יצירת מבנה ננומטרי באנטיביוטיקה באמצעות אולטרסאונד

ייצור אנטיביוטיקה בסיוע אולטרסאונד יכול להגביר את יעילותה, אפילו נגד חיידקים עמידים לתרופות: המספר ההולך וגדל של זני חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה הוא בעיה שטרם נפתרה, ההופכת זיהומים חיידקיים, שטופלו בהצלחה באנטיביוטיקה בעשורים האחרונים, שוב לאיום בריאותי עולמי. יצירת מבנה ננומטרי באנטיביוטיקה באמצעות אולטרסאונד היא טכניקה מבטיחה להגברת היעילות של אנטיביוטיקה כגון טטרציקלין נגד חיידקים עמידים לתרופות.

אנטיביוטיקה וחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה

עמידות לאנטיביוטיקה מתפתחת כאשר מיקרואורגניזמים כגון חיידקים ופטריות מפתחים יכולת להתגבר על התרופות שנועדו להרוג אותם. משמעות הדבר היא שהמיקרואורגניזמים אינם נהרגים וממשיכים לגדול. קשה, ולעיתים בלתי אפשרי, לטפל בזיהומים הנגרמים ממיקרואורגניזמים עמידים לאנטיביוטיקה.
עמידות של חיידקים לאנטיביוטיקה מיוחסת לשימוש יתר ולשימוש לא נכון בתרופות אנטיביוטיות. שימוש יתר ושימוש לא נכון מתייחסים בעיקר למתן מרשמים לא מתאימים ולשימוש נרחב בחקלאות
זני חיידקים מסוימים עברו מוטציות ופיתחו עמידות לאנטיביוטיקה נפוצה כגון penicilin, טטרציקלין, מתיצילין, אריתרומיצין, גנטמיצין, ונקומיצין, imipemen, צפטזידים, לבופלוקסצין, לינזוליד, דפטומיצין ו־ceftraroline.
הגורם העיקרי להתפתחות חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה הוא שימוש יתר ושימוש לא נכון בתרופות אנטיביוטיות. בכל פעם שמטופל מקבל אנטיביוטיקה, החיידקים הרגישים נהרגים. עם זאת, אם קיימים חיידקים עמידים שאינם מושמדים בטיפול התרופתי, הם גדלים ומתרבים. כך, השימוש החוזר והלא מתאים באנטיביוטיקה גורם לעלייה במספר החיידקים העמידים לתרופות.
חיידקים עמידים לתרופות מרובות (MDR) מהווים איום בריאותי חמור, משום שאינם מגיבים לטיפול אנטיביוטי מקובל, שאמור להרוג את המיקרואורגניזמים.
בקרב פתוגנים גראם־חיוביים, מגפה עולמית של S. aureus עמידים (למשל, Staphylococcus aureus עמיד למתיצילין; MRSA) ושל מיני Enterococcus מהווה כיום את האיום הגדול ביותר. פתוגנים גראם־שליליים כגון Enterobacteriaceae (למשל, Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa ו־Acinetobacter מפתחים עמידות כמעט לכל אפשרויות הטיפול האנטיביוטי הזמינות.

אנטיביוטיקה בגודל ננומטרי באמצעות אולטרסאונד

ידוע כי תרופות בגודל ננומטרי עולות בביצועיהן על מולקולות תרופה בגודל מיקרוני, לעיתים קרובות בזכות קצבי ספיגה מוגברים, זמינות ביולוגית גבוהה יותר ויעילות עדיפה. אנטיביוטיקה משמשת בהיקף נרחב לטיפול בזיהומים חיידקיים. עם זאת, ההתפתחות המהירה של עוד ועוד זני חיידקים עמידים לתרופות מחייבת פיתוח תרופות אנטיביוטיות חדשות או שינוי של תרופות אנטיביוטיות קיימות. הקטנת גודל החלקיקים של אנטיביוטיקה כגון טטרציקלין באמצעות סוניקציה היא אסטרטגיה פשוטה, מהירה ומבטיחה לשיפור יעילות האנטיביוטיקה נגד זני חיידקים שאינם עמידים ונגד זנים עמידים.
קראו עוד על ננו־תרחיפים של חומרים פעילים בתרופות (APIs) המיוצרים באמצעות אולטרסאונד!

