Laktóz inline kristályosítása – a laboratóriumtól az iparig

Az ultrahanggal segített kristályosítás hatékony technika a szilárd anyag képződésének fokozására folyamatos áramlási körülmények között. Az alábbiakban egy olyan tanulmányt mutatunk be, amely a laktóz inline kristályosítására összpontosít egy laktóz/víz/izopropanol háromkomponensű rendszerből, a Hielscher UP200St-TD-FlowCell ultrahangos kezelőkamra alkalmazásával. Az ultrahang alkalmazása jelentősen javította a rendszer stabilitását, a kristályok morfológiáját és az üzemelés folyamatosságát. Itt megtalálja az optimalizált kísérleti protokollt, a legfontosabb teljesítményeredményeket és az ipari méretnöveléshez vezető utat.

Folyamatintenzifikálás: laktózkristályosítás ultrahangos kezeléssel

A kristályosítás elengedhetetlen a gyógyszeriparban és az élelmiszeriparban a tisztításhoz és a részecskék tulajdonságainak célzott kialakításához. A hagyományos szakaszos folyamatok reprodukálhatóságát és működését azonban korlátozza a lerakódásképződés, különösen a méretnövelés során. Az ultrahang alkalmazásával végzett folyamatos kristályosítás ígéretes alternatívát kínál: növeli a magképződés sebességét, javítja a méreteloszlást és enyhíti a lerakódásképződéshez kapcsolódó nehézségeket.

Tanulmányukban Zettl és munkatársai (2020) egy hidrofil modellrendszert – laktóz-monohidrátot víz/izopropanol elegyben – használnak a Hielscher UP200St-TD-FlowCell működési előnyeinek vizsgálatára egy folyamatos kristályosítási elrendezésben.

Anyagok és módszerek – laktóz ultrahangos kristályosítása asztali berendezéssel

Anyagok

• Oldott anyag: α-laktóz-monohidrát
• Oldószerrendszer: ioncserélt víz és izopropanol, a laktóz túltelítésére optimalizált háromkomponensű fázisarányban
• Ultrahangos kezelőberendezés: átfolyó ultrahangos kezelőcellával (TD-FlowCell) felszerelt UP200St-TD

A berendezés konfigurációja
Az UP200St-TD-FlowCell berendezést zárt hurkú, folyamatos kristályosítási körbe építették be. Egy perisztaltikus szivattyú keringette a túltelített laktózoldatot az ultrahangos kezelőkamrán keresztül, ahol az ultrahang energiát közvetített a rendszerbe. Az inline hőmérséklet-szabályozás hosszabb üzemelés során is biztosította a termikus stabilitást.

Laktóz ultrahangos kristályosítása folyamatos üzemmódban
(Tanulmány és kép: ©Zettl et al., 2020)

A laktóz oldhatósága
A glükózból és galaktózból álló diszacharid, a laktóz telítési koncentrációja vízben, szobahőmérsékleten (amelyet általában 20–25 °C-ként határoznak meg), 25°C-on körülbelül 18,9 wt%.
A laktóz oldhatósága a hőmérséklettel növekszik, de nem lineárisan. 50°C-on körülbelül 31 wt%-ra emelkedik, 70°C-on pedig körülbelül 45 wt%.

A folyamatos laktózkristályosítás protokollja

Cél: a rendszerben kialakuló lerakódások minimalizálása és az üzemidő maximalizálása folyamatos ultrahangos kezelés mellett.

A protokoll lépésről lépésre:

1. A betáplált oldat előkészítése
   • Oldjon fel α-laktóz-monohidrátot ioncserélt vízben 50°C-on, hogy telített oldatot kapjon.
   • A vizes laktózszuszpenzióhoz adjon 233 g a-laktózt minden 1000 g vízhez
   • Keverje az elegyet, amíg az anyag teljesen fel nem oldódik.
   • Ezután hagyja az oldatot 25°C-ra lehűlni, hogy telített oldatot kapjon.
2. A rendszer beállítása
   • Töltse fel az áramlási kört a betáplált oldattal.
   • Állítsa a térfogatáramot 60 mL/min értékre (ez optimális az ultrahangos kamrában elérendő ~30 másodperces tartózkodási időhöz).
   • A betáplált szuszpenziót és az antiszolvenst két betápláló nyíláson keresztül vezetik az ultrahangos átfolyó cella folyamatkamrájába.
   • Állítsa a 15 wt % laktózszuszpenzió tömegáramát 27g/ min értékre. Indítsa el a kicsapódást előhűtött izopropanol (12°C) 27g/min tömegáramú adagolásával, ami 54g/min teljes tömegáramot eredményez. (Az 54g/min tömegáram 60 mL/min térfogatáramnak felel meg)
   • Indítsa el az ultrahangos kezelést 100% amplitúdón. Tartsa az üzemi hőmérsékletet 25–30°C között.
3. Kristályosítási szakasz
   • Tartsa fenn a folyamatos ultrahangos kezelést megszakítás nélkül. A Hielscher ultrahangos kezelőberendezéseit 24/7 üzemelésre tervezték.
   • Gyűjtse össze a kikristályosodott laktózt az áramlás irányában később elhelyezett szűrőmodulból 60 percenként.
4. A feldolgozás utáni jellemzés
   • Elemezze a kristályok morfológiáját SEM segítségével.
   • Határozza meg mennyiségileg a kristályok méreteloszlását lézerdiffrakcióval (D50 célérték: 80–100 µm).
   • Határozza meg a tisztaságot HPLC segítségével (laktóz-monohidrát >98%).

