מדוע תרופות בפורמולציה ננומטרית?

• ננו־תחליבים אולטרסוניים מצטיינים כנשאים לתרופות בזכות יכולת המססה גבוהה משמעותית מזו של תמיסות מיצלות פשוטות.
• יציבותם התרמודינמית מעניקה יתרונות על פני מערכות בלתי יציבות כגון תחליבים בגודל מאקרוסקופי, דיספרסיות ותרחיפים.
• מכשירי האולטרסאונד של Hielscher משמשים להכנת ננו־תחליבים בעלי טיפות שגודלן עד כדי 10nm – בייצור בקנה מידה קטן ובייצור תעשייתי.

פורמולציות ננומטריות פרמצבטיות המיוצרות באמצעות אולטרסאונד רב־עוצמה

מכיוון שההשפעות הפרמקולוגיות קשורות ברובן ישירות לרמות בפלזמה, לספיגה ולזמינות הביולוגית של חומרים פעילים פרמצבטיים יש חשיבות מכרעת. הזמינות הביולוגית של חומרים פיטוכימיים כגון קנבינואידים (כלומר CBD, THC, CBG ואחרים) או כורכומינואידים מוגבלת עקב מסיסות נמוכה, חדירות נמוכה, זמינות מערכתית נמוכה, חוסר יציבות, מטבוליזם נרחב במעבר הראשון או פירוק במערכת העיכול.
פורמולציות ננומטריות כגון ננו־תחליבים, ליפוזומים, מיצלות, ננו־גבישים או ננו־חלקיקים טעונים משמשות בתרופות ובתוספים לשיפור ו/או למיקוד של הובלת תרופות. ננו־תחליבים ידועים כנשאים טובים מאוד להשגת זמינות ביולוגית גבוהה של חומרים פעילים פרמצבטיים (APIs) ותרכובות פיטוכימיות. יתר על כן, ננו־תחליבים עשויים גם להגן על חומרים פעילים פרמצבטיים שעלולים להיות רגישים להידרוליזה ולחמצון. חומרים פעילים פרמצבטיים וחומרים פיטוכימיים (למשל קנבינואידים וכורכומינואידים) המכומסים בננו־תחליבים מסוג שמן במים (O/W) נבדקו במחקרים מדעיים שונים, והשימוש בהם כנשאים לתרופות בעלי שיעורי ספיגה עדיפים מבוסס היטב.

יצירת ננו־תחליבים באמצעות אולטרסאונד לתרופות הניתנות דרך הפה

הזמינות הביולוגית של פלבונואידים הניתנים דרך הפה, וכן של חומרים פעילים פנוליים רבים אחרים, מוגבלת מאוד עקב גלוקורונידציה נרחבת במעבר הראשון. כדי להתגבר על מגבלות הזמינות הביולוגית הנמוכה, נבדקו בהרחבה נשאים בגודל ננומטרי, כגון ננו־תחליבים וליפוזומים, עבור תרופות שונות, והם הראו תוצאות מצוינות בשיפור הספיגה.
פקליטקסל: ננו־תחליבים שהוטענו בפקליטקסל (תרופה כימותרפית המשמשת בטיפולים בסרטן) היו בעלי גודל טיפות שנע בין ~90.6nm (גודל החלקיקים הממוצע הקטן ביותר) לבין 110nm.
"תוצאות המחקרים הפרמקוקינטיים הצביעו על כך שכימוס פקליטקסל בננו־תחליבים אכן הגביר משמעותית את הזמינות הביולוגית של פקליטקסל במתן דרך הפה. הזמינות הביולוגית המוגברת של פקליטקסל בננו־תחליבים במתן דרך הפה, כפי שנמדדה באמצעות השטח שמתחת לעקומה (AUC), עשויה להיות מיוחסת להמססת התרופה בטיפות השמן ו/או לנוכחותם של חומרים פעילי שטח בממשק שמן–מים. ניתן לייחס את הספיגה המוגברת של פקליטקסל גם להגנה על התרופה מפני פירוק כימי ואנזימטי כאחד. בספרות דווח על שיפור בזמינות הביולוגית במתן דרך הפה של תרופות הידרופוביות שונות בתחליבים מסוג O/W." [Tiwari 2006, 445]

