Cristallisation en ligne du lactose – du laboratoire à l’industrie

La cristallisation assistée par ultrasons est une technique efficace pour favoriser la formation de solides dans des conditions d’écoulement continu. Nous vous présentons ci-dessous une étude consacrée à la cristallisation en ligne du lactose à partir d’un système ternaire lactose/eau/isopropanol, à l’aide de la chambre de sonication Hielscher UP200St-TD-FlowCell. L’application des ultrasons a permis des améliorations significatives de la stabilité du système, de la morphologie des cristaux et de la continuité de fonctionnement. Vous trouverez ici le protocole expérimental optimisé, les principaux résultats de performance et la voie vers la mise à l’échelle industrielle.

Intensification des procédés : cristallisation du lactose par sonication

La cristallisation est essentielle dans les industries pharmaceutique et alimentaire pour la purification et l’ingénierie des particules. Cependant, les procédés discontinus traditionnels présentent des limites en matière de reproductibilité et d’encrassement, en particulier lors de la mise à l’échelle. La cristallisation continue sous ultrasons constitue une alternative convaincante en augmentant les vitesses de nucléation, en améliorant la distribution granulométrique et en atténuant les problèmes liés à l’encrassement.

Dans leur étude, Zettl et ses collègues (2020) utilisent un système hydrophile modèle – du lactose monohydraté dans un mélange eau/isopropanol – pour étudier les avantages opérationnels de la Hielscher UP200St-TD-FlowCell dans une configuration de cristallisation continue.

Matériels et méthodes – Cristallisation ultrasonique du lactose sur paillasse

Matériels

• Soluté : α-lactose monohydraté
• Système de solvants : eau déionisée et isopropanol dans un rapport de phases ternaire optimisé pour la sursaturation du lactose
• Sonicateur : UP200St-TD équipé de la cellule de sonication à circulation (TD-FlowCell)

Configuration de l’équipement
La UP200St-TD-FlowCell a été configurée dans un circuit de cristallisation continue en boucle fermée. Une pompe péristaltique faisait circuler la solution de lactose sursaturée à travers la chambre de sonication, où les ultrasons transmettent de l’énergie au système. Un contrôle de température en ligne assurait la stabilité thermique pendant un fonctionnement prolongé.

Cristallisation ultrasonique du lactose en mode continu
(Étude et image : ©Zettl et al., 2020)

Solubilité du lactose
La concentration de saturation du lactose, un disaccharide composé de glucose et de galactose, dans l’eau à température ambiante (généralement définie comme 20–25 °C) est d’env. 18,9 wt% à 25°C.
La solubilité du lactose augmente avec la température, mais pas de manière linéaire. À 50°C, elle atteint env. 31 wt%, et à 70°C, elle est d’env. 45 wt%.

Protocole de cristallisation continue du lactose

Objectif : minimiser l’encrassement du système et maximiser la durée de fonctionnement sous sonication continue.

Protocole étape par étape :

1. Préparation de la solution d’alimentation
   • Dissoudre l’α-lactose monohydraté dans de l’eau déionisée à 50°C afin d’obtenir une solution saturée.
   • Pour la suspension aqueuse de lactose, ajouter 233 g d’a-lactose pour 1000 g d’eau
   • Agiter le mélange jusqu’à dissolution complète du produit.
   • Laisser ensuite la solution refroidir à 25°C afin d’obtenir une solution saturée.
2. Mise en place du système
   • Amorcer le circuit d’écoulement avec la solution d’alimentation.
   • Régler le débit à 60 mL/min (optimal pour un temps de séjour de ~30 secondes dans la chambre ultrasonique).
   • La suspension d’alimentation et l’antisolvant sont introduits par deux orifices d’alimentation dans la chambre de traitement de la cellule à circulation ultrasonique.
   • Régler le débit à 27g/ min de suspension de lactose à 15 wt %. Induire la précipitation en ajoutant 27g/min d’isopropanol prérefroidi (12°C), ce qui donne un débit massique total de 54g/min. (Le débit massique de 54g/min correspond à un débit volumique de 60 mL/min)
   • Lancer la sonication à 100% d’amplitude. Maintenir la température de fonctionnement dans la plage 25–30°C.
3. Phase de cristallisation
   • Maintenir la sonication continue sans interruption. Les sonicateurs Hielscher sont conçus pour un fonctionnement 24/7.
   • Récupérer le lactose cristallisé dans un module de filtration situé en aval toutes les 60 minutes.
4. Caractérisation après traitement
   • Analyser la morphologie des cristaux par MEB (SEM).
   • Quantifier la distribution granulométrique des cristaux par diffraction laser (objectif D50 : 80–100 µm).
   • Déterminer la pureté par HPLC (lactose monohydraté >98%).

