Tratamiento ultrasónico de nanopartículas para aplicaciones farmacéuticas

Los sonicadores de sonda desempeñan un papel crucial en la investigación y la fabricación farmacéuticas al proporcionar un medio potente y controlado para reducir el tamaño de las partículas, provocar la ruptura celular y homogeneizar. Los sonicadores utilizan ondas ultrasónicas para generar cavitación, que da lugar a la formación y el colapso de burbujas microscópicas. Este fenómeno genera intensas fuerzas de cizallamiento y ondas de choque que fragmentan eficazmente las partículas o provocan la ruptura de las células.

Estos son algunos aspectos clave del uso de sonicadores de sonda en aplicaciones farmacéuticas:

• Reducción del tamaño de las partículas: Los sonicadores de sonda se emplean para reducir el tamaño de las partículas de los principios activos farmacéuticos (APIs) u otros compuestos. Un tamaño de partícula pequeño y uniforme es fundamental para mejorar la biodisponibilidad, las velocidades de disolución y la eficacia global de las formulaciones farmacéuticas.
• Ruptura celular: En la investigación biofarmacéutica, los sonicadores de sonda se utilizan para provocar la ruptura celular y liberar los componentes intracelulares. Esto es especialmente importante para extraer proteínas, enzimas y otras biomoléculas de células microbianas o de células de mamíferos cultivadas.
• Homogeneización: La homogeneización de las formulaciones farmacéuticas es esencial para garantizar una distribución uniforme de los ingredientes. Los sonicadores de sonda ayudan a lograr la homogeneidad al romper los aglomerados y dispersar los componentes de manera uniforme.
• Formación de nanoemulsiones y liposomas: La sonicación se utiliza para crear nanoemulsiones y liposomas estables en formulaciones farmacéuticas. Estos sistemas de administración a escala nanométrica se emplean para administrar fármacos y mejorar su solubilidad y biodisponibilidad.
• Control de calidad y optimización de procesos: La sonicación es una herramienta valiosa para el control de calidad en la fabricación farmacéutica. Ayuda a optimizar los procesos al garantizar una distribución del tamaño de las partículas y una homogeneidad constantes, lo que contribuye a la reproducibilidad entre lotes.
• Formulación y desarrollo de fármacos: Durante la formulación y el desarrollo de fármacos, los sonicadores de sonda se utilizan para preparar suspensiones, emulsiones o dispersiones estables. Esto es fundamental para diseñar productos farmacéuticos con las propiedades físicas y químicas deseadas.

Nanomateriales en aplicaciones farmacéuticas

Las tecnologías ultrasónicas desempeñan un papel fundamental en la preparación, el procesamiento y la funcionalización de nanomateriales en la investigación y la fabricación farmacéuticas. Los intensos efectos de los ultrasonidos de alta potencia, incluida la cavitación acústica, contribuyen a romper aglomerados, dispersar partículas y emulsionar nanogotas. Los sonicadores de alto rendimiento de Hielscher ofrecen una solución fiable y eficiente que cumple los estándares farmacéuticos, garantiza una producción segura y facilita el escalado sin esfuerzos adicionales de optimización.

Procesamiento de nanomateriales

Los nanomateriales, en particular las nanopartículas, han revolucionado la administración de fármacos en el ámbito farmacéutico y ofrecen un método probado para administrar principios activos por vía oral o mediante inyección. Esta tecnología mejora la eficiencia de la dosificación y la administración de fármacos, y abre nuevas vías para los tratamientos médicos. La capacidad de suministrar fármacos, calor u otras sustancias activas directamente a células específicas, en particular a células enfermas, supone un avance significativo.

En la terapia contra el cáncer, los fármacos nanoformulados han demostrado resultados prometedores al aprovechar las ventajas de las partículas de tamaño nanométrico para administrar dosis elevadas de fármacos directamente a las células tumorales, maximizando los efectos terapéuticos y minimizando los efectos secundarios sobre otros órganos. El tamaño nanométrico permite que estas partículas atraviesen paredes y membranas celulares y liberen los principios activos precisamente en las células diana.

