Tecnología de ultrasonido de Hielscher

Tratamiento ultrasónico de nanopartículas para la industria farmacéutica

El ultrasonido es una tecnología innovadora que se utiliza con éxito para sonoquímica síntesis, desaglomeración, dispersión, emulsión, Funcionalización y la activación de las partículas. Particularmente en la nanotecnología, la ultrasonicación es una técnica esencial para los fines de síntesis y procesamiento de materiales nano de tamaño. Dado que la nanotecnología ha ganado este extraordinario interés científico, partículas de tamaño nanométrico se utilizan en muchos campos extraordinariamente científicas e industriales. La rama Pharma ha descubierto el alto potencial de este material flexible y variable, también. En consecuencia, las nanopartículas están implicados en diversas aplicaciones funcionales en la industria farmacéutica, estos incluyen:

  • administración de fármacos (portador)
  • productos de diagnóstico
  • Empaquetado del producto
  • el descubrimiento de biomarcadores

Nanomateriales en productos farmacéuticos

Especialmente, la administración de fármacos a través de nanopartículas ya es un método probado para administrar agentes activos que se han administrado antes de la administración oral o mediante inyección. (Bawa 2008) Los medicamentos nano formulados pueden dosificarse y administrarse de manera mucho más eficiente a medida que las nuevas técnicas abren formas completamente nuevas de tratamientos médicos. Esta tecnología de alto potencial ayuda a administrar medicamentos, calor u otras sustancias activas a células específicas, es decir, células enfermas. Mediante esta administración directa de fármacos, las células sanas no se ven afectadas por los efectos de los fármacos. Un campo, en el que las drogas nano formuladas ya muestran sus prometedores resultados, es la terapia del cáncer. En la terapia contra el cáncer, la gran ventaja de las sustancias de tamaño nanométrico es que las dosis altas de moléculas de fármaco pueden administrarse directamente a las células tumorales para obtener los máximos efectos, al tiempo que se minimizan los efectos secundarios en otros órganos. (Liu et al.2008) Esta ventaja da como resultado el nano-tamaño por el cual las partículas pueden atravesar las paredes celulares y las membranas y liberar los agentes activos del fármaco directamente en las células diana.

procesamiento de nanomateriales

Como los nanomateriales se definen como partículas con una dimensión inferior a 100 nm, esto significa que la producción y el procesamiento de estas sustancias requieren esfuerzos más altos.
Para formar y procesar las nanopartículas, los aglomerados tienen que ser roto y fuerzas de enlace que ha superado. Cavitación ultrasónica es una tecnología bien conocida para desaglomerar y dispersar los nanomateriales. La diversidad de los nanomateriales y formas abre múltiples cambios para la investigación farmacéutica. nanotubos de carbono (CNT) tienen un gran volumen interno que permite encapsular más moléculas de fármaco, y tienen superficies internas y externas distintas para la funcionalización. (Hilder et al., 2008) Por eso, los CNT pueden transportar varias moléculas, tales como agentes activos, ADN, proteínas, péptidos, ligandos dirigidos, etc. a las células. Los CNT han sido reconocidos como los nanomateriales por excelencia y han adquirido el estatus de uno de los campos más activos de la nanociencia y la nanotecnología. El MWCNT está compuesto de 2 a 30 capas de grafito concéntrico, cuyos diámetros varían de 10 a 50 nm y una longitud superior a 10 μm. Por otro lado, SWCNT es mucho más delgado, con un diámetro que varía de 1.0 a 1.4 nm. (Srinivasan 2008) Las nanopartículas y los nanotubos pueden ingresar a las células y pueden ser absorbidos por ellos por completo. En particular, se sabe que los nanotubos de carbono funcionalizados (f-CNT) mejoran la solubilidad y permiten un direccionamiento tumoral eficiente. Por eso, se evita que f-CNT, SWNT y MWNT sean citotóxicos (= tóxicos para las células) y alteren la función del sistema inmune. Por ejemplo, Los nanotubos de carbono de pared simple (SWCNTs) de alta pureza pueden ser producidos en forma sonoquímica: SWCNTs de alta pureza pueden obtenerse en una solución líquida por sonicación polvo de sílice para 20 min. a temperatura ambiente y presión ambiente. (Srinivasan 2005)

