de reações, resultando em produtos gerados em condições mais suaves, com uma redução significativa dos tempos de reação. Estes métodos têm sido descritos como mais respeitadores do ambiente e sustentáveis e estão associados a uma maior seletividade e a um menor consumo de energia para as transformações pretendidas. O mecanismo destes métodos baseia-se no fenómeno da cavitação acústica, que induz condições únicas de pressão e temperatura através da formação, crescimento e colapso adiabático de bolhas no meio líquido. Este efeito melhora a transferência de massa e aumenta o escoamento turbulento no líquido, facilitando as transformações químicas. Nos nossos estudos, a utilização de ultrassons conduziu à produção de compostos em tempos de reação reduzidos, com rendimentos e pureza elevados. Estas características aumentaram o número de compostos avaliados em modelos farmacológicos, contribuindo para acelerar o processo de otimização de compostos ativos iniciais para compostos líderes.
Este fornecimento de energia elevada pode não só intensificar os efeitos mecânicos em processos heterogéneos, como também é conhecido por induzir novas reatividades que conduzem à formação de espécies químicas inesperadas. O que torna a sonoquímica única é o notável fenómeno da cavitação, que gera, num espaço localmente confinado do ambiente das microbolhas, efeitos extraordinários devido a ciclos alternados de alta pressão / baixa pressão, diferenças de temperatura muito elevadas, forças de cisalhamento elevadas e escoamento do líquido.

As vantagens das reações organocatalíticas promovidas por via sonoquímica

A sonicação é cada vez mais utilizada na síntese orgânica e na catálise, uma vez que os efeitos sonoquímicos demonstram uma intensificação substancial das reações químicas. Sobretudo quando comparada com métodos tradicionais (por exemplo, aquecimento e agitação), a sonoquímica é mais eficiente, prática e controlável com precisão. A sonicação e a sonoquímica oferecem várias vantagens importantes, como rendimentos superiores, maior pureza dos compostos e seletividade, tempos de reação mais curtos, custos inferiores, bem como simplicidade na execução e no manuseamento do procedimento sonoquímico. Estes fatores benéficos tornam as reações químicas assistidas por ultrassons não só mais eficazes e seguras, como também mais respeitadoras do ambiente.
Demonstrou-se que numerosas reações orgânicas proporcionam rendimentos superiores num tempo de reação mais curto e / ou em condições mais suaves quando realizadas com sonicação.

A sonicação permite reações simples num único recipiente

A sonicação permite iniciar reações multicomponentes como reações num único recipiente, que possibilitam a síntese de compostos estruturalmente diversos. Estas reações num único recipiente são valorizadas pela sua elevada eficiência global e simplicidade, uma vez que não é necessário isolar e purificar os intermediários.

Os efeitos das ondas ultrassónicas nas reações organocatalíticas assimétricas têm sido aplicados com sucesso em vários tipos de reação, incluindo catálise por transferência de fase, reações de Heck, hidrogenação, reações de Mannich, reações de Barbier e semelhantes às de Barbier, reações de Diels-Alder, reação de acoplamento de Suzuki e adição de Michael.

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Uma vez que os processadores ultrassónicos da Hielscher Ultrasonics estão disponíveis em qualquer dimensão, desde pequenos dispositivos de laboratório até grandes processadores industriais para aplicações químicas por lotes e em fluxo, a sonicação de elevado desempenho pode ser facilmente implementada em qualquer configuração de reação. O ajuste preciso da amplitude ultrassónica – o parâmetro mais importante para aplicações sonoquímicas – permite operar os sonicadores Hielscher com amplitudes baixas a muito elevadas e ajustar com precisão a amplitude às condições de processamento ultrassónico exigidas pelo sistema específico de reação química.
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