כורכומינואידים: Lu et al. (2017, p.53) מדווחים על הכנת כורכומינואידים שמוצו באמצעות אולטרסאונד, ולאחר מכן תוחלבו באמצעות אולטרסאונד ליצירת ננו־תחליב. הכורכומינואידים מוצו באתנול תוך סוניקציה. לצורך יצירת הננו־תחליב, הם הכניסו 5mL של מיצוי כורכומינואידים לבקבוקון ואידו את האתנול באווירת חנקן. לאחר מכן נוספו 0.75 g של לציטין ו־1 mL של Tween 80 ועורבבו באופן הומוגני, ובהמשך נוספו 5.3mL של מים נטולי יונים. התערובת עורבבה היטב ולאחר מכן עברה סוניקציה.
יצירת הננו־תחליב באמצעות אולטרסאונד הניבה ננו־תחליב כורכומינואידים אחיד בעל גודל חלקיקים ממוצע של 12.1 ננומטר וצורה כדורית, כפי שנקבע באמצעות TEM (ראו איור להלן).

איור: התפלגות גודל החלקיקים לפי DLS ‏(A) ותמונת TEM ‏(B) של דיספרסיית כורכומינואידים, לצד התפלגות גודל החלקיקים שהתקבלה ישירות מתמונת ה־TEM ‏(C).
(תמונה ומחקר: © Lu et al., 2017)

פולימרים כגון חומצה פולילקטית-קו-גליקולית (PLGA) או פוליאתילן גליקול משמשים לעיתים קרובות כרכיב עיקרי לשיפור הכימוס ולהגברת היציבות והזמינות הביולוגית במתן פומי כאחד. עם זאת, השימוש בפולימרים קשור לגודל חלקיקים גדול יותר (לעיתים קרובות >100nm). לננו-אמולסיית הכורכומינואידים שהכינו Lu ועמיתיו היה גודל קטן משמעותית של 12–16nm. גם חיי המדף השתפרו, וננו-אמולסיית הכורכומינואידים שלנו הפגינה יציבות גבוהה לאורך תקופת אחסון של 6 חודשים בטמפרטורות של 4℃ ושל 25℃, כפי שהעיד גודל חלקיקים ממוצע של 12.4 ± 0.5nm ושל 16.7 ± 0.6nm, בהתאמה, לאחר אחסון ממושך.

השפעת חומרי העזר התרופתיים והננו-אמולסיפיקציה האולטרסונית

Dong ועמיתיו חקרו 21 חומרי עזר תרופתיים ואת השפעותיהם על הזמינות הביולוגית של כריסין, ששימש כפלבונואיד מודל. חמישה חומרי עזר – Brij 35, Brij 58, labrasol, נתרן אולאט ו-Tween20 – עיכבו באופן משמעותי את הגלוקורונידציה של כריסין. נתרן אולאט היה המעכב החזק ביותר של גלוקורונידציה.

מבודיפין: Khani ועמיתיו (2016) מדווחים על הכנת פורמולציה של ננו-אמולסיה מועמסת במבודיפין, המכילה אתיל אולאט, Tween 80, Span 80, polyethylene glycol 400, אתנול ומים נטולי יונים, באמצעות מכשיר אולטרסוני מסוג גשוש. הם מצאו שגודל החלקיקים בפורמולציה מיטבית היה 22.8 ± 4.0 nm, וכתוצאה מכך הזמינות הביולוגית היחסית של ננו-אמולסיית המבודיפין גדלה פי 2.6 בקירוב. תוצאות הניסויים בגוף החי הראו שפורמולציית הננו-אמולסיה הצליחה להגביר באופן משמעותי את הזמינות הביולוגית של מבודיפין בהשוואה לתרחיף, לתכשיר המסיס בשמן ולתמיסה המיצלרית.