Sonochemically preparados nanotubos de carbono de pared única (SWNT / SWCNTs)

Fig.1: la producción de sonochemical SWCNTs. polvo de sílice en una solución de mezcla de ferroceno-xileno ha sido sonicado durante 20 min. a temperatura ambiente y bajo presión ambiente. La sonicación produce SWCNTs de alta pureza en la superficie del polvo de sílice. (Jeong et al. 2004)

Funcionalizados nanotubos de carbono (CNTs) f-también pueden actuar como sistemas de administración de vacunas. El concepto básico es vincular el antígeno a los nanotubos de carbono al tiempo que conserva su conformación, por lo tanto, la inducción de la respuesta de anticuerpos con la especificidad derecha.
nanopartículas de cerámica, es decir, derivados de sílice, Titania o alúmina, disponen de una superficie de la partícula porosa que ellos un portador de fármaco ideal hace.

Ultrasonic Síntesis y precipitación de nanopartículas

Las nanopartículas pueden ser generados de abajo hacia arriba por síntesis o precipitación. Sonoquímica es una de las primeras técnicas utilizadas para preparar los compuestos de tamaño nanométrico. Suslick en su obra original, se sometió a ultrasonidos Fe (CO) 5, ya sea como un líquido puro o en una solución deaclin y obtuvo tamaño nanopartículas de hierro amorfos 10-20nm. Generalmente, una mezcla sobresaturada se inicia la formación de partículas sólidas de un material altamente concentrada. Ultrasonidos mejora la mezcla de los precursores y aumenta la transferencia de masa en la superficie de la partícula. Esto conduce a tamaño de partícula más pequeño y mayor uniformidad.

homogeneizadores ultrasónicos permiten una dispersión eficaz, desaglomeración y mfunctionalization de materiales nano.

Foto. 1: dispositivo de laboratorio de Hielscher UP50H para la sonicación de pequeños volúmenes, por ejemplo, dispersar MWNT.

Ultrasonic Funcionalización de nanopartículas

Para obtener nanopartículas con características y funciones específicas, la superficie de las partículas debe modificarse. Varios nanosistemas como nanopartículas poliméricas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono, puntos cuánticos, etc. pueden funcionalizarse con éxito para un uso eficiente en productos farmacéuticos.
Para funcionalizar la superficie completa de cada partícula individual, se requiere un buen método de dispersión. Cuando se dispersa, las partículas son típicamente rodeados por una capa límite de moléculas atraídos a la superficie de la partícula. A fin de que nuevos grupos funcionales para llegar a la superficie de la partícula, esta capa límite tiene que ser roto o retirado. Los chorros líquidos resultantes de la cavitación ultrasónica pueden alcanzar velocidades de hasta 1.000 kilometros / hr. Este estrés ayuda a superar las fuerzas de atracción y lleva a las moléculas funcionales a la superficie de la partícula. En sonoquímica, este efecto se utiliza para mejorar el rendimiento de los catalizadores dispersos.

Ejemplo práctico:

Funcionalización ultrasónica de SWCNT por PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) demostraron que la dispersión de nanotubos de carbono de paredes simples (SWNT) por ultrasonidos con fosfolípido-polietilenglicol (PL-PEG) lo fragmenta, lo que interfiere con su capacidad para bloquear la absorción no específica por las células. Sin embargo, PL-PEG no fragmentado promueve la captación celular específica de SWNT dirigidos a dos clases distintas de receptores expresados ​​por células cancerosas. El tratamiento ultrasónico en presencia de PL-PEG es un método común utilizado para dispersar o funcionalizar nanotubos de carbono y la integridad de PEG es importante para promover la captación celular específica de nanotubos funcionalizados por ligando. Dado que la fragmentación es una consecuencia probable de la ultrasonicación, una técnica comúnmente utilizada para dispersar los SWNT, esta puede ser una preocupación para ciertas aplicaciones, como la administración de medicamentos.

Ultrasónico equipo de dispersión tales como los UP400S ultrasonicador son la herramienta perfecta para dispersar y SWCNTs FRAGMENTE el fin de preparar sustancias farmacéuticas.

