Tratamiento ultrasónico de nanopartículas para la industria farmacéutica

Los sonicadores de sonda desempeñan un papel crucial en la investigación y fabricación de productos farmacéuticos, ya que proporcionan un medio potente y controlado para lograr la reducción del tamaño de las partículas, la disrupción celular y la homogeneización. Los sonicadores utilizan ondas ultrasónicas para generar cavitación, lo que provoca la formación y el colapso de burbujas microscópicas. Este fenómeno genera intensas fuerzas de cizallamiento y ondas de choque que rompen eficazmente las partículas o alteran las células.

He aquí algunos aspectos clave del uso de sonicadores tipo sonda en aplicaciones farmacéuticas:

  • Reducción del tamaño de las partículas: Los sonicadores de sonda se emplean para reducir el tamaño de las partículas de principios activos farmacéuticos (API) u otros compuestos. Un tamaño pequeño y uniforme de las partículas es vital para mejorar la biodisponibilidad, la velocidad de disolución y la eficacia general de las formulaciones farmacéuticas.
  • Disrupción celular: En la investigación biofarmacéutica, los sonicadores de sonda se utilizan para la disrupción celular con el fin de liberar componentes intracelulares. Esto es especialmente importante para la extracción de proteínas, enzimas y otras biomoléculas de células microbianas o células de mamíferos cultivadas.
  • Homogeneización: La homogeneización de las fórmulas farmacéuticas es esencial para garantizar una distribución uniforme de los ingredientes. Los sonicadores de sonda ayudan a conseguir la homogeneidad rompiendo los aglomerados y dispersando los componentes uniformemente.
  • Formación de nanoemulsiones y liposomas: La sonicación se utiliza para crear nanoemulsiones y liposomas estables en formulaciones farmacéuticas. Estos sistemas de administración a nanoescala se emplean en la administración de fármacos para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad.
  • Control de calidad y optimización de procesos: La sonicación es una valiosa herramienta para el control de calidad en la fabricación de productos farmacéuticos. Ayuda a optimizar los procesos garantizando una distribución uniforme del tamaño de las partículas y la homogeneidad, lo que contribuye a la reproducibilidad entre lotes.
  • Formulación y desarrollo de fármacos: Durante la formulación y el desarrollo de fármacos, los sonicadores de sonda se utilizan para preparar suspensiones, emulsiones o dispersiones estables. Esto es fundamental para diseñar productos farmacéuticos con las propiedades físicas y químicas deseadas.

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Reactor agitado por ultrasonidos para mejorar la síntesis de péptidos.

Reactor agitado por ultrasonidos para una síntesis mejorada y acelerada. La imagen muestra el ultrasonicador UP200St en un reactor de vidrio agitado.

Nanomateriales en productos farmacéuticos

Las tecnologías ultrasónicas desempeñan un papel fundamental en la preparación, el procesamiento y la funcionalización de nanomateriales en la investigación y la fabricación farmacéuticas. Los intensos efectos de los ultrasonidos de alta potencia, incluida la cavitación acústica, contribuyen a romper aglomerados, dispersar partículas y emulsionar nanogotas. Los sonicadores de alto rendimiento de Hielscher proporcionan una solución fiable y eficaz para los estándares farmacéuticos, garantizando una producción segura y facilitando el escalado sin esfuerzos adicionales de optimización.

Procesado de nanomateriales

Los nanomateriales, en particular las nanopartículas, han revolucionado la administración de fármacos, ofreciendo un método de eficacia probada para administrar agentes activos por vía oral o inyectable. Esta tecnología mejora la eficacia de la dosificación y administración de fármacos, abriendo nuevas vías para los tratamientos médicos. La capacidad de administrar fármacos, calor u otras sustancias activas directamente a células específicas, en particular células enfermas, supone un avance significativo.

En la terapia del cáncer, los fármacos nanoformulados han demostrado resultados prometedores, aprovechando la ventaja de las partículas de tamaño nanométrico para administrar altas dosis de fármacos directamente a las células tumorales, maximizando los efectos terapéuticos y minimizando los efectos secundarios en otros órganos. El tamaño a nanoescala permite a estas partículas atravesar paredes y membranas celulares, liberando agentes activos con precisión en las células diana.

El procesamiento de nanomateriales, definidos como partículas con dimensiones inferiores a 100 nm, presenta retos que exigen mayores esfuerzos. La cavitación ultrasónica se perfila como una tecnología consolidada para desaglomerar y dispersar nanomateriales. Los nanotubos de carbono (CNT), especialmente los nanotubos de carbono de pared múltiple (MWCNT) y los nanotubos de carbono de pared simple (SWCNT), presentan propiedades únicas, ya que ofrecen un gran volumen interior para encapsular moléculas de fármacos y superficies distintas para la funcionalización.
 