ננו-אמולסיה אולטרסונית להובלת תרופות לעין

ננו-אמולסיות לשימוש בעיניים, למשל להובלת תרופות לעין, הוכנו כדי להשיג זמינות טובה יותר, חדירה מהירה יותר ויעילות גבוהה יותר.
Ammar ועמיתיו (2009) הכינו פורמולציה של דורזולאמיד הידרוכלוריד בננו-אמולסיה (טווח גדלים של 8.4–12.8nm) כדי להשיג השפעה מוגברת בטיפול בגלאוקומה, להפחית את מספר השימושים ביום ולשפר את היענות המטופלים בהשוואה לטיפות עיניים קונבנציונליות. הננו-אמולסיות שפותחו הראו תחילת פעולה מהירה של התרופה והשפעה ממושכת, וכן זמינות ביולוגית מוגברת של התרופה בהשוואה למוצר הקונבנציונלי המשווק.
בעל יעילות טיפולית גבוהה

Morsi ועמיתיו (2014) הכינו ננו-אמולסיות מועמסות באצטזולאמיד באופן הבא: אצטזולאמיד (ACZ) בריכוז 1% w/w עבר סוניקציה עם תערובות של חומר פעיל שטח / חומר פעיל שטח מסייע / שמן עד להמסה מלאה של התרופה. לאחר מכן נוספה בטפטוף הפאזה המימית, שהכילה 3% w/w דימתיל סולפוקסיד (DMSO), להכנת ננו-אמולסיות המכילות 39% w/w פאזה מימית, ואילו להכנת ננו-אמולסיות בעלות תכולת מים של 59% נעשה שימוש בפאזה מימית המכילה 20% DMSO. ה-DMSO נוסף כדי למנוע כל שקיעה של התרופה לאחר הוספת הפאזה המימית. הננו-אמולסיות הוכנו בגודל טיפות ממוצע של 23.8–90.2nm. הננו-אמולסיות שהוכנו עם תכולת המים הגבוהה יותר, 59%, הראו את שחרור התרופה הגבוה ביותר.
האצטזולאמיד שעבר ננו-אמולסיפיקציה שולב בהצלחה בפורמולציה בצורת ננו-אמולסיה, שהפגינה יעילות טיפולית גבוהה בטיפול בגלאוקומה לצד השפעה ממושכת.

מכשירים אולטרסוניים עתירי ביצועים לננו-אמולסיפיקציה ולננו-כימוס

Hielscher Ultrasonics מציעה מערכות אולטרסוניות, החל בהומוגנייזרים מעבדתיים קומפקטיים ועד לפתרונות תעשייתיים מוכנים להפעלה. לייצור ננו־אמולסיות באיכות הפרמצבטית הגבוהה ביותר, תהליך תחלוב אמין הוא חיוני. המגוון הרחב של סונוטרודות, תאי זרימה והתוסף האופציונלי MultiPhase Cavitator MPC48 של Hielscher מאפשר ללקוחותינו לקבוע את תנאי העיבוד המיטביים לייצור אמולסיות ננומטריות באיכות העומדת בתקנים, אמינה ועקבית. המכשירים האולטרסוניים של Hielscher מצוידים בתוכנה מתקדמת ביותר להפעלה ולבקרה – המבטיחה ייצור אמין של תכשירים פרמצבטיים העומדים בתקנים ושל תוספי תזונה באיכות פרמצבטית.
צרו איתנו קשר עוד היום כדי לגלות את האפשרויות שמציעה הכנת פורמולציות ננומטריות של חומרים פעילים פרמצבטיים (APIs) ופיטוכימיקלים באמצעות אולטרסאונד!