Fig. 2: dispersión ultrasónica de SWCNTs con PL-PEG (Zeineldin et al 2009).

La formación de liposomas ultrasónica

Otra aplicación exitosa de ultrasonidos es la preparación de liposomas y nano-liposomas. Los sistemas de administración de fármacos y genes basados ​​en liposomas juegan un papel importante en múltiples terapias, pero también en cosméticos y nutrición. Los liposomas son buenos vehículos, ya que los agentes activos solubles en agua se pueden colocar en el centro acuoso de los liposomas o, si el agente es soluble en grasas, en la capa lipídica. Los liposomas se pueden formar mediante el uso de ultrasonidos. El material básico para la preparación de liposomas son moléculas anfífilas derivadas o basadas en lípidos de membrana biológica. Para la formación de pequeñas vesículas unilamelares (SUV), la dispersión de lípidos se somete a ultrasonidos – p.ej. con el dispositivo ultrasónico de mano UP50H (50W, 30 kHz), el VialTweeter o el reactor ultrasónico UTR200 – en un baño de hielo. La duración de un tratamiento de este tipo ultrasónico dura aprox. 5 - 15 minutos. Otro método para producir vesículas unilamelares pequeñas es la sonicación de las vesículas de liposomas multi-lamelares.
Dinu-Pîrvu et al. (2010) informa de la obtención de transferosomas por sonicación MLVs a temperatura ambiente.
Hielscher Ultrasonidos ofrece varios dispositivos ultrasónicos, sonotrodos y accesorios para satisfacer el requisito de todo tipo de procesos.

encapsulación ultrasónico de agentes en liposomas

Los liposomas funciona como portadores para agentes activos. El ultrasonido es una herramienta eficaz para preparar y formar los liposomas para el atrapamiento de agentes activos. Antes de la encapsulación, los liposomas tienden a formar racimos, debido a la interacción de carga-carga superficial de cabezas polares de fosfolípidos (Mičková et al. 2008), además, tienen que ser abierto. A modo de ejemplo, Zhu et al. (2003) describen la encapsulación de polvo de biotina en liposomas mediante ultrasonicación. Como se añadió el polvo de biotina en la solución de suspensión de vesículas, la solución ha sido sonicado durante aprox. 1 hora. Después de este tratamiento, la biotina fue atrapado en los liposomas.

Emulsiones de liposomas

Para mejorar el efecto de crianza de hidratación o cremas, lociones, geles y otras formulaciones cosmecéuticos anti-envejecimiento, emulsionante se añaden a las dispersiones liposomales para estabilizar mayores cantidades de lípidos. Sin embargo, las investigaciones han demostrado que la capacidad de los liposomas es generalmente limitada. Con la adición de emulsionantes, este efecto aparece más temprano y los emulsionantes adicionales provocar un debilitamiento de la afinidad barrera de fosfatidilcolina. Las nanopartículas – compuesta de fosfatidilcolina y lípidos - son la respuesta a este problema. Estas nanopartículas están formadas por una gotita de aceite que está cubierta por una monocapa de fosfatidilcolina. El uso de nanopartículas permite formulaciones que son capaces de absorber más lípidos y permanecen estables, de modo que no son necesarios emulsionantes adicionales.
La ultrasonicación es un método probado para la producción de nanoemulsiones y nanodispersiones. El ultrasonido altamente intensivo suministra la potencia necesaria para dispersar una fase líquida (fase dispersa) en pequeñas gotas en una segunda fase (fase continua). En la zona de dispersión, la implosión de las burbujas de cavitación causa ondas de choque intensas en el líquido circundante y da como resultado la formación de chorros de líquido de alta velocidad de líquido. Con el fin de estabilizar las gotitas recién formadas de la fase dispersa contra la coalescencia, se añaden a la emulsión emulsionantes (sustancias tensioactivas) y estabilizadores. Como la coalescencia de las gotitas después de la interrupción influye en la distribución final del tamaño de las gotitas, se utilizan emulsionantes estabilizadores eficaces para mantener la distribución final del tamaño de gota a un nivel igual a la distribución inmediatamente después de la interrupción de gotitas en la zona de dispersión ultrasónica.