Nanotubos de carbono de pared simple (SWNTs/ SWCNTs) preparados de forma sonoquímica

Producción sonoquímica de SWCNTs. Se ha sonicado polvo de sílice en una solución de mezcla de ferroceno y xileno durante 20 min. a temperatura ambiente y a presión ambiente. La sonicación produce SWCNTS de gran pureza en la superficie del polvo de sílice. (Jeong et al. 2004)

 

Los nanotubos de carbono funcionalizados (f-CNTs) desempeñan un papel crucial en la mejora de la solubilidad, permitiendo una focalización tumoral eficiente y evitando la citotoxicidad. Las técnicas ultrasónicas facilitan su producción y funcionalización, como el método sonoquímico para obtener SWCNT de gran pureza. Además, los fCNT pueden servir como sistemas de administración de vacunas, uniendo antígenos a nanotubos de carbono para inducir respuestas específicas de anticuerpos.
Las nanopartículas cerámicas derivadas de la sílice, la titania o la alúmina presentan superficies porosas, lo que las convierte en portadoras ideales de fármacos. La síntesis y precipitación de nanopartículas por ultrasonidos, utilizando la sonoquímica, proporciona un enfoque ascendente para preparar compuestos de tamaño nanométrico. El proceso mejora la transferencia de masa, lo que da lugar a partículas de menor tamaño y mayor uniformidad.

Síntesis y precipitación ultrasónica de nanopartículas

La ultrasonicación desempeña un papel fundamental en la funcionalización de nanopartículas. La técnica rompe eficazmente las capas límite alrededor de las partículas, lo que permite que nuevos grupos funcionales alcancen la superficie de la partícula. Por ejemplo, la funcionalización por ultrasonidos de nanotubos de carbono de pared simple (SWCNT) con fragmentos de PL-PEG interfiere en la captación celular inespecífica, al tiempo que favorece la captación celular específica para aplicaciones dirigidas.

Los homogeneizadores ultrasónicos permiten dispersar, desaglomerar y mfuncionalizar eficazmente los nanomateriales.

Hielscher sonicador de laboratorio UP50H para la sonicación de pequeños volúmenes, por ejemplo la dispersión de MWNTs.

Para obtener nanopartículas con características y funciones específicas, hay que modificar la superficie de las partículas. Varios nanosistemas, como las nanopartículas poliméricas, los liposomas, los dendrímeros, los nanotubos de carbono, los puntos cuánticos, etc., pueden funcionalizarse con éxito para su uso eficiente en farmacia.

Ejemplo práctico de fuccionalización de partículas por ultrasonidos:

Funcionalización ultrasónica de los SWCNT mediante PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) demostraron que la dispersión de nanotubos de carbono de pared simple (SWNT) mediante ultrasonidos con fosfolípido-polietilenglicol (PL-PEG) los fragmenta, lo que interfiere en su capacidad de bloquear la captación inespecífica por las células. Sin embargo, el PL-PEG no fragmentado favorece la captación celular específica de los SWNT dirigidos a dos clases distintas de receptores expresados por las células cancerosas. El tratamiento ultrasónico en presencia de PL-PEG es un método habitual para dispersar o funcionalizar nanotubos de carbono, y la integridad del PEG es importante para promover la captación celular específica de los nanotubos funcionalizados con ligandos. Dado que la fragmentación es una consecuencia probable de la ultrasonicación, una técnica utilizada habitualmente para dispersar los nanotubos de carbono, esto puede ser motivo de preocupación para determinadas aplicaciones, como la administración de fármacos.
 

La sonicación es un método muy eficaz para modificar y funcionalizar nanopartículas

Dispersión ultrasónica de SWCNTs con PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

 

Formación ultrasónica de liposomas

Otra aplicación con éxito de los ultrasonidos es la preparación de liposomas y nano-liposomas. Los sistemas de administración de fármacos y genes basados en liposomas desempeñan un papel importante en múltiples terapias, pero también en cosmética y nutrición. Los liposomas son buenos portadores, ya que los agentes activos solubles en agua pueden depositarse en el centro acuoso de los liposomas o, si el agente es liposoluble, en la capa lipídica. Los liposomas pueden formarse mediante el uso de ultrasonidos. El material básico para la preparación de liposomas son moléculas anfílicas derivadas o basadas en lípidos de membranas biológicas. Para la formación de pequeñas vesículas unilamelares (SUV), la dispersión lipídica se sonicará suavemente. – por ejemplo, con el ultrasonicador de mano UP50H (50W, 30kHz), el VialTweeter o el cuerno de ultrasonidos. La duración de este tratamiento ultrasónico es de unos 5-15 minutos. Otro método para producir vesículas unilamelares pequeñas es la sonicación de los liposomas de vesículas multilamelares.
Dinu-Pirvu et al. (2010) informan de la obtención de transferosomas por sonicación de MLV a temperatura ambiente.
Hielscher Ultrasonics ofrece diversos dispositivos ultrasónicos, sonotrodos y accesorios para satisfacer las necesidades de todo tipo de procesos.
Más información sobre el extracto de Aloe vera extraído por ultrasonidos y encapsulado.