A Zettl et al., 2020 tanulmányában használt laktózszuszpenziók összetétele: a szuszpendált szilárd anyag tömegtörtje a betáplált anyagban (w s,f), a szuszpendált szilárd anyag tömegtörtje a termékben (w s,p), az oldott szilárd anyag tömegtörtje a termékben (w d,p), a víz tömegtörtje a termékben (w H2O,p), az izopropanol tömegtörtje a termékben (w IA,p) és az etanol tömegtörtje a termékben (w EtOH,p).

Az ultrahangos laktózkristályosítás eredményei és előnyei

• Az agglomeráció mérséklése:
  Az inline ultrahangos kezelés hatékonyan visszaszorította a kristályok agglomerációját, jól elkülönülő, prizmatikus laktózkristályokat eredményezve.
• A habképződés csökkentése:
  Különösen figyelemre méltó, hogy az ultrahang csökkentette a felületi habképződést – amely az alkoholokat alkalmazó antiszolvens kristályosítás gyakori problémája –, ezáltal javítva az egységnyi idő alatt feldolgozható térfogatot.
• Az eltömődés megelőzése:
  Hosszabb üzemelés során sem lerakódásképződést, sem eltömődést nem észleltek, ami megerősíti az akusztikus kavitáció szerepét a felületek tisztán tartásában és a szilárd anyag lerakódásának megelőzésében az átfolyó cellán belül.
• Folyamatos üzemelés:
  A folyamat folyamatos üzemben tartható, miközben a kristályok minősége a különböző időpontokban is egyenletes marad.

Laktóz ultrahangos kristályosítása: különböző körülmények között kristályosított laktóz: az ultrahangos energiabevitel, a hozzáadott karragén vagy tejsavó (WPC) befolyásolja a laktózkristályok méretét
tanulmány és kép: © Sanchez-García et al., 2018.

Az ultrahangos laktózkristályosítás méretnövelése

A Németországban, a legmagasabb ipari szabványok szerint tervezett Hielscher inline ultrahangos kezelőberendezések robusztus megoldást kínálnak a laktóz és más szilárd anyagok folyamatos kristályosítására túltelített oldatokból. A gyógyszeripari minőségi követelményeknek megfelelő alkalmazásokhoz tervezett rendszerek lehetővé teszik a magképződés és a kristálynövekedés pontos szabályozását, biztosítva a reprodukálható részecskeméret-eloszlást és a folyamat egyenletességét. A laboratóriumi mérettől a termelési méretig terjedő lineáris méretnövelhetőség révén a Hielscher ultrahangos reaktorai zökkenőmentes folyamatátvitelt tesznek lehetővé, minimalizálva a fejlesztési időt és költséget. Átfogó műszaki tanácsadással kiegészítve ezek az ultrahangos kezelőberendezések testre szabott megoldásokat nyújtanak, amelyek könnyen beilleszthetők a cGMP követelményeinek megfelelő kristályosítási munkafolyamatokba – így ideálisak a gyógyszeripar, a biotechnológiai ipar és az élelmiszeripar számára.

Az alábbi táblázat tájékoztatást nyújt ultrahangos kezelőberendezéseink hozzávetőleges feldolgozási kapacitásáról:

Tervezés, gyártás és tanácsadás – Németországban készült minőség

A Hielscher ultrahangos kezelőberendezései a legmagasabb minőségi és tervezési szabványokról ismertek. Robusztusságuk és egyszerű kezelésük lehetővé teszi ultrahangos kezelőberendezéseink zökkenőmentes beillesztését az ipari létesítményekbe. A Hielscher ultrahangos kezelőberendezései könnyedén megbirkóznak a zord körülményekkel és az igényes környezetekkel.

A Hielscher Ultrasonics ISO-tanúsítvánnyal rendelkező vállalat, amely különös hangsúlyt fektet a legkorszerűbb technológiát és felhasználóbarát működést kínáló, nagy teljesítményű ultrahangos kezelőberendezésekre. Természetesen a Hielscher ultrahangos kezelőberendezései CE-megfelelőséggel rendelkeznek, és megfelelnek az UL, CSA és RoHs követelményeinek.