Preparación de liposomas por ultrasonidos

Los liposomas producidos por ultrasonidos presentan una eficacia de atrapamiento muy elevada, una gran capacidad de carga y un tamaño esférico uniformemente pequeño. De este modo, los liposomas ultrasónicos ofrecen una biodisponibilidad excelente. Hielscher Ultrasonics ofrece ultrasonicadores para la producción fiable de liposomas de calidad farmacéutica en modo discontinuo y continuo.

Ventajas de la producción ultrasónica de liposomas

La encapsulación ultrasónica de liposomas es una técnica utilizada para encapsular fármacos u otros agentes terapéuticos dentro de liposomas utilizando energía ultrasónica. En comparación con otros métodos de encapsulación de liposomas, la encapsulación ultrasónica presenta varias ventajas que la convierten en la técnica de producción superior.

  • Alta carga, alta eficacia de atrapamiento: La producción de liposomas por ultrasonidos es bien conocida por producir liposomas con una elevada carga de principios activos, por ejemplo, vitamina C, moléculas de fármacos, etc. Al mismo tiempo, el método de sonicación muestra una alta eficiencia de atrapamiento. Esto significa que un alto porcentaje de la sustancia activa se encapsula por ultrasonicación. En conclusión, la ultrasonicación es un método muy eficaz para la producción de liposomas.
  • Liposomas uniformemente pequeños: Una de las ventajas de la encapsulación ultrasónica de liposomas es su capacidad para producir liposomas muy uniformes con una distribución de tamaños estrecha. La energía ultrasónica puede utilizarse para dividir liposomas grandes o agregados lipídicos en liposomas más pequeños y uniformes. Así se consigue una mayor uniformidad en el tamaño y la forma de los liposomas, lo que puede ser importante para aplicaciones de administración de fármacos en las que el tamaño de las partículas puede influir en su farmacocinética y eficacia.
  • Aplicable a cualquier molécula: Otra ventaja de la encapsulación ultrasónica de liposomas es su capacidad para encapsular una amplia gama de fármacos y otros agentes terapéuticos. Esta técnica permite encapsular fármacos tanto hidrófilos como hidrófobos, lo que puede resultar difícil con otros métodos. Además, la energía ultrasónica puede utilizarse para encapsular macromoléculas y nanopartículas, que pueden ser demasiado grandes para encapsularlas con otros métodos.
  • Rápido y fiable: La encapsulación ultrasónica de liposomas es también un proceso relativamente sencillo y rápido. No requiere el uso de productos químicos agresivos ni altas temperaturas, que pueden ser perjudiciales para los agentes terapéuticos encapsulados.
  • Ampliación: Además, la técnica puede ampliarse fácilmente para su producción a gran escala, lo que la convierte en una opción rentable para aplicaciones de administración de fármacos.

En resumen, la encapsulación ultrasónica de liposomas es una técnica superior para la encapsulación de liposomas debido a su capacidad para producir liposomas uniformes con una distribución de tamaño estrecha, encapsular una amplia gama de agentes terapéuticos, y a su simplicidad y escalabilidad.

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Preparación ultrasónica de liposomas para productos farmacéuticos y cosméticos

Los liposomas (vesículas a base de lípidos), transferosomas (liposomas ultradeformables), etosomas (vesículas ultradeformables con alto contenido en alcohol) y niosomas (vesículas sintéticas) son vesículas microscópicas que pueden prepararse artificialmente como portadores globulares en los que encapsular moléculas activas. Estas vesículas con diámetros de entre 25 y 5000 nm se utilizan a menudo como portadores de fármacos en la industria farmacéutica y cosmética, como la administración oral o tópica de fármacos, la genoterapia y la inmunización. La ultrasonicación es un método científicamente probado para la producción altamente eficiente de liposomas. Los ultrasonicadores de Hielscher producen liposomas con altas cargas de principios activos y una biodisponibilidad superior.

