Tecnología de ultrasonido de Hielscher

Formulación ultrasónica de portadores de drogas lípidas nanoestructuradas

Los portadores de lípidos de la nanoestructura (NLC) son una forma avanzada de sistemas de administración de drogas de tamaño nano que tienen un núcleo de lípidos y una cáscara soluble en agua. Los NLC tienen una gran estabilidad, protegen las biomoléculas activas contra la degradación y ofrecen una liberación sostenida del fármaco. La ecografía es una técnica fiable, eficiente y sencilla para producir portadores de lípidos nanoestructurados cargados.

Preparación ultrasónica de portadores de lípidos nanoestructurados

Los portadores de lípidos de la nanoestructura (NLC) contienen lípidos sólidos, lípidos líquidos y surfactantes en un medio acuoso, lo que les da buenas características de solubilidad y biodisponibilidad. Las NLC se utilizan ampliamente para formular sistemas estables de portadores de medicamentos con una alta biodisponibilidad y una liberación sostenida del medicamento. Las CLN tienen una amplia gama de aplicaciones que van desde la administración oral a la parenteral, pasando por la administración tópica/transdérmica, oftálmica (ocular) y pulmonar.
La dispersión y emulsificación ultrasónica es una técnica fiable y eficaz para preparar portadores de lípidos nanoestructurados cargados de compuestos activos. La preparación de CLN por ultrasonido tiene la gran ventaja de no requerir un disolvente orgánico, grandes cantidades de surfactante o compuestos aditivos. La formulación de CLN ultrasónica es un método relativamente sencillo, ya que el lípido fundido se añade a la solución de surfactante y luego se somete a sondeo.

Protocolos ejemplares para portadores de lípidos de nanoestructura cargados por ultrasonido

Las CLN cargadas de dexametasa por medio de la sonicación
Extracción ultrasónica con UP200StSe preparó un sistema oftálmico de CLN de potencial no tóxico bajo ultrasonido, lo que dio lugar a una distribución de tamaño estrecha, una alta eficacia de atrapamiento de dexametasona y una mejor penetración. Los sistemas de CLN se prepararon por ultrasonido utilizando un Hielscher UP200S ultrasonido y Compritol 888 ATO, Miglyol 812N, y Cremophor RH60 como componentes.
El lípido sólido, el lípido líquido y el surfactante fueron fundidos usando un agitador magnético de calentamiento a 85ºC. Luego, se añadió dexametasona a la mezcla de lípidos derretidos y se dispersó. El agua pura se calentó a 85ºC y las dos fases fueron sonicadas (a una amplitud del 70% durante 10 min) con el Hielscher UP200S homogeneizador ultrasónico. El sistema NLC fue enfriado en un baño de hielo.
Las CLN preparadas por ultrasonido muestran una distribución de tamaño estrecha, una alta eficacia de atrapamiento de DXM y una mejor penetración.
Los investigadores recomiendan el uso de una baja concentración de surfactante y una baja concentración de lípidos (por ejemplo, 2,5% para el surfactante y 10% para el lípido total) porque entonces los parámetros críticos de estabilidad (Zave, ZP, PDI) y la capacidad de carga de la droga (EE%) son adecuadas mientras que la concentración del emulsionante puede permanecer en niveles bajos.
(cf. Kiss et al. 2019)

Palmitato de retinol cargado de NLC por medio de la sonicación
El retinoide es un ingrediente muy utilizado en las terapias dermatológicas de las arrugas. El retinol y el retinil palmitato son dos compuestos del grupo de los retinoides que tienen la capacidad de inducir el grosor de la epidermis y son eficaces como agentes antiarrugas.
La formulación del NLC se preparó utilizando el método de ultrasonido. La formulación contenía 7,2% de palmitato de cetilo, 4,8% de ácido oleico, 10% de Tween 80, 10% de glicerina y 2% de palmitato de retinol. Se tomaron las siguientes medidas para producir CLN cargados de palmitato de retinol: La mezcla de lípidos fundidos se mezclan con el surfactante, co-surfactante, glicerina y agua desionizada a 60-70°C. Esta mezcla se agita con un mezclador de alto cizallamiento a 9800rpm durante 5 min. Una vez que se ha formado la preemulsión, esta preemulsión es inmediatamente sonicada con un homogeneizador ultrasónico de tipo sonda durante 2 min. A continuación, el CLN obtenido se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h. La emulsión se almacenó a temperatura ambiente durante 24 h y se midió el tamaño de las nanopartículas. La fórmula del NLC mostró tamaños de partículas en el rango de 200-300 nm. El NLC obtenido tiene un aspecto amarillo pálido, un tamaño de glóbulo de 258±15,85 nm, y un índice de polidispersidad de 0,31±0,09. La imagen TEM de abajo muestra los CVN cargados de palmitato de retinol preparados por ultrasonidos.
(cf. Pamudji et al. 2015)

La ecografía es una técnica rápida y fiable para producir portadores de lípidos nanoestructurados superiores.

UP400Stun potente homogeneizador ultrasónico de 400 vatios, para la producción de portadores de lípidos nanoestructurados (NLC)

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Los portadores de lípidos nanoestructurados esféricos cargados con palmitato de retinol se prepararon bajo sonicación. Sus NLC tienen un tamaño promedio de 200-300nm.

Morfología de las CLN de retinil palmitato formuladas por ultrasonido: (A) aumento de 10000x, (B) aumento de 20000x, y (C) aumento de 40000x
fuente: Pamudji y otros. 2016

Zingiber zerumbet cargado NLC a través de la sonicación
Los portadores de lípidos nanoestructurados consisten en una mezcla de sólido-lípido, líquido-lípido y surfactante. Son excelentes sistemas de administración de drogas para administrar sustancias bioactivas de escasa solubilidad en agua y aumentar considerablemente su biodisponibilidad.
Se adoptaron las siguientes medidas para formular las CLN con carga cero de Zingiber. El 1% de lípido sólido, es decir, monoestearato de glicerilo, y el 4% de lípido líquido, es decir, aceite de coco virgen, se mezclaron y fundieron a 50°C para obtener una fase lipídica homogénea y clara. Posteriormente, se añadió a la fase lipídica un 1% de aceite Zingiber zerumbet, mientras que la temperatura se mantuvo continuamente 10°C por encima de la temperatura de fusión del monoestearato de glicerilo. Para la preparación de la fase acuosa, se mezcló agua destilada, Tween 80 y lecitina de soja en la proporción correcta. La mezcla acuosa se añadió inmediatamente a la mezcla lipídica para formar una mezcla de preemulsión. A continuación se homogeneizó la preemulsión utilizando un homogeneizador de alto cizallamiento a 11.000 rpm durante 1 min. Posteriormente, la preemulsión se sonificó utilizando un ultrasonido de tipo sonda a amplitudes del 50% durante 20 min., Finalmente, la dispersión de CLN se refrigeró en un baño de agua helada a temperatura ambiente (25±1°C) con el fin de apagar la suspensión en el baño frío para evitar la agregación de partículas. Las CLN se almacenaron a 4°C.
Los NLC cargados con Zingiber zerumbet exhiben un tamaño nanométrico de 80,47±1,33, un índice de polidispersidad estable de 0,188±2,72 y una carga potencial zeta de -38,9±2,11. La eficiencia de encapsulación muestra la capacidad del portador de lípidos para encapsular el aceite Zingiber zerumbet con una eficiencia superior al 80%.
(cf. Rosli et al. 2015)

Las CLN cargadas por Valsaratan a través de la Sonicación
El valsaratán es un bloqueador de los receptores de la angiotensina II utilizado en los medicamentos antihipertensivos. El Valsartan tiene una baja biodisponibilidad de aprox. 23% sólo debido a su pobre solubilidad en agua. El uso del método de emulsificación por ultrasonidos permitió la preparación de NLC cargadas de Valsaratan con una biodisponibilidad significativamente mejorada.
Simplemente, la solución aceitosa de Val se mezcló con cierta cantidad de un material lipídico derretido a una temperatura de 10°C por encima del punto de fusión de los lípidos. Se preparó una solución acuosa de surfactante disolviendo ciertos pesos de Tween 80 y desoxicolato de sodio. La solución surfactante se calentó a la misma temperatura y se mezcló con la solución lipídica aceitosa de la droga por sondeo durante 3 min. para formar una emulsión. Luego, la emulsión formada se dispersó en agua enfriada por agitación magnética durante 10 min. Los NLC formados se separaron por centrifugación. Se tomaron muestras del sobrenadante y se analizaron para la concentración de Val usando un método validado de HPLC.
El método de emulsificación por fusión ultrasónica tiene una serie de ventajas, entre ellas la simplicidad con un mínimo de estrés y la ausencia de disolventes orgánicos tóxicos. La máxima eficiencia de atrapamiento alcanzada fue del 75,04%.
(cf. Albekery et al. 2017)

Otros compuestos activos como el paclitaxel, el clotrimazol, la domperidona, el puerarin y el meloxicam también se incorporaron con éxito a las nanopartículas de lípidos sólidos y a los portadores de lípidos nanoestructurados mediante técnicas ultrasónicas. (cf. Bahari y Hamishehkar 2016)

La ultrasonificación como método de preparación para la formulación de portadores de nano lípidos (NLC) puede utilizarse como técnica de homogeneización en frío o en caliente. La homogeneización ultrasónica da como resultado una distribución de tamaño de partícula estrecha, que mejora la estabilidad y las propiedades de almacenamiento de los NLC.

Homogeneización de frío ultrasónico

Cuando se utiliza la técnica de homogeneización en frío para preparar portadores de lípidos nanoestructurados, las moléculas farmacológicamente activas, es decir, el fármaco, se disuelven en el fundido lipídico y luego se enfrían rápidamente utilizando nitrógeno líquido o hielo seco. Durante el enfriamiento, los lípidos se solidifican. La masa lipídica sólida es entonces de tamaño de nanopartícula molida. Las nanopartículas lipídicas se dispersan en una solución tensioactiva fría, produciendo una pre-suspensión fría. Finalmente, esta suspensión es sonicada, a menudo usando un reactor de células de flujo ultrasónico, a temperatura ambiente.
Como las sustancias sólo se calientan una vez en el primer paso, la homogeneización en frío por ultrasonidos se utiliza principalmente para formular medicamentos sensibles al calor. Dado que muchas moléculas bioactivas y compuestos farmacéuticos son propensos a la degradación por calor, la homogeneización en frío por ultrasonidos es una aplicación muy utilizada. Otra ventaja de la técnica de homogeneización en frío es que evita la fase acuosa, lo que facilita la encapsulación de moléculas hidrófilas, que de otro modo podrían pasar de la fase de lípidos líquidos a la fase de agua durante la homogeneización en caliente.

Homogeneización ultrasónica en caliente

Cuando se utiliza la sonicación como técnica de homogeneización en caliente, los lípidos fundidos y el compuesto activo (es decir, el ingrediente farmacológicamente activo) se dispersan en un tensioactivo caliente bajo agitación intensa para obtener una preemulsión. Para el proceso de homogeneización en caliente es importante que ambas soluciones, la suspensión de lípidos/drogas y el tensioactivo se hayan calentado a la misma temperatura (aproximadamente 5-10ºC por encima del punto de fusión del lípido sólido). En el segundo paso, la preemulsión se trata con una sonicación de alto rendimiento manteniendo la temperatura.

Ultrasonidos de alto rendimiento para portadores de lípidos nanoestructurados

UIP2000hdT - un ultrasonido de 2000W de alto rendimiento para el fresado industrial de nano partículas.Los potentes sistemas de ultrasonidos de Hielscher Ultrasonics se utilizan en todo el mundo en la industria farmacéutica R&D y la producción para producir nano portadores de drogas de alta calidad como nanopartículas de lípidos sólidos (SLN), portadores de lípidos nanoestructurados (NLC), nanoemulsiones y nanocápsulas. Para satisfacer las demandas de sus clientes, Hielscher suministra ultrasonidos desde el compacto, aunque potente, homogeneizador de laboratorio portátil y los ultrasonidos de mesa hasta sistemas ultrasónicos totalmente industriales para la producción de grandes volúmenes de formulaciones farmacéuticas. Se dispone de una amplia gama de sonotrodos y reactores ultrasónicos para garantizar una configuración óptima para su producción de portadores de lípidos nanoestructurados (NLC). La robustez de los equipos de ultrasonidos de Hielscher permite un funcionamiento 24/7 en entornos de trabajo pesado y exigentes.
Para que nuestros clientes puedan cumplir las buenas prácticas de fabricación (BPF) y establecer procesos normalizados, todos los ultrasonidos digitales están equipados con un software inteligente para el ajuste preciso del parámetro de sonicación, el control continuo del proceso y el registro automático de todos los parámetros importantes del proceso en una tarjeta SD incorporada. La alta calidad del producto depende del control del proceso y de las normas de procesamiento continuamente elevadas. Los ultrasonidos de Hielscher le ayudan a controlar y estandarizar su proceso!

Hielscher Ultrasonics’ Los procesadores industriales de ultrasonidos pueden ofrecer amplitudes muy altas. Amplitudes de hasta 200µm pueden ser fácilmente ejecutadas de forma continua en funcionamiento 24 horas al día, 7 días a la semana. Para amplitudes aún mayores, se dispone de sonotrodos ultrasónicos personalizados. La robustez de los equipos de ultrasonidos de Hielscher permite un funcionamiento ininterrumpido en entornos de trabajo pesado y exigentes.
En la siguiente tabla encontrará algunas indicaciones sobre la capacidad de procesamiento aproximada de nuestros sonicadores:

Volumen del lote Tasa de flujo Dispositivos recomendados
1 a 500 mL 10 a 200 mL/min. UP100H
10 a 2000 mL 20 a 400 mL/min. UP200Ht, UP400St
0,1 a 20 L 0,2 a 4 L/min UIP2000hdT
10 a 100 L 2 a 10 L/min UIP4000hdT
n.a. 10 a 100 L/min UIP16000
n.a. mayor Grupo de UIP16000

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Homogeneizadores ultrasónicos de alta potencia de laboratorio a piloto y Uso industrial escala.

Literatura / Referencias



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Portadores de drogas de tamaño nano avanzado

Las nanoemulsiones, los liposomas, los niosomas, las nanopartículas poliméricas, las nanopartículas de lípidos sólidos y las nanopartículas de lípidos nanoestructurados se utilizan como sistemas avanzados de administración de medicamentos para mejorar la biodisponibilidad, reducir la citotoxicidad y lograr una liberación sostenida de los medicamentos.

La diferencia entre las nanopartículas de lípidos sólidos y los portadores de lípidos nanoestructurados es la composición de la matriz lipídica.

La estructura esquemática de a) nanopartícula de lípidos sólidos b) portador de lípidos nanoestructurados
Fuente: Bahari y Hamishehkar 2016

El término nanopartículas de lípidos sólidos (SLBN) comprende los dos tipos de portadores de drogas de tamaño nano, las nanopartículas de lípidos sólidos (SLN) y los portadores de lípidos nanoestructurados (NLC). Las SLN y las NLC se distinguen por la composición de la matriz de partículas sólidas:
Las nanopartículas de lípidos sólidos (SLN)Las liposferas o nanoesferas de lípidos sólidos son partículas submicrónicas con un tamaño promedio de entre 50 y 100nm. Las NSL están hechas de lípidos que permanecen sólidos a temperatura ambiente y corporal. El lípido sólido se utiliza como material matriz, en el que se encapsulan las drogas. Los lípidos para la preparación de los NSL pueden seleccionarse de entre una variedad de lípidos, incluyendo mono-, di- o triglicéridos; mezclas de glicéridos y ácidos lípidos. La matriz lipídica se estabiliza entonces con surfactantes biocompatibles.
Los portadores de lípidos nanoestructurados (NLC) son nanopartículas de base lipídica hechas de una matriz lipídica sólida, que se combina con lípidos líquidos o aceite. Los lípidos sólidos proporcionan una matriz estable, que inmoviliza las moléculas bioactivas, es decir, el fármaco, e impide que las partículas se agreguen. Las gotas de lípido líquido o de aceite dentro de la matriz de lípido sólido aumentan la capacidad de carga de droga de las partículas.