Encapsulación ultrasónica de agentes en liposomas

Los liposomas son portadores de agentes activos. El ultrasonido es una herramienta eficaz para preparar y formar los liposomas para el encapsulamiento de agentes activos. Antes de la encapsulación, los liposomas tienden a formar agrupaciones debido a la interacción carga-carga superficial de las cabezas polares de los fosfolípidos (Míckova et al. 2008), además tienen que abrirse. A modo de ejemplo, Zhu et al. (2003) describen la encapsulación de biotina en polvo en liposomas mediante ultrasonidos. Al añadir el polvo de biotina en la solución de suspensión de vesículas, la solución se ha sonicado durante aproximadamente 1 hora. Tras este tratamiento, la biotina quedó atrapada en los liposomas.

Emulsiones de liposomas

Para potenciar el efecto nutritivo de cremas hidratantes o antienvejecimiento, lociones, geles y otras formulaciones cosmecéuticas, se añaden emulsionantes a las dispersiones liposomales para estabilizar mayores cantidades de lípidos. Pero las investigaciones han demostrado que la capacidad de los liposomas suele ser limitada. Con la adición de emulsionantes, este efecto aparecerá antes y los emulsionantes adicionales provocan un debilitamiento de la afinidad de barrera de la fosfatidilcolina. Nanopartículas – compuestas de fosfatidilcolina y lípidos- son la respuesta a este problema. Estas nanopartículas están formadas por una gota de aceite recubierta por una monocapa de fosfatidilcolina. El uso de nanopartículas permite formulaciones capaces de absorber más lípidos y permanecer estables, por lo que no se necesitan emulsionantes adicionales.
La ultrasonicación es un método probado para la producción de nanoemulsiones y nanodispersiones. Los ultrasonidos de alta intensidad suministran la potencia necesaria para dispersar una fase líquida (fase dispersa) en pequeñas gotas en una segunda fase (fase continua). En la zona de dispersión, la implosión de las burbujas de cavitación provoca intensas ondas de choque en el líquido circundante y da lugar a la formación de chorros de líquido de alta velocidad. Para estabilizar las gotitas recién formadas de la fase dispersa contra la coalescencia, se añaden a la emulsión emulsionantes (sustancias tensioactivas) y estabilizadores. Como la coalescencia de las gotitas después de la disrupción influye en la distribución final del tamaño de las gotitas, se utilizan emulsionantes eficientemente estabilizadores para mantener la distribución final del tamaño de las gotitas a un nivel que sea igual a la distribución inmediatamente después de la disrupción de las gotitas en la zona de dispersión ultrasónica.

dispersiones liposomales

Las dispersiones liposomales, que se basan en la fosfatidilclorina insaturada, carecen de estabilidad frente a la oxidación. La estabilización de la dispersión puede conseguirse mediante antioxidantes, como por ejemplo un complejo de vitaminas C y E.
Ortan et al. (2002) obtuvieron buenos resultados en su estudio sobre la preparación por ultrasonidos de aceite esencial de Anethum graveolens en liposomas. Después de la sonicación, la dimensión de los liposomas se situó entre 70-150 nm, y para el VLM entre 230-475 nm; estos valores fueron aproximadamente constantes también después de 2 meses, pero disminuyeron después de 12 meses, especialmente en la dispersión VLM (véanse los histogramas a continuación). La medición de la estabilidad, relativa a la pérdida de aceite esencial y a la distribución de tamaños, también mostró que las dispersiones liposomales mantenían el contenido de aceite volátil. Esto sugiere que el atrapamiento del aceite esencial en liposomas aumentó la estabilidad del aceite.
 

Las vesículas multilamelares (MLV) y las vesículas unilamelares (SUV) preparadas por ultrasonidos muestran una buena estabilidad en cuanto a la pérdida de aceite esencial y la distribución del tamaño de las partículas.