Liposomas y formulación liposomal

Los liposomas son sistemas vesiculares unilamelares, oligolamelares o multilamelares y están compuestos del mismo material que la membrana celular (bicapa lipídica). En cuanto a su composición y tamaño, los liposomas se diferencian de la siguiente manera:

  • vesículas multilamelares (MLV, 0,1-10μm)
  • pequeñas vesículas unilamelares (SUV, <100 nm)
  • vesículas unilamelares grandes (LUV, 100-500 nm)
  • vesículas unilamelares gigantes (GUV, ≥1 μm)

 
 

Ultrasonicador UP200Ht durante la preparación de liposomas de vitamina C.La estructura principal de los liposomas está formada por fosfolípidos. Los fosfolípidos tienen un grupo de cabeza hidrófilo y un grupo de cola hidrófobo, formado por una larga cadena de hidrocarburos.
La membrana de los liposomas tiene una composición muy similar a la de la barrera cutánea, por lo que pueden integrarse fácilmente en la piel humana. Cuando los liposomas se fusionan con la piel, pueden descargar los agentes atrapados directamente al destino, donde los activos pueden cumplir sus funciones. Así, los liposomas mejoran la penetrabilidad/permeabilidad cutánea de los agentes farmacéuticos y cosméticos atrapados. También los liposomas sin agentes encapsulados, las vesículas vacías, son potentes activos para la piel, ya que la fosfatidilcolina incorpora dos elementos esenciales que el organismo humano no puede producir por sí mismo: ácido linoleico y colina.
Los liposomas se utilizan como portadores biocompatibles de fármacos, péptidos, proteínas, ADN plasmático, oligonucleótidos antisentido o ribozimas, con fines farmacéuticos, cosméticos y bioquímicos. La enorme versatilidad en el tamaño de las partículas y en los parámetros físicos de los lípidos ofrece un atractivo potencial para construir vehículos a medida para una amplia gama de aplicaciones. (Ulrich 2002)

Formación ultrasónica de liposomas

Los liposomas pueden formarse mediante el uso de ultrasonidos. El material básico para la preparación de liposomas son moléculas anfílicas derivadas o basadas en lípidos de membranas biológicas. Para la formación de pequeñas vesículas unilamelares (SUV), la dispersión lipídica se sonicará suavemente. – por ejemplo, con el dispositivo ultrasónico portátil UP50H (50W, 30kHz), el VialTweeter o el reactor ultrasónico CupHorn – en un baño de hielo. La duración de dicho tratamiento ultrasónico es de unos 5 - 15 minutos. Otro método para producir pequeñas vesículas unilamelares es la sonicación de los liposomas de vesículas multilamelares.
Dinu-Pirvu et al. (2010) informan de la obtención de transferosomas por sonicación de MLV a temperatura ambiente.
Hielscher Ultrasonics ofrece varios dispositivos ultrasónicos, sonotrodos y accesorios y, por lo tanto, puede proporcionar la configuración ultrasónica más adecuada para una encapsulación de liposomas altamente eficiente a cualquier escala.

Encapsulación ultrasónica de sustancias activas en liposomas

Los liposomas son portadores de principios activos como vitaminas, moléculas terapéuticas, péptidos, etc. El ultrasonido es una herramienta eficaz para preparar y formar liposomas para el atrapamiento de agentes activos. Al mismo tiempo, la sonicación ayuda al proceso de encapsulación y atrapamiento, de modo que se producen liposomas con una elevada carga de principios activos. Antes de la encapsulación, los liposomas tienden a formar agrupaciones debido a la interacción carga-carga superficial de las cabezas polares de los fosfolípidos (cf. Míckova et al. 2008), y además tienen que abrirse. A modo de ejemplo, Zhu et al. (2003) describen la encapsulación de biotina en polvo en liposomas mediante ultrasonidos. Al añadir el polvo de biotina en la solución de suspensión de vesículas, la solución se ha sonicado. Tras este tratamiento, la biotina quedó atrapada en los liposomas.

Para la producción de liposomas cargados con moléculas bioactivas, la encapsulación ultrasónica es el método preferido.

Procesador ultrasónico de 1 kW UIP1000hdT para la producción continua en línea de liposomas