טטרציקלין בעל מבנה ננומטרי שנוצר באמצעות אולטרסאונד

Kassirov ועמיתיו (2018) טיפלו בטטרציקלין באמצעות אולטרסאונד כדי לשפר את יעילות התרופה נגד פתוגנים. במחקרם השתמשו ב־Escherichia coli Nova Blue TcR, זן בעל עמידות לאנטיביוטיקה, וב־E. coli 292–116 (ללא עמידות לתרופות). טטרציקלין, אנטיביוטיקה נפוצה רחבת טווח, עבר שינוי באמצעות מכשיר אולטרסוני תעשייתי UIP1000hdT (Hielscher, גרמניה; ראו תמונה משמאל). צוות המחקר מצא שהטיפול הסונוכימי באמצעות UIP1000hdT מגביר את יעילות התכונות האנטיבקטריאליות בשיעור של עד 25% כנגד הזן העמיד ועד 100% כנגד הזן הרגיש. אפילו אחסון ממושך של הטטרציקלין בעל המבנה הננומטרי בטמפרטורה של +4ºC אינו מפחית את התכונות האנטימיקרוביאליות.
פרמטרי העיבוד האולטרסוני, כגון אמפליטודה, אנרגיה מושקעת וזמן סוניקציה, זוהו כגורמים קריטיים המשפיעים על השינוי בתכונות האנטימיקרוביאליות כנגד תאים רגישים ועמידים כאחד.
הטיפול האולטרסוני מביא להתפלגות אחידה יותר של גודל חלקיקי התרופה הננומטריים, דבר שעשוי להוביל לזמינות ביולוגית גבוהה יותר, לנגישות ביולוגית גבוהה יותר, ובעקבות זאת ליעילות גבוהה יותר של מולקולות הטטרציקלין.
הנתונים שהתקבלו מראים כי שינוי סונוכימי של אנטיביוטיקה עשוי להיות גישה חדשה, מבטיחה וזולה לפיתוח תרופות חדשות היעילות לטיפול אנטיביוטי כנגד זנים עמידים לתרופות.

סוניקציה של טטרציקלין באמצעות UIP1000hdT.
A – ספקטרומי FTIR של טטרציקלין ״חופשי״; B – ספקטרומי FTIR של טטרציקלין SN לאחר סוניקציה במשך 5 min; C – היסטוגרמת התפלגות הגדלים של טטרציקלין ״חופשי״; D – היסטוגרמת התפלגות הגדלים של טטרציקלין SN לאחר סוניקציה במשך 5 min.
המחקר והאיור מאת Kassirov et al. 2018.

היתרונות של תרופות בעלות מבנה ננומטרי שנוצר באמצעות אולטרסאונד

סוניקציה מציעה אפשרויות עצומות לסינתזה של מגוון רחב של חומרים בעלי מבנה ננומטרי, ומשמשת בתעשיות רבות. ייצור אולטרסוני של תכשירים פרמצבטיים בגודל ננומטרי, כגון אנטיביוטיקה, תרופות אנטי־ויראליות ותרופות אחרות, מבטיח מאוד, שכן תרופות אלה בגודל ננומטרי מציגות לעיתים קרובות קצב ספיגה, זמינות ביולוגית ויעילות גבוהים משמעותית. לכן פורמולציות תרופתיות משופרות רבות כוללות סוניקציה כדי להקנות למולקולות התרופה מבנה ננומטרי ולכמס תרופות בתוך ננו־אמולסיות, ננו־ליפוזומים, ניוזומים, ננו־חלקיקים של ליפידים מוצקים (SLNs), נשאים ליפידיים בעלי מבנה ננומטרי (NLCs) וקומפלקסי הכללה אחרים בגודל ננומטרי.