Estabilidad de las dispersiones MLV y SUV después de 1 año. Las formulaciones liposomales se almacenaron a 4±1 ºC.
(Estudio y gráfico: ©Ortan et al., 2009):

 
Haga clic aquí para obtener más información sobre la preparación de liposomas por ultrasonidos.

Sonómetros de alto rendimiento para investigación y fabricación farmacéutica

Hielscher Ultrasonics es su principal proveedor de sonicadores de alta calidad y alto rendimiento para la investigación y fabricación de productos farmacéuticos. Dispositivos en el rango de 50 vatios hasta 16.000 vatios permiten encontrar el procesador ultrasónico adecuado para cada volumen y cada proceso. Por su alto rendimiento, fiabilidad, robustez y fácil manejo, el tratamiento por ultrasonidos es una técnica esencial para la preparación y el procesamiento de nanomateriales. Equipados con CIP (limpieza in situ) y SIP (esterilización in situ), los sonicadores de Hielscher garantizan una producción segura y eficaz conforme a las normas farmacéuticas. Todos los procesos ultrasónicos específicos pueden probarse fácilmente a escala de laboratorio o de sobremesa. Los resultados de estos ensayos son completamente reproducibles, de modo que el siguiente escalado es lineal y puede realizarse fácilmente sin esfuerzos adicionales en cuanto a la optimización del proceso.

¿Por qué Hielscher Ultrasonics?

  • elevada eficiencia
  • tecnología punta
  • fiabilidad & robustez
  • control de procesos preciso y ajustable
  • lote & en línea
  • para cualquier volumen
  • software inteligente
  • funciones inteligentes (por ejemplo, programable, protocolización de datos, control remoto)
  • Manejo sencillo y seguro
  • Bajo mantenimiento
  • CIP (limpieza in situ)

Hielscher Sonicators: Diseño, fabricación y consultoría – Calidad Made in Germany

Los ultrasonidos de Hielscher son conocidos por sus elevados estándares de calidad y diseño. Su robustez y fácil manejo permiten una integración sin problemas de nuestros ultrasonidos en las instalaciones industriales. Los ultrasonidos de Hielscher soportan sin problemas las condiciones más duras y los entornos más exigentes.

Hielscher Ultrasonics es una empresa con certificación ISO y pone especial énfasis en los ultrasonidos de alto rendimiento con tecnología punta y facilidad de uso. Por supuesto, los ultrasonidos de Hielscher cumplen la normativa CE y los requisitos de UL, CSA y RoHs.

En la siguiente tabla encontrará algunas indicaciones sobre la capacidad de procesamiento aproximada de nuestros sonicadores:

Volumen del loteTasa de flujoDispositivos recomendados
0,5 a 1,5 mLn.a.VialTweeter
1 a 500 mL10 a 200 mL/min.UP100H
10 a 2000 mL20 a 400 mL/min.UP200Ht, UP400St
0,1 a 20 L0,2 a 4 L/minUIP2000hdT
10 a 100 L2 a 10 L/minUIP4000hdT
15 a 150LDe 3 a 15 l/minUIP6000hdT
n.a.10 a 100 L/minUIP16000
n.a.mayorGrupo de UIP16000

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Instalación de extracción por ultrasonidos: Ultrasonidos de tipo sonda UIP2000hdT (2000 vatios) en un reactor de acero inoxidable de calidad farmacéutica.

Configuración del proceso ultrasónico: Ultrasonidos con sonda UIP2000hdT (2000 vatios) en un reactor de acero inoxidable de calidad farmacéutica.



Literatura/Referencias

     

    El ultrasonido es una tecnología innovadora que se utiliza con éxito para la síntesis sonoquímica, la desaglomeración, la dispersión, la emulsificación, la funcionalización y la activación de partículas. Especialmente en nanotecnología, la ultrasonicación es una técnica esencial para la síntesis y el procesamiento de materiales de tamaño nanométrico. Desde que la nanotecnología ha adquirido este destacado interés científico, las partículas de tamaño nanométrico se utilizan en un número extraordinariamente elevado de campos científicos e industriales. También la industria farmacéutica ha descubierto el gran potencial de este material flexible y variable. En consecuencia, las nanopartículas están implicadas en diversas aplicaciones funcionales de la industria farmacéutica, entre las que se incluyen:

    • administración de fármacos (portador)
    • productos de diagnóstico
    • envasado de productos
    • descubrimiento de biomarcadores
Los homogeneizadores ultrasónicos de alto cizallamiento se utilizan en procesos de laboratorio, de sobremesa, piloto e industriales.

Hielscher Ultrasonics fabrica homogeneizadores ultrasónicos de alto rendimiento para aplicaciones de mezcla, dispersión, emulsificación y extracción a escala de laboratorio, piloto e industrial.

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