El procesamiento de nanomateriales, definidos como partículas con dimensiones inferiores a 100 nm, plantea retos que requieren mayores esfuerzos. La cavitación ultrasónica se presenta como una tecnología consolidada para desaglomerar y dispersar nanomateriales. Los nanotubos de carbono (CNTs), especialmente los nanotubos de carbono de pared múltiple (MWCNTs) y los nanotubos de carbono de pared simple (SWCNTs), presentan propiedades únicas y ofrecen un gran volumen interno para encapsular moléculas de fármacos y superficies diferenciadas para su funcionalización.
 

Producción sonoquímica de SWCNTs. Se sonicó polvo de sílice en una solución de una mezcla de ferroceno y xileno durante 20 min. a temperatura ambiente y a presión ambiente. La sonicación produce SWCNTS de alta pureza sobre la superficie del polvo de sílice. (Jeong et al. 2004)

Los nanotubos de carbono funcionalizados (f-CNTs) desempeñan un papel crucial para mejorar la solubilidad, permitir un direccionamiento eficaz hacia los tumores y evitar la citotoxicidad. Las técnicas ultrasónicas facilitan su producción y funcionalización, como ocurre con el método sonoquímico para obtener SWCNTs de alta pureza. Además, los f-CNTs pueden servir como sistemas de administración de vacunas al unir antígenos a nanotubos de carbono para inducir respuestas de anticuerpos específicos.
Las nanopartículas cerámicas derivadas de sílice, titania o alúmina presentan superficies porosas, lo que las convierte en vehículos ideales para fármacos. La síntesis y la precipitación ultrasónicas de nanopartículas mediante sonoquímica proporcionan un enfoque ascendente para preparar compuestos de tamaño nanométrico. El proceso mejora la transferencia de masa y da lugar a tamaños de partícula menores y a una mayor uniformidad

Síntesis y precipitación ultrasónicas de nanopartículas

La ultrasonicación desempeña un papel fundamental en la funcionalización de nanopartículas. La técnica rompe eficazmente las capas límite que rodean las partículas y permite que nuevos grupos funcionales alcancen su superficie. Por ejemplo, la funcionalización ultrasónica de nanotubos de carbono de pared simple (SWCNTs) con fragmentos de PL-PEG interfiere con la captación celular inespecífica y, al mismo tiempo, favorece la captación celular específica para aplicaciones dirigidas.

Para obtener nanopartículas con características y funciones específicas, es necesario modificar la superficie de las partículas. Diversos nanosistemas, como nanopartículas poliméricas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono, puntos cuánticos, etc., pueden funcionalizarse con éxito para su uso eficiente en aplicaciones farmacéuticas.

Ejemplo práctico de Fuctionalization ultrasónica de partículas:

Funcionalización ultrasónica de SWCNTs mediante PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) demostraron que la dispersión de nanotubos de carbono de pared simple (SWNTs) mediante ultrasonicación con fosfolípido-polietilenglicol (PL-PEG) fragmenta el PL-PEG, lo que interfiere con su capacidad para bloquear la captación inespecífica por las células. Sin embargo, el PL-PEG no fragmentado favorece la captación celular específica de SWNTs dirigidos a dos clases distintas de receptores expresados por las células cancerosas. El tratamiento ultrasónico en presencia de PL-PEG es un método habitual para dispersar o funcionalizar nanotubos de carbono, y la integridad del PEG es importante para favorecer la captación celular específica de nanotubos funcionalizados con ligandos. Dado que la fragmentación es una consecuencia probable de la ultrasonicación, una técnica utilizada habitualmente para dispersar SWNTs, esto puede plantear un problema en determinadas aplicaciones, como la administración de fármacos.
 

Dispersión ultrasónica de SWCNTs con PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Formación ultrasónica de liposomas

Otra aplicación exitosa de los ultrasonidos es la preparación de liposomas y nanoliposomas. Los sistemas de administración de fármacos y genes basados en liposomas desempeñan un papel importante en numerosas terapias, así como en cosmética y nutrición. Los liposomas son buenos vehículos, ya que los principios activos hidrosolubles pueden incorporarse a su núcleo acuoso o, si el principio activo es liposoluble, a la capa lipídica. Los liposomas pueden formarse mediante ultrasonidos. El material básico para preparar liposomas son moléculas amphilic derivadas de los lípidos de las membranas biológicas o basadas en ellos. Para formar vesículas unilamelares pequeñas (SUV), la dispersión lipídica se sonica suavemente – por ejemplo, con el ultrasonicador de mano UP50H (50 W, 30 kHz), el VialTweeter o una bocina ultrasónica de copa. Este tratamiento ultrasónico dura aproximadamente 5 – 15 minutos. Otro método para producir vesículas unilamelares pequeñas es la sonicación de liposomas de vesículas multilamelares.
Dinu-Pirvu et al. (2010) describen la obtención de transfersomas mediante la sonicación de MLVs a temperatura ambiente.
Hielscher Ultrasonics ofrece diversos dispositivos ultrasónicos, sonotrodos y accesorios para satisfacer los requisitos de todo tipo de procesos.
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Encapsulación ultrasónica de principios activos en liposomas

Los liposomas actúan como vehículos para los principios activos. Los ultrasonidos son una herramienta eficaz para preparar y formar liposomas destinados a incorporar principios activos. Antes de la encapsulación, los liposomas tienden a formar agregados debido a la interacción entre las cargas superficiales de las cabezas polares de los fosfolípidos (Míckova et al. 2008); además, es necesario abrirlos. Como ejemplo, Zhu et al. (2003) describen la encapsulación de biotina en polvo en liposomas mediante ultrasonicación. Tras añadir la biotina en polvo a la solución de la suspensión de vesículas, se sonicó la solución durante aproximadamente 1 hora. Después de este tratamiento, la biotina quedó incorporada en los liposomas.

Emulsiones liposomales

Para potenciar el efecto nutritivo de las cremas hidratantes o antienvejecimiento, las lociones, los geles y otras formulaciones cosmecéuticas, se añaden emulsionantes a las dispersiones liposomales para estabilizar mayores cantidades de lípidos. Sin embargo, las investigaciones han demostrado que la capacidad de los liposomas es generalmente limitada. Con la adición de emulsionantes, este efecto aparece antes, y los emulsionantes adicionales debilitan la afinidad de la fosfatidilcolina por la barrera. Las nanopartículas – compuestas por fosfatidilcolina y lípidos – son la respuesta a este problema. Estas nanopartículas están formadas por una gota de aceite recubierta por una monocapa de fosfatidilcolina. El uso de nanopartículas permite obtener formulaciones capaces de incorporar más lípidos y mantenerse estables, de modo que no se necesitan emulsionantes adicionales.
La ultrasonicación es un método probado para producir nanoemulsiones y nanodispersiones. Los ultrasonidos de alta intensidad suministran la potencia necesaria para dispersar una fase líquida (fase dispersa) en pequeñas gotas dentro de una segunda fase (fase continua). En la zona de dispersión, las burbujas de cavitación que implosionan provocan intensas ondas de choque en el líquido circundante y dan lugar a la formación de chorros de líquido de alta velocidad. Para estabilizar frente a la coalescencia las gotas recién formadas de la fase dispersa, se añaden emulsionantes (sustancias tensioactivas) y estabilizantes a la emulsión. Dado que la coalescencia de las gotas tras su ruptura influye en la distribución final del tamaño de las gotas, se utilizan emulsionantes que estabilizan eficazmente para mantener la distribución final del tamaño de las gotas al mismo nivel que la distribución inmediatamente posterior a su ruptura en la zona de dispersión ultrasónica.