טיפול אולטרסוני בננו־חומרים בעלי תכונות אנטיבקטריאליות משמש גם לסינתזה של חומרים בעלי מבנה ננומטרי (למשל, ננו־כסף, ננו־ZnO) ולהחלתם על טקסטיל לצורך ייצור טקסטיל רפואי אנטיבקטריאלי ובדים תפקודיים אחרים. לדוגמה, תהליך אולטרסוני חד־שלבי משמש ליצירת ציפויים עמידים של בדים מכותנה בננו־חלקיקי ZnO אנטיבקטריאליים.

כיצד פועלת סינתזה אולטרסונית של חומרים בעלי מבנה ננומטרי?

טיפול אולטרסוני וסונוכימיה, שהיא יישום של אולטרסאונד בהספק גבוה במערכות כימיות, משמשים בהיקף נרחב לייצור חומרים איכותיים בגודל ננומטרי (למשל, ננו-חלקיקים וננו-אמולסיות). סוניקציה וסונוכימיה מאפשרות או מקלות את הייצור של חומרים בגודל ננומטרי בעלי ביצועים גבוהים. היתרון של סינתזה אולטרסונית של ננו-חלקיקים הוא הפשטות והיעילות. בעוד ששיטות חלופיות לייצור חומרים בעלי מבנה ננומטרי דורשות טמפרטורות גבוהות בכל נפח החומר, לחצים גבוהים ו / או זמני תגובה ארוכים, סינתזה אולטרסונית מאפשרת לעיתים קרובות ייצור פשוט, מהיר ויעיל של ננו-חומרים. הן השפעות סונוכימיות והן השפעות סונומכניות הנוצרות באמצעות אולטרסאונד בעוצמה גבוהה אחראיות לסינתזה או לפונקציונליזציה/שינוי של חלקיקים בגודל ננומטרי. החדרת גלים אולטרסוניים בהספק גבוה לנוזלים גורמת לקוויטציה אקוסטית: היווצרות, גדילה וקריסה פנימה של בועות, וניתן לסווג לסונוכימיה ראשונית (כימיה בפאזה הגזית המתרחשת בתוך בועות קורסות), לסונוכימיה שניונית (כימיה בפאזת התמיסה המתרחשת מחוץ לבועות), ולשינויים סונומכניים / פיזיקליים (הנגרמים מסילוני נוזל במהירות גבוהה, מגלי הלם ו/או מהתנגשויות בין חלקיקים בתרחיפים). (ראו Hinman and Suslick, 2017) השפעת הקוויטציה על חלקיקים גורמת להקטנת גודלם, ליצירת מבנה ננומטרי (פיזור ננומטרי, יצירת ננו-אמולסיות), וכן לפונקציונליזציה ולשינוי של החלקיקים.
קראו עוד על טחינה ופיזור אולטרסוניים של חלקיקים!

גשושים אולטרסוניים לסינתזה של תכשירים פרמצבטיים בעלי מבנה ננומטרי

ל-Hielscher Ultrasonic ניסיון רב שנים בתכנון, בייצור, בהפצה ובמתן שירות להומוגנייזרים אולטרסוניים בעלי ביצועים גבוהים לתעשיות התרופות והמזון.
הכנת חלקיקי תרופה איכותיים בגודל ננומטרי, ליפוזומים, ננו-חלקיקים של ליפידים מוצקים, ננו-חלקיקים פולימריים, קומפלקסים של ציקלודקסטרין וחיסונים הם תהליכים שבהם נעשה שימוש נרחב במערכות האולטרסוניות של Hielscher, המוערכות בזכות אמינותן הגבוהה והתוצרים שלהן, שאיכותם מעולה. המכשירים האולטרסוניים של Hielscher מאפשרים שליטה מדויקת בכל פרמטרי התהליך, כגון משרעת, טמפרטורה, לחץ ואנרגיית סוניקציה. התוכנה החכמה מתעדת אוטומטית את כל פרמטרי הסוניקציה (זמן, תאריך, משרעת, אנרגיה נטו, אנרגיה כוללת, טמפרטורה, לחץ) בכרטיס ה-SD המובנה. הדבר מקל במידה ניכרת את בקרת התהליך והאיכות ומסייע לעמוד בדרישות תנאי ייצור נאותים (GMP).

