Γιατί φάρμακα σε νανοσκευάσματα;

• Τα νανογαλακτώματα που παρασκευάζονται με υπερήχους υπερέχουν ως φορείς φαρμάκων χάρη στη σημαντικά υψηλότερη ικανότητα διαλυτοποίησης σε σύγκριση με τα απλά μικκυλιακά διαλύματα.
• Η θερμοδυναμική τους σταθερότητα προσφέρει πλεονεκτήματα έναντι ασταθών συστημάτων όπως τα γαλακτώματα μακροσκοπικού μεγέθους, οι διασπορές και τα εναιωρήματα.
• Οι συσκευές υπερήχων της Hielscher χρησιμοποιούνται για την παρασκευή νανογαλακτωμάτων με σταγονίδια μεγέθους ακόμη και 10nm – σε παραγωγή μικρής κλίμακας και σε βιομηχανική παραγωγή.

Φαρμακευτικά νανοσκευάσματα που παράγονται με υπερήχους ισχύος

Καθώς οι φαρμακολογικές επιδράσεις συνδέονται ως επί το πλείστον άμεσα με τα επίπεδα στο πλάσμα, η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα των δραστικών φαρμακευτικών συστατικών είναι καθοριστικής σημασίας. Η βιοδιαθεσιμότητα φυτοχημικών ενώσεων όπως τα κανναβινοειδή (δηλ. CBD, THC, CBG και άλλα) ή τα κουρκουμινοειδή περιορίζεται λόγω χαμηλής διαλυτότητας, χαμηλής διαπερατότητας, χαμηλής συστηματικής διαθεσιμότητας, αστάθειας, εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου ή αποδόμησης στον γαστρεντερικό σωλήνα.
Νανοσκευάσματα όπως νανογαλακτώματα, λιποσώματα, μικκύλια, νανοκρύσταλλοι ή φορτωμένα νανοσωματίδια χρησιμοποιούνται σε φαρμακευτικά προϊόντα και συμπληρώματα για βελτιωμένη ή/και στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων. Τα νανογαλακτώματα είναι γνωστά ως πολύ καλοί φορείς για την επίτευξη υψηλής βιοδιαθεσιμότητας δραστικών φαρμακευτικών συστατικών (APIs) και φυτοχημικών ενώσεων. Επιπλέον, τα νανογαλακτώματα ενδέχεται επίσης να προστατεύουν δραστικά φαρμακευτικά συστατικά που ενδέχεται να είναι ευαίσθητα στην υδρόλυση και την οξείδωση. Δραστικά φαρμακευτικά συστατικά και φυτοχημικές ενώσεις (π.χ. κανναβινοειδή, κουρκουμινοειδή) ενθυλακωμένα σε νανογαλακτώματα ελαίου σε νερό (O/W) έχουν δοκιμαστεί σε διάφορες επιστημονικές μελέτες και έχουν καθιερωθεί ως φορείς φαρμάκων με ανώτερους ρυθμούς απορρόφησης.

Νανογαλακτωματοποίηση με υπερήχους φαρμάκων που χορηγούνται από το στόμα

Η βιοδιαθεσιμότητα των φλαβονοειδών που χορηγούνται από το στόμα, καθώς και πολλών άλλων φαινολικών δραστικών συστατικών, περιορίζεται σημαντικά από την εκτεταμένη γλυκουρονίδωση πρώτης διόδου. Για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας, φορείς νανομεγέθους όπως τα νανογαλακτώματα και τα λιποσώματα έχουν αξιολογηθεί εκτενώς για διάφορα φάρμακα και έχουν επιδείξει εξαιρετικά αποτελέσματα στη βελτίωση της απορρόφησης.
Πακλιταξέλη: Τα νανογαλακτώματα φορτωμένα με πακλιταξέλη (χημειοθεραπευτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται σε θεραπείες του καρκίνου) είχαν μέγεθος σταγονιδίων μεταξύ ~90,6nm (το μικρότερο μέσο μέγεθος σωματιδίων) και 110nm.
“Τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών μελετών έδειξαν ότι η ενθυλάκωση της πακλιταξέλης σε νανογαλακτώματα αύξησε πράγματι σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα της πακλιταξέλης μετά από χορήγηση από το στόμα. Η αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της πακλιταξέλης σε νανογαλακτώματα μετά από χορήγηση από το στόμα, όπως μετρήθηκε με το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC), ενδέχεται να αποδίδεται στη διαλυτοποίηση του φαρμάκου στα σταγονίδια ελαίου ή/και στην παρουσία επιφανειοδραστικών ουσιών στη διεπιφάνεια ελαίου–νερού. Η αυξημένη απορρόφηση της πακλιταξέλης μπορεί επίσης να αποδοθεί στην προστασία του φαρμάκου από τη χημική καθώς και την ενζυμική αποδόμηση. Στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα διαφόρων υδρόφοβων φαρμάκων σε γαλακτώματα τύπου O/W μετά από χορήγηση από το στόμα.” [Tiwari 2006, 445]