Emulsiones liposomales con ultrasonidos

Para potenciar el efecto nutritivo de cremas hidratantes o antienvejecimiento, lociones, geles y otras formulaciones cosmecéuticas, se añaden emulsionantes a las dispersiones liposomales para estabilizar mayores cantidades de lípidos. Pero las investigaciones han demostrado que la capacidad de los liposomas suele ser limitada. Con la adición de emulsionantes, este efecto aparecerá antes y los emulsionantes adicionales provocan un debilitamiento de la afinidad de barrera de la fosfatidilcolina. Nanopartículas – compuestas de fosfatidilcolina y lípidos- son la respuesta a este problema. Estas nanopartículas están formadas por una gota de aceite recubierta por una monocapa de fosfatidilcolina. El uso de nanopartículas permite formulaciones capaces de absorber más lípidos y permanecer estables, por lo que no se necesitan emulsionantes adicionales.
La emulsificación ultrasónica se utiliza para elaborar productos para el cuidado de la piel, como cremas y lociones, con una gran carga de sustancias activas.La ultrasonicación es un método probado para la producción de nanoemulsiones y nanodispersiones. Los ultrasonidos de alta intensidad suministran la potencia necesaria para dispersar una fase líquida (fase dispersa) en pequeñas gotas en una segunda fase (fase continua). En la zona de dispersión, la implosión de las burbujas de cavitación provoca intensas ondas de choque en el líquido circundante y da lugar a la formación de chorros de líquido de alta velocidad. Para estabilizar las gotitas recién formadas de la fase dispersa contra la coalescencia, se añaden a la emulsión emulsionantes (sustancias tensioactivas) y estabilizadores. Como la coalescencia de las gotitas después de la disrupción influye en la distribución final del tamaño de las gotitas, se utilizan emulsionantes eficientemente estabilizadores para mantener la distribución final del tamaño de las gotitas a un nivel que sea igual a la distribución inmediatamente después de la disrupción de las gotitas en la zona de dispersión ultrasónica.

Dispersiones liposomales mediante ultrasonidos

Las dispersiones liposomales, que se basan en la fosfatidilclorina insaturada, carecen de estabilidad frente a la oxidación. La estabilización de la dispersión puede conseguirse mediante antioxidantes, como por ejemplo un complejo de vitaminas C y E.
Ortan et al. (2002) obtuvieron buenos resultados en su estudio sobre la preparación por ultrasonidos de aceite esencial de Anethum graveolens en liposomas. Después de la sonicación, la dimensión de los liposomas se situó entre 70-150 nm, y para el VLM entre 230-475 nm; estos valores fueron aproximadamente constantes también después de 2 meses, pero disminuyeron después de 12 meses, especialmente en la dispersión VLM (véanse los histogramas a continuación). La medición de la estabilidad, relativa a la pérdida de aceite esencial y a la distribución de tamaños, también mostró que las dispersiones liposomales mantenían el contenido de aceite volátil. Esto sugiere que el atrapamiento del aceite esencial en liposomas aumentó la estabilidad del aceite.

Estabilidad a largo plazo de la dispersión de vesículas multilamelares (MLV) y unilamelares pequeñas (SUV) preparadas por ultrasonidos.

Ortan et al. (2009): Estabilidad de las dispersiones MLV y SUV después de 1 año. Las formulaciones liposomales se almacenaron a 4±1 ºC.

Los procesadores por ultrasonidos Hielscher son los dispositivos ideales para aplicaciones en la industria cosmética y farmacéutica. Los sistemas compuestos por varios procesadores ultrasónicos de hasta 16.000 vatios cada uno, proporcionan la capacidad necesaria para traducir esta aplicación de laboratorio en un método de producción eficiente para obtener emulsiones finamente dispersas en flujo continuo o por lotes. – consiguiendo resultados comparables a los de los mejores homogeneizadores de alta presión disponibles en la actualidad, como las válvulas de orificio. Además de esta alta eficacia en la emulsificación continua, los dispositivos ultrasónicos de Hielscher requieren muy poco mantenimiento y son muy fáciles de manejar y limpiar. De hecho, los ultrasonidos facilitan la limpieza y el aclarado. La potencia ultrasónica es ajustable y puede adaptarse a productos y requisitos de emulsificación particulares. También hay disponibles reactores de celda de flujo especiales que cumplen los requisitos avanzados de CIP (limpieza in situ) y SIP (esterilización in situ).

En la siguiente tabla encontrará algunas indicaciones sobre la capacidad de procesamiento aproximada de nuestros sonicadores:

Volumen del lote Tasa de flujo Dispositivos recomendados
0,5 a 1,5 mL n.a. VialTweeter
1 a 500 mL 10 a 200 mL/min. UP100H
10 a 2000 mL 20 a 400 mL/min. UP200Ht, UP400St
0,1 a 20 L 0,2 a 4 L/min UIP2000hdT
10 a 100 L 2 a 10 L/min UIP4000hdT
15 a 150L De 3 a 15 l/min UIP6000hdT
n.a. 10 a 100 L/min UIP16000
n.a. mayor Grupo de UIP16000

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Literatura/Referencias

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Suspensión liposomal de vitamina C formulada con el ultrasonicador UP200Ht de Hielscher

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Ultrasonidos de alto rendimiento La gama de productos de Hielscher cubre todo el espectro, desde el ultrasonicador compacto de laboratorio, pasando por las unidades de sobremesa, hasta los sistemas de ultrasonidos totalmente industriales.

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