Formulación ultrasónica de transportadores de fármacos lipídicos nanoestructurados
Los portadores lipídicos nanoestructurados (NLC) son una forma avanzada de sistemas nanométricos de administración de fármacos con un núcleo lipídico y una cubierta hidrosoluble. Los NLC tienen una gran estabilidad, protegen las biomoléculas activas contra la degradación y ofrecen una liberación sostenida del fármaco. La ultrasonicación es una técnica fiable, eficaz y sencilla para producir portadores lipídicos nanoestructurados cargados.
Preparación por ultrasonidos de portadores lipídicos nanoestructurados
Los portadores lipídicos nanoestructurados (NLC) contienen lípidos sólidos, lípidos líquidos y tensioactivos en un medio acuoso, lo que les confiere buenas características de solubilidad y biodisponibilidad. Los NLC se utilizan ampliamente para formular sistemas portadores de fármacos estables con una elevada biodisponibilidad y una liberación sostenida del fármaco. Las CLN tienen una amplia gama de aplicaciones que van desde la administración oral a la parenteral, pasando por la administración tópica/transdérmica, oftálmica (ocular) y pulmonar.
La dispersión y emulsificación por ultrasonidos es una técnica fiable y eficaz para preparar portadores lipídicos nanoestructurados cargados con compuestos activos. La preparación de NLC por ultrasonidos tiene la gran ventaja de no requerir un disolvente orgánico, grandes cantidades de tensioactivos ni compuestos aditivos. La formulación de NLC por ultrasonidos es un método relativamente sencillo, ya que el lípido en fusión se añade a la solución de tensioactivo y, a continuación, se somete a sonicación.
Protocolos ejemplares para portadores lipídicos nanoestructurados cargados por ultrasonidos
NLC cargados con dexametasona mediante sonicación
Se preparó un sistema NLC oftálmico potencial no tóxico bajo ultrasonidos, que dio lugar a una distribución de tamaño estrecha, una alta eficacia de atrapamiento de la Dexametasona y una penetración mejorada. Los sistemas NLC se prepararon por ultrasonidos utilizando un Hielscher UP200S ultrasonicador y Compritol 888 ATO, Miglyol 812N y Cremophor RH60 como componentes.
El lípido sólido, el lípido líquido y el tensioactivo se fundieron utilizando un agitador magnético de calentamiento a 85ºC. A continuación, se añadió Dexametasona a la mezcla de lípidos fundidos y se dispersó. El agua pura se calentó a 85ºC y las dos fases se sonicaron (a una amplitud del 70% durante 10 min) con el Hielscher UP200S homogeneizador ultrasónico. El sistema NLC se enfrió en un baño de hielo.
Los NLCs preparados por ultrasonidos presentan una distribución de tamaños estrecha, una alta eficacia de atrapamiento del DXM y una penetración mejorada.
Los investigadores recomiendan utilizar una concentración baja de tensioactivo y una concentración baja de lípidos (por ejemplo, 2,5% de tensioactivo y 10% de lípidos totales) porque entonces los parámetros críticos de estabilidad (Zave, ZP, PDI) y la capacidad de carga del fármaco (EE%) son adecuados, mientras que la concentración de emulsionante puede permanecer en niveles bajos.
(cf. Kiss et al. 2019)
NLC cargados con palmitato de retinol mediante sonicación
El retinoide es un ingrediente muy utilizado en las terapias dermatológicas de las arrugas. El retinol y el palmitato de retinilo son dos compuestos del grupo de los retinoides que tienen la capacidad de inducir el grosor de la epidermis y son eficaces como agentes antiarrugas.
La formulación NLC se preparó utilizando el método de ultrasonidos. La formulación contenía un 7,2% de palmitato de cetilo, un 4,8% de ácido oleico, un 10% de Tween 80, un 10% de glicerina y un 2% de palmitato de retinilo. Para producir NLC cargados con palmitato de retinilo se siguieron los siguientes pasos: La mezcla de lípidos fundidos se mezcla con el surfactante, el co-surfactante, la glicerina y el agua desionizada a 60-70°C. Esta mezcla se agita con un mezclador de alto cizallamiento a 9800rpm durante 5 min. Una vez formada la preemulsión, ésta se sonicó inmediatamente con un homogeneizador ultrasónico tipo sonda durante 2 min. A continuación, la NLC obtenida se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h. La emulsión se almacenó a temperatura ambiente durante 24 h y se midió el tamaño de las nanopartículas. La fórmula de NLC mostró tamaños de partícula en el rango de 200-300 nm. El NLC obtenido tiene un aspecto amarillo pálido, un tamaño globular de 258±15,85 nm, y un índice de polidispersidad de 0,31±0,09. La siguiente imagen TEM muestra los NLC cargados con palmitato de retinilo preparados por ultrasonidos.
(cf. Pamudji et al. 2015)

UP400Stun potente homogeneizador ultrasónico de 400 vatios, para la producción de portadores lipídicos nanoestructurados (NLC)

Morfología de las NLC de retinil palmitato formuladas por ultrasonidos: (A) aumento de 10000x, (B) aumento de 20000x, y (C) aumento de 40000x.
fuente: Pamudji et al. 2016
NLC cargados con Zingiber zerumbet mediante sonicación
Los transportadores lipídicos nanoestructurados consisten en una mezcla de lípido sólido, lípido líquido y tensioactivo. Son excelentes sistemas de administración de fármacos para administrar sustancias bioactivas poco solubles en agua y aumentar considerablemente su biodisponibilidad.
Para formular los NLC cargados con Zingiber zerumbet se siguieron los siguientes pasos. El 1% de lípido sólido, es decir, monoestearato de glicerilo, y el 4% de lípido líquido, es decir, aceite de coco virgen, se mezclaron y fundieron a 50°C para obtener una fase lipídica homogénea y clara. Posteriormente, se añadió a la fase lipídica un 1% de aceite de Zingiber zerumbet, mientras la temperatura se mantenía continuamente 10°C por encima de la temperatura de fusión del monoestearato de glicerilo. Para la preparación de la fase acuosa, se mezclaron agua destilada, Tween 80 y lecitina de soja en la proporción correcta. La mezcla acuosa se añadió inmediatamente a la mezcla lipídica para formar una mezcla de preemulsión. A continuación, la preemulsión se homogeneizó utilizando un homogeneizador de alto cizallamiento a 11.000 rpm durante 1 minuto. Por último, la dispersión de NLC se enfrió en un baño de agua helada hasta alcanzar la temperatura ambiente (25±1°C) para enfriar la suspensión en el baño frío y evitar la agregación de partículas. Las NLC se almacenaron a 4°C.
Las NLC cargadas con Zingiber zerumbet presentan un tamaño nanométrico de 80,47±1,33, un índice de polidispersidad estable de 0,188±2,72 y un potencial zeta de carga de -38,9±2,11. La eficacia de la encapsulación muestra la capacidad del portador lipídico para encapsular el aceite de Zingiber zerumbet con una eficacia superior al 80%.
(cf. Rosli et al. 2015)
NLC cargados con Valsaratan mediante sonicación
El valsartán es un bloqueante de los receptores de la angiotensina II utilizado como antihipertensivo. El valsartán tiene una biodisponibilidad baja, de aproximadamente el 23%, debido únicamente a su escasa hidrosolubilidad. El uso del método de emulsificación por fusión ultrasónica permitió la preparación de NLC cargados con Valsartán, con una biodisponibilidad significativamente mejorada.
Simplemente, se mezcló una solución oleosa de Val con cierta cantidad de un material lipídico fundido a una temperatura 10°C por encima del punto de fusión del lípido. Se preparó una solución acuosa de tensioactivo disolviendo determinados pesos de Tween 80 y desoxicolato sódico. La solución tensioactiva se calentó además hasta el mismo grado de temperatura y se mezcló con la solución oleosa del fármaco lipídico mediante sonda-sonicación durante 3 min. para formar una emulsión. A continuación, la emulsión formada se dispersó en agua enfriada mediante agitación magnética durante 10 min. Las CLN formadas se separaron por centrifugación. Se tomaron muestras del sobrenadante y se analizó la concentración de Val mediante un método validado de HPLC.
El método de fusión-emulsificación por ultrasonidos presenta una serie de ventajas, entre las que se incluyen la simplicidad con condiciones de estrés mínimas y la ausencia de disolventes orgánicos tóxicos. La máxima eficacia de atrapamiento alcanzada fue del 75,04%.
(cf. Albekery et al. 2017)
Otros compuestos activos como paclitaxel, clotrimazol, domperidona, puerarina y meloxicam también se incorporaron con éxito a nanopartículas de lípidos sólidos y portadores lipídicos nanoestructurados mediante técnicas ultrasónicas. (cf. Bahari y Hamishehkar 2016)
Homogeneización en frío por ultrasonidos
Cuando se utiliza la técnica de homogeneización en frío para preparar portadores lipídicos nanoestructurados, las moléculas farmacológicamente activas, es decir, el fármaco, se disuelven en el lípido fundido y luego se enfrían rápidamente utilizando nitrógeno líquido o hielo seco. Durante el enfriamiento, los lípidos se solidifican. A continuación, la masa lipídica sólida se tritura en nanopartículas. Las nanopartículas lipídicas se dispersan en una solución fría de tensioactivo, obteniéndose una presuspensión fría. Por último, esta suspensión se somete a sonicación, a menudo mediante un reactor de celda de flujo ultrasónico, a temperatura ambiente.
Dado que las sustancias sólo se calientan una vez en el primer paso, la homogeneización en frío por ultrasonidos se utiliza principalmente para formular fármacos sensibles al calor. Dado que muchas moléculas bioactivas y compuestos farmacéuticos son propensos a la degradación por calor, la homogeneización ultrasónica en frío es una aplicación muy utilizada. Otra ventaja de la técnica de homogeneización en frío es que evita la fase acuosa, lo que facilita la encapsulación de moléculas hidrófilas que, de otro modo, podrían pasar de la fase líquida lipídica a la fase acuosa durante la homogeneización en caliente.
Homogeneización en caliente por ultrasonidos
Cuando se utiliza la sonicación como técnica de homogeneización en caliente, los lípidos fundidos y el compuesto activo (es decir, el principio farmacológicamente activo) se dispersan en un tensioactivo caliente bajo agitación intensa para obtener una preemulsión. Para el proceso de homogeneización en caliente es importante que ambas soluciones, la suspensión de lípidos/fármaco y el tensioactivo, se hayan calentado a la misma temperatura (aprox. 5-10°C por encima del punto de fusión del lípido sólido). En el segundo paso, la preemulsión se trata con sonicación de alto rendimiento mientras se mantiene la temperatura.
Ultrasonicadores de alto rendimiento para soportes lipídicos nanoestructurados
Los potentes sistemas ultrasónicos de Hielscher Ultrasonics se utilizan en todo el mundo en la industria farmacéutica.&Hielscher se dedica a la investigación, el desarrollo y la producción de nanotransportadores de fármacos de alta calidad, como nanopartículas lipídicas sólidas (SLN), transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC), nanoemulsiones y nanocápsulas. Para satisfacer las demandas de sus clientes, Hielscher suministra ultrasonidos, desde el compacto pero potente homogeneizador manual de laboratorio y los ultrasonidos de sobremesa hasta sistemas de ultrasonidos totalmente industriales para la producción de grandes volúmenes de formulaciones farmacéuticas. Disponemos de una amplia gama de sonotrodos y reactores ultrasónicos para garantizar una configuración óptima para su producción de portadores lipídicos nanoestructurados (NLC). La robustez de los equipos de ultrasonidos de Hielscher permite un funcionamiento ininterrumpido en entornos exigentes.
Para que nuestros clientes puedan cumplir las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y establecer procesos estandarizados, todos los ultrasonicadores digitales están equipados con un software inteligente que permite ajustar con precisión los parámetros de sonicación, controlar continuamente el proceso y registrar automáticamente todos los parámetros de proceso importantes en una tarjeta SD integrada. La alta calidad del producto depende del control del proceso y de unos estándares de procesamiento continuamente elevados. Los ultrasonidos Hielscher le ayudan a controlar y estandarizar su proceso.
Hielscher Ultrasonics’ Los procesadores ultrasónicos industriales pueden proporcionar amplitudes muy elevadas. Amplitudes de hasta 200µm pueden funcionar fácilmente de forma continua en funcionamiento 24/7. Para amplitudes aún mayores, se dispone de sonotrodos ultrasónicos personalizados. La robustez de los equipos de ultrasonidos de Hielscher permite un funcionamiento ininterrumpido en entornos exigentes.
En la siguiente tabla encontrará algunas indicaciones sobre la capacidad de procesamiento aproximada de nuestros sonicadores:
Volumen del lote | Tasa de flujo | Dispositivos recomendados |
---|---|---|
1 a 500 mL | 10 a 200 mL/min. | UP100H |
10 a 2000 mL | 20 a 400 mL/min. | UP200Ht, UP400St |
0,1 a 20 L | 0,2 a 4 L/min | UIP2000hdT |
10 a 100 L | 2 a 10 L/min | UIP4000hdT |
n.a. | 10 a 100 L/min | UIP16000 |
n.a. | mayor | Grupo de UIP16000 |
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Homogeneizadores ultrasónicos de alta potencia de laboratorio a piloto y Uso industrial escala.
Literatura / Referencias
- Eszter L. Kiss, Szilvia Berkó, Attila Gácsi, Anita Kovács, Gábor Katona, Judit Soós, Erzsébet Csányi, Ilona Gróf, András Harazin, Mária A. Deli, Mária Budai-Szűcs (2019): Design and Optimization of Nanostructured Lipid Carrier Containing Dexamethasone for Ophthalmic Use. Pharmaceutics. 2019 Dec; 11(12): 679.
- Iti Chauhan , Mohd Yasir, Madhu Verma, Alok Pratap Singh (2020): Nanostructured Lipid Carriers: A Groundbreaking Approach for Transdermal Drug Delivery. Adv Pharm Bull, 2020, 10(2), 150-165.
- Pamudji J. S., Mauludin R, Indriani N. (2015): Development of Nanostructure Lipid Carrier Formulation Containing of Retinyl Palmitate. Int J Pharm Pharm Sci, Vol 8, Issue 2, 256-26.
- Akanksha Garud, Deepti Singh, Navneet Garud (2012): Solid Lipid Nanoparticles (SLN): Method, Characterization and Applications. International Current Pharmaceutical Journal 2012, 1(11): 384-393.
- Rosli N. A., Hasham R., Abdul Azizc A., Aziz R. (2015): Formulation and characterization of nanostructured lipid carrier encapsulated Zingiber zerumbet oil using ultrasonication. Journal of Advanced Research in Applied Mechanics Vol. 11, No. 1, 2015. 16-23.
- Albekery M. A., Alharbi K. T. , Alarifi S., Ahmad D., Omer M. E, Massadeh S., Yassin A. E. (2017): Optimization of a nanostructured Lipid Carrier System for Enhancing the Biopharmaceutical Properties of Valsaratan. Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures Vol. 12, No. 2, April – June 2017. 381-389.
- Leila Azhar Shekoufeh Bahari; Hamed Hamishehkar (2016): The Impact of Variables on Particle Size of Solid Lipid Nanoparticles and Nanostructured Lipid Carriers; A Comparative Literature Review. Advanced Pharmaceutical Bulletin 6(2), 2016. 143-151.
Información interesante
Nanoportadores avanzados de fármacos
Las nanoemulsiones, liposomas, niosomas, nanopartículas poliméricas, nanopartículas de lípidos sólidos y nanopartículas lipídicas nanoestructuradas se utilizan como sistemas avanzados de administración de fármacos para mejorar la biodisponibilidad, reducir la citotoxicidad y conseguir una liberación sostenida del fármaco.

Estructura esquemática de a) nanopartícula lipídica sólida b) portador lipídico nanoestructurado
Fuente: Bahari y Hamishehkar 2016
El término nanopartículas de lípidos sólidos (SLBN) engloba dos tipos de nanotransportadores de fármacos: las nanopartículas de lípidos sólidos (SLN) y los nanotransportadores de lípidos nanoestructurados (NLC). Las SLN y las NLC se distinguen por la composición de la matriz de las partículas sólidas:
Nanopartículas de lípidos sólidos (SLN)también conocidas como liposferas o nanoesferas lipídicas sólidas, son partículas submicrométricas con un tamaño medio de entre 50 y 100 nm. Las SLN se fabrican a partir de lípidos que permanecen sólidos a temperatura ambiente y corporal. El lípido sólido se utiliza como material matriz, en el que se encapsulan los fármacos. Los lípidos para la preparación de las SLN pueden seleccionarse de entre una variedad de lípidos, incluyendo mono-, di-, o triglicéridos; mezclas de glicéridos; y ácidos lipídicos. A continuación, la matriz lipídica se estabiliza con tensioactivos biocompatibles.
Portadores lipídicos nanoestructurados (NLC) son nanopartículas de base lipídica formadas por una matriz lipídica sólida, que se combina con lípidos líquidos o aceite. Los lípidos sólidos proporcionan una matriz estable que inmoviliza las moléculas bioactivas, es decir, el fármaco, e impide que las partículas se agreguen. Las gotitas de lípidos líquidos o aceite dentro de la matriz lipídica sólida aumentan la capacidad de carga de fármaco de las partículas.