Las dispersiones de liposomas

Las dispersiones liposomales, que se basan en fosfatidilcloruro insaturado, carecen de estabilidad frente a la oxidación. La estabilización de la dispersión se puede lograr con antioxidantes, como por un complejo de vitaminas C y E.
Ortan et al. (2002) logrado en su estudio sobre la preparación de ultrasonidos de Anethum graveolens aceite esencial en liposomas buenos resultados. Después de la sonicación, la dimensión de los liposomas eran entre 70-150 nm, y para MLV entre 230 a 475 nm; estos valores fueron aproximadamente constante también después de 2 meses, pero inceased después de 12 meses, especialmente en dispersión SUV (ver histogramas abajo). La medición de estabilidad, en relación con la pérdida de aceite esencial y distribución de tamaño, también mostró que las dispersiones liposomales mantienen el contenido de aceite volátil. Esto sugiere que el atrapamiento del aceite esencial en liposomas aumentó la estabilidad del aceite.

preparados por ultrasonidos vesículas multi-laminares (MLV) y vesículas uni-laminar individuales (SUV) muestran una buena estabilidad en relación con la pérdida de aceite esencial y la distribución del tamaño de partículas.

Fig. 3: Ortan et al. (2009): Estabilidad de MLV y SUV dispersiones después de 1 año. Las formulaciones liposomales fueron almacenadas a 4 ± 1 ºC.

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Efectos ultrasónicos

Junto a la producción ultrasónica de nanopartículas, el procesamiento de estas sustancias es un campo amplio para aplicaciones de ultrasonicación. Los aglomerados deben romperse, las partículas deben desenredarse y / o dispersarse, las superficies deben activarse o funcionalizarse y las nanogotas deben emulsionarse. Para todos estos pasos de procesamiento, el ultrasonido es un método esencial comprobado. El ultrasonido de alta potencia genera efectos intensos. Cuando se sonican líquidos a altas intensidades, las ondas de sonido que se propagan al medio líquido dan como resultado ciclos alternos de alta presión (compresión) y baja presión (rarefacción), con velocidades que dependen de la frecuencia. Durante el ciclo de baja presión, las ondas ultrasónicas de alta intensidad crean pequeñas burbujas de vacío o huecos en el líquido. Cuando las burbujas alcanzan un volumen en el que ya no pueden absorber energía, colapsan violentamente durante un ciclo de alta presión. Este fenómeno se denomina cavitación.
La implosión de las burbujas de cavitación resultados en micro-turbulencias y micro-chorros de hasta 1.000 kilometros / hr. Las partículas grandes están sujetos a la superficie de erosión (a través de colapso cavitación en el líquido circundante) o la reducción del tamaño de partícula (debido a la fisión a través de colisión entre partículas o el colapso de las burbujas de cavitación formada en la superficie). Esto conduce a la fuerte aceleración de los procesos de difusión, de transferencia de masa y reacciones en fase sólida debido al tamaño de los cristalitos y el cambio de estructura. (Suslick 1998)

Equipos de procesamiento de ultrasonidos

Hielscher es el principal proveedor de alta calidad y procesadores de ultrasonidos de alto rendimiento para laboratorio y aplicación industrial. Los dispositivos en el intervalo de 50 W a 16.000 W permitirá encontrar el procesador de ultrasonidos adecuado para cada volumen y cada proceso. Por su alto rendimiento, fiabilidad, robustez y facilidad de operación, el tratamiento de ultrasonidos es una técnica esencial para la preparación y el procesamiento de los nanomateriales. Equipado con CIP (limpieza en el lugar) y SIP (esterilizar-in-place), dispositivos de ultrasonidos de Hielscher garantizar la producción segura y eficiente de acuerdo a las normas farmacéuticas. Todos los procesos ultrasónicos específicos pueden ser probados fácilmente en el laboratorio o de banco superior escala. Los resultados de estos ensayos son completamente reproducible, de manera que la siguiente escala-up es lineal y se puede hacer fácilmente y sin esfuerzos adicionales con respecto a la optimización de procesos.

Sono-síntesis puede llevarse a cabo como un proceso por lotes o como un proceso continuo.

Foto. 2: reactor celda de flujo ultrasónico de permitir el procesamiento continuo.

Literatura/Referencias

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