Κουρκουμινοειδή: Οι Lu et al. (2017, p.53) αναφέρουν την παρασκευή κουρκουμινοειδών που εκχυλίστηκαν με υπερήχους και γαλακτωματοποιήθηκαν με υπερήχους σε νανογαλάκτωμα. Τα κουρκουμινοειδή εκχυλίστηκαν με κατεργασία με υπερήχους σε αιθανόλη. Για τη νανογαλακτωματοποίηση, τοποθέτησαν 5mL εκχυλίσματος κουρκουμινοειδών σε φιαλίδιο και εξάτμισαν την αιθανόλη υπό άζωτο. Στη συνέχεια, προστέθηκαν 0,75 g λεκιθίνης και 1 mL Tween 80 και αναμείχθηκαν ομοιογενώς, ενώ ακολούθησε η προσθήκη 5,3mL απιονισμένου νερού. Το μείγμα αναδεύτηκε σχολαστικά και στη συνέχεια υποβλήθηκε σε κατεργασία με υπερήχους.
Η νανογαλακτωματοποίηση με υπερήχους οδήγησε σε ομοιόμορφο νανογαλάκτωμα κουρκουμινοειδών με μέσο μέγεθος σωματιδίων 12,1 νανομέτρων και σφαιρικό σχήμα, το οποίο προσδιορίστηκε με ηλεκτρονική μικροσκοπία διέλευσης (TEM) (βλ. παρακάτω εικόνα).

Εικ.: Κατανομή μεγέθους σωματιδίων με DLS (A) και εικόνα TEM (B) της διασποράς κουρκουμινοειδών, μαζί με την κατανομή μεγέθους σωματιδίων που προέκυψε απευθείας από την εικόνα TEM (C).
(Εικόνα και μελέτη: © Lu et al., 2017)

Πολυμερή όπως το συμπολυμερές γαλακτικού-γλυκολικού οξέος (PLGA) ή η πολυαιθυλενογλυκόλη χρησιμοποιούνται συχνά ως κύριο συστατικό για τη βελτίωση της ενθυλάκωσης και την ενίσχυση τόσο της σταθερότητας όσο και της από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας. Ωστόσο, η χρήση πολυμερών συσχετίζεται με μεγαλύτερο μέγεθος σωματιδίων (συχνά >100nm). Το νανογαλάκτωμα κουρκουμινοειδών που παρασκεύασαν οι Lu et al. είχε σημαντικά μειωμένο μέγεθος, 12–16nm. Η διάρκεια ζωής βελτιώθηκε επίσης, με υψηλή σταθερότητα του νανογαλακτώματος κουρκουμινοειδών μας κατά τη διάρκεια περιόδου αποθήκευσης 6 μηνών στους 4℃ και 25℃, όπως υποδεικνύεται από το μέσο μέγεθος σωματιδίων 12,4 ± 0,5nm και 16,7 ± 0,6nm, αντίστοιχα, μετά από παρατεταμένη αποθήκευση.

Η επίδραση των φαρμακευτικών εκδόχων και της νανογαλακτωματοποίησης με υπερήχους

Οι Dong et al. διερεύνησαν 21 φαρμακευτικά έκδοχα και τις επιδράσεις τους στη βιοδιαθεσιμότητα της χρυσίνης, η οποία χρησιμοποιήθηκε ως πρότυπο φλαβονοειδές. Πέντε έκδοχα – συγκεκριμένα τα Brij 35, Brij 58, labrasol, ελαϊκό νάτριο και Tween20 – ανέστειλαν σημαντικά τη γλυκουρονίδωση της χρυσίνης. Το ελαϊκό νάτριο ήταν ο ισχυρότερος αναστολέας της γλυκουρονίδωσης.

Μεμπουδιπίνη: Οι Khani et al. (2016) αναφέρουν την παρασκευή ενός νανογαλακτώματος φορτωμένου με μεμπουδιπίνη, το οποίο περιείχε ελαϊκό αιθυλεστέρα, Tween 80, Span 80, πολυαιθυλενογλυκόλη 400, αιθανόλη και απιονισμένο νερό και παρασκευάστηκε με συσκευή υπερήχων τύπου καθετήρα. Διαπίστωσαν ότι το μέγεθος σωματιδίων για μια βέλτιστη σύνθεση ήταν 22,8 ± 4,0 nm, γεγονός που οδήγησε σε αύξηση της σχετικής βιοδιαθεσιμότητας του νανογαλακτώματος μεμπουδιπίνης κατά περίπου 2,6 φορές. Τα αποτελέσματα των πειραμάτων in vivo έδειξαν ότι η σύνθεση νανογαλακτώματος μπορούσε να ενισχύσει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα της μεμπουδιπίνης σε σύγκριση με το εναιώρημα, την ελαιοδιαλυτή μορφή και το μικκυλιακό διάλυμα.

Νανογαλάκτωμα υπερήχων για οφθαλμική χορήγηση φαρμάκων

Έχουν παρασκευαστεί οφθαλμικά νανογαλακτώματα, π.χ. για οφθαλμική χορήγηση φαρμάκων, με σκοπό την επίτευξη καλύτερης διαθεσιμότητας, ταχύτερης διείσδυσης και υψηλότερης αποτελεσματικότητας.
Οι Ammar et al (2009) ενσωμάτωσαν υδροχλωρική δορζολαμίδη σε ένα νανογαλάκτωμα (εύρος μεγέθους 8,4–12,8nm), με σκοπό την επίτευξη αυξημένης δράσης στη θεραπεία του γλαυκώματος, τη μείωση του αριθμού των εφαρμογών ανά ημέρα και την καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών σε σύγκριση με τις συμβατικές οφθαλμικές σταγόνες. Τα νανογαλακτώματα που αναπτύχθηκαν εμφάνισαν ταχεία έναρξη της δράσης του φαρμάκου και παρατεταμένη δράση, καθώς και ενισχυμένη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου σε σύγκριση με το συμβατικό προϊόν της αγοράς.
υψηλής θεραπευτικής αποτελεσματικότητας

Οι Morsi et al. (2014) παρασκεύασαν νανογαλακτώματα φορτωμένα με ακεταζολαμίδη ως εξής: ακεταζολαμίδη (ACZ) σε συγκέντρωση 1% w/w υποβλήθηκε σε κατεργασία με υπερήχους μαζί με μείγματα επιφανειοδραστικού / συνεπιφανειοδραστικού / ελαίου μέχρι την πλήρη διάλυση του φαρμάκου. Στη συνέχεια, προστέθηκε στάγδην η υδατική φάση που περιείχε 3% w/w διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO), ώστε να παρασκευαστούν νανογαλακτώματα που περιείχαν 39% w/w υδατική φάση, ενώ για την παρασκευή νανογαλακτωμάτων με περιεκτικότητα σε νερό 59% χρησιμοποιήθηκε υδατική φάση που περιείχε 20% DMSO. Το DMSO προστέθηκε για να αποτραπεί οποιαδήποτε καταβύθιση του φαρμάκου μετά την προσθήκη της υδατικής φάσης. Παρασκευάστηκαν νανογαλακτώματα με μέσο μέγεθος σταγονιδίων 23,8–90,2nm. Τα νανογαλακτώματα που παρασκευάστηκαν με υψηλότερη περιεκτικότητα σε νερό, 59%, εμφάνισαν την υψηλότερη αποδέσμευση φαρμάκου.
Η νανογαλακτωματοποιημένη ακεταζολαμίδη διαμορφώθηκε επιτυχώς σε μορφή νανογαλακτώματος, το οποίο εμφάνισε υψηλή θεραπευτική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του γλαυκώματος μαζί με παρατεταμένη δράση.

Συσκευές υπερήχων υψηλών επιδόσεων για νανογαλακτωματοποίηση και νανοενθυλάκωση

Η Hielscher Ultrasonics προσφέρει συστήματα υπερήχων, από συμπαγείς εργαστηριακούς ομογενοποιητές έως ολοκληρωμένες βιομηχανικές λύσεις με το κλειδί στο χέρι. Για την παραγωγή νανογαλακτωμάτων της υψηλότερης φαρμακευτικής ποιότητας, μια αξιόπιστη διαδικασία γαλακτωματοποίησης είναι καθοριστικής σημασίας. Η ευρεία ποικιλία ηχοτροδίων, κυψελίδων ροής και το προαιρετικό ένθετο MultiPhase Cavitator MPC48 της Hielscher επιτρέπουν στους πελάτες μας να διαμορφώνουν τις βέλτιστες συνθήκες επεξεργασίας για την παραγωγή γαλακτωμάτων νανοκλίμακας με τυποποιημένη, αξιόπιστη και σταθερή ποιότητα. Οι συσκευές υπερήχων της Hielscher είναι εξοπλισμένες με λογισμικό τελευταίας τεχνολογίας για τη λειτουργία και τον έλεγχο – διασφαλίζοντας την αξιόπιστη παραγωγή τυποποιημένων φαρμακευτικών προϊόντων και συμπληρωμάτων φαρμακευτικής ποιότητας.
Επικοινωνήστε μαζί μας σήμερα για να ανακαλύψετε τις δυνατότητες των δραστικών φαρμακευτικών συστατικών (APIs) και των φυτοχημικών ενώσεων που διαμορφώνονται σε νανοσκευάσματα με υπερήχους!