Dispersiones liposomales

Las dispersiones liposomales basadas en fosfatidilclorina insaturada presentan poca estabilidad frente a la oxidación. La dispersión puede estabilizarse mediante antioxidantes, como un complejo de vitaminas C y E.
Ortan et al. (2002) obtuvieron buenos resultados en su estudio sobre la preparación ultrasónica de aceite esencial de Anethum graveolens en liposomas. Después de la sonicación, el tamaño de los liposomas se situó entre 70–150 nm, y el de las MLV entre 230–475 nm; estos valores se mantuvieron aproximadamente constantes también después de 2 meses, pero aumentaron después de 12 meses, especialmente en la dispersión de SUV (véanse los histogramas siguientes). La medición de la estabilidad, en relación con la pérdida de aceite esencial y la distribución del tamaño, también mostró que las dispersiones liposomales mantuvieron el contenido de aceite volátil. Esto sugiere que la incorporación del aceite esencial en liposomas aumentó la estabilidad del aceite.
 

Estabilidad de las dispersiones de MLV y SUV después de 1 año. Las formulaciones liposomales se almacenaron a 4±1 ºC.
(Estudio y gráfico: ©Ortan et al., 2009):

 
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Sonicadores de alto rendimiento para la investigación y la fabricación farmacéuticas

Hielscher Ultrasonics es su proveedor líder de sonicadores de alta calidad y alto rendimiento para la investigación y la fabricación de productos farmacéuticos. Los dispositivos que abarcan desde 50 vatios hasta 16.000 vatios permiten encontrar el procesador ultrasónico adecuado para cada volumen y cada proceso. Gracias a su alto rendimiento, fiabilidad, robustez y facilidad de uso, el tratamiento ultrasónico es una técnica esencial para preparar y procesar nanomateriales. Equipados con CIP (limpieza in situ) y SIP (esterilización in situ), los sonicadores Hielscher garantizan una producción segura y eficiente conforme a los estándares farmacéuticos. Todos los procesos ultrasónicos específicos pueden probarse fácilmente a escala de laboratorio o de sobremesa. Los resultados de estos ensayos son completamente reproducibles, por lo que el escalado posterior es lineal y puede realizarse fácilmente sin esfuerzos adicionales de optimización del proceso.

Sonicadores Hielscher: diseño, fabricación y asesoramiento – Calidad fabricada en Alemania

Los ultrasonicadores Hielscher son reconocidos por sus máximos estándares de calidad y diseño. Su robustez y facilidad de uso permiten integrar nuestros ultrasonicadores sin dificultades en instalaciones industriales. Los ultrasonicadores Hielscher funcionan sin problemas en condiciones adversas y entornos exigentes.

Hielscher Ultrasonics es una empresa con certificación ISO y pone especial énfasis en los ultrasonicadores de alto rendimiento que incorporan tecnología de vanguardia y ofrecen facilidad de uso. Por supuesto, los ultrasonicadores Hielscher cumplen la normativa CE y los requisitos de UL, CSA y RoHs.

La tabla siguiente ofrece una orientación sobre la capacidad aproximada de procesamiento de nuestros ultrasonicadores:

Bibliografía/Referencias

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Los ultrasonidos son una tecnología innovadora que se utiliza con éxito para la síntesis sonoquímica, la desaglomeración, la dispersión, la emulsificación, la funcionalización y la activación de partículas. Especialmente en nanotecnología, la ultrasonicación es una técnica esencial para sintetizar y procesar materiales de tamaño nanométrico. Dado el extraordinario interés científico que ha suscitado la nanotecnología, las partículas de tamaño nanométrico se utilizan en un número excepcionalmente elevado de ámbitos científicos e industriales. La industria farmacéutica también ha descubierto el gran potencial de este material flexible y variable. Por consiguiente, las nanopartículas intervienen en diversas aplicaciones funcionales en la industria farmacéutica, entre ellas:

• administración de fármacos (vehículo)
• productos de diagnóstico
• envasado de productos
• descubrimiento de biomarcadores