Composition des suspensions de lactose avec la fraction massique de solide en suspension dans l’alimentation (w s,f), la fraction massique de solide en suspension dans le produit (w s,p), la fraction massique de solide dissous dans le produit (w d,p), la fraction massique d’eau dans le produit (w H2O,p), la fraction massique d’isopropanol dans le produit (w IA,p) et la fraction massique d’éthanol dans le produit (w EtOH,p) utilisées dans l’étude de Zettl et al., 2020.

Résultats et avantages de la cristallisation ultrasonique du lactose

• Atténuation de l’agglomération :
  La sonication en ligne a efficacement supprimé l’agglomération des cristaux, produisant des cristaux de lactose prismatiques bien séparés.
• Réduction de la mousse :
  Fait notable, les ultrasons ont réduit la formation de mousse en surface – un problème courant dans la cristallisation par antisolvant impliquant des alcools – améliorant ainsi le débit volumique.
• Prévention du colmatage :
  Aucun encrassement ni colmatage n’a été observé pendant un fonctionnement prolongé, ce qui confirme le rôle de la cavitation acoustique dans le maintien de surfaces propres et la prévention des dépôts de solides dans la cellule à circulation.
• Fonctionnement continu :
  Le procédé peut être maintenu en fonctionnement continu, la qualité des cristaux restant constante d’un point de mesure à l’autre.

Cristallisation ultrasonique du lactose : lactose cristallisé dans différentes conditions : l’apport d’énergie ultrasonore, l’ajout de carraghénane ou de lactosérum (WPC) influence la taille des cristaux de lactose
étude et image : © Sanchez-García et al., 2018.

Mise à l’échelle de la cristallisation ultrasonique du lactose

Les sonicateurs en ligne Hielscher, conçus en Allemagne selon les normes industrielles les plus exigeantes, offrent une solution robuste pour la cristallisation continue du lactose et d’autres solides à partir de solutions sursaturées. Conçus pour des applications de qualité pharmaceutique, ces systèmes permettent un contrôle précis de la nucléation et de la croissance cristalline, garantissant des distributions granulométriques reproductibles et la constance du procédé. Grâce à une mise à l’échelle linéaire du laboratoire à la production, les réacteurs à ultrasons Hielscher permettent un transfert de procédé sans difficulté, en réduisant au minimum le temps et les coûts de développement. Associés à un conseil technique complet, ces sonicateurs offrent des solutions sur mesure qui s’intègrent facilement dans des flux de travail de cristallisation conformes aux cGMP – ce qui les rend idéaux pour les industries pharmaceutique, biotechnologique et alimentaire.

Le tableau ci-dessous vous donne une indication de la capacité de traitement approximative de nos ultrasonicateurs :

Conception, fabrication et conseil – Qualité Made in Germany

Les ultrasonicateurs Hielscher sont réputés pour leurs normes de qualité et de conception les plus élevées. Leur robustesse et leur facilité d’utilisation permettent une intégration aisée de nos ultrasonicateurs dans les installations industrielles. Les conditions difficiles et les environnements exigeants sont facilement maîtrisés par les ultrasonicateurs Hielscher.

Hielscher Ultrasonics est une entreprise certifiée ISO et accorde une importance particulière aux ultrasonicateurs haute performance alliant technologie de pointe et convivialité. Bien entendu, les ultrasonicateurs Hielscher sont conformes CE et répondent aux exigences UL, CSA et RoHs.