מערבלים אולטרסוניים לכל תפוקת ייצור

מגוון המוצרים של Hielscher Ultrasonics מכסה את מלוא קשת המעבדים האולטרסוניים, ממכשירים אולטרסוניים מעבדתיים קומפקטיים, דרך מערכות שולחניות ומערכות פיילוט, ועד למעבדים אולטרסוניים תעשייתיים לחלוטין בעלי יכולת לעבד מטעני משאיות בשעה. מגוון המוצרים המלא מאפשר לנו להציע לכם את מערבל הגזירה האולטרסוני המתאים ביותר לתפוקת התהליך ולמטרות שלכם. כך תוכלו לפתח ולבדוק את היישום שלכם בקנה מידה מעבדתי קטן, ולאחר מכן להגדיל אותו באופן ליניארי לתפוקת ייצור. המעבר ממערבל אולטרסוני קטן יותר לתפוקות עיבוד גבוהות יותר פשוט מאוד, שכן ניתן להגדיל את תהליך הערבול האולטרסוני באופן ליניארי לחלוטין על בסיס פרמטרי התהליך שכבר קבעתם. ניתן להגדיל את התפוקה באמצעות התקנת יחידת ערבול אולטרסונית בהספק גבוה יותר או באמצעות חיבור כמה מכשירים אולטרסוניים במקביל.
בוחשים אולטרסוניים משמשים גם להומוגניזציה סטרילית של תרחיפי נוזל–נוזל ומוצק–נוזל.

משרעות גבוהות ליצירת מבנה ננומטרי בחלקיקים ביעילות גבוהה

המעבדים האולטרסוניים התעשייתיים של Hielscher Ultrasonics יכולים לספק אמפליטודות גבוהות מאוד. ניתן להפעילם בקלות וברציפות באמפליטודות של עד 200µm בפעולה 24/7. לאמפליטודות גבוהות אף יותר, זמינות סונוטרודות אולטרסוניות בהתאמה אישית. סונוטרודות אולטרסוניות (קרניים, גשושים) וכורים ניתנים לעיקור באוטוקלב. עמידותו של הציוד האולטרסוני של Hielscher מאפשרת פעולה 24/7 בעומס עבודה כבד ובסביבות תובעניות.

בדיקה קלה ונטולת סיכון

ניתן להגדיל את קנה המידה של תהליכים אולטרסוניים באופן ליניארי לחלוטין. משמעות הדבר היא שכל תוצאה שהשגתם באמצעות מכשיר אולטרסוני מעבדתי או שולחני ניתנת להגדלה לקבלת אותה תפוקה בדיוק, תוך שימוש באותם פרמטרים של התהליך בדיוק. תכונה זו הופכת את הטיפול האולטרסוני לאידיאלי לפיתוח מוצרים וליישום בהמשך בייצור מסחרי.

האיכות הגבוהה ביותר – מתוכנן ומיוצר בגרמניה

כעסק בבעלות משפחתית ובניהול משפחתי, Hielscher מעמידה בראש סדר העדיפויות את תקני האיכות הגבוהים ביותר עבור המעבדים האולטרסוניים שלה. כל המכשירים האולטרסוניים מתוכננים, מיוצרים ונבדקים ביסודיות במטה שלנו בטלטו, ליד ברלין שבגרמניה. העמידות והאמינות של הציוד האולטרסוני של Hielscher הופכות אותו לסוס עבודה בייצור שלכם. פעולה 24/7 בעומס מלא ובסביבות תובעניות היא מאפיין טבעי של המכשירים האולטרסוניים עתירי הביצועים של Hielscher.

תוכלו לרכוש מעבדים אולטרסוניים של Hielscher במגוון גדלים ובתצורה המותאמת במדויק לדרישות התהליך שלכם. החל מטיפול בנוזלים בכוס מעבדה קטנה ועד לערבוב רציף בזרימה של תרחיפים ומשחות בקנה מידה תעשייתי, Hielscher Ultrasonics מציעה לכם הומוגנייזר מתאים בעל ביצועים גבוהים! צרו איתנו קשר – נשמח להמליץ לכם על המערך האולטרסוני האידיאלי!

הטבלה שלהלן מציגה הערכה של כושר העיבוד של המכשירים האולטרסוניים שלנו: