Proč nanoformulovaná léčiva?

• Ultrazvukové nanoemulze vynikají jako nosiče léčiv díky výrazně vyšší solubilizační kapacitě, než mají jednoduché micelární roztoky.
• Jejich termodynamická stabilita nabízí výhody oproti nestabilním systémům, jako jsou emulze makroskopické velikosti, disperze a suspenze.
• Ultrazvukové přístroje Hielscher se používají k přípravě nanoemulzí s kapkami o velikosti až pouhých 10nm – v malém měřítku i v průmyslové výrobě.

Farmaceutické nanoformulace vyráběné výkonovým ultrazvukem

Vzhledem k tomu, že farmakologické účinky většinou přímo souvisejí s plazmatickými hladinami, je absorpce a biologická dostupnost aktivních farmaceutických složek zásadní. Biologická dostupnost fytochemikálií, jako jsou kanabinoidy (tj. CBD, THC, CBG a další) nebo kurkuminoidy, je omezena kvůli špatné rozpustnosti, špatné permeaci, nízké systémové dostupnosti, nestabilitě, rozsáhlému metabolismu prvního průchodu nebo degradaci v GI traktu.
Nanoformulace, jako jsou nanoemulze, lipozomy, micely, nanokrystaly nebo plněné nanočástice, se používají ve farmaceutických přípravcích a doplňcích stravy pro zlepšené a/nebo cílené podávání léčiv. Nanoemulze jsou známé jako velmi dobré nosiče pro dosažení vysoké biologické dostupnosti aktivních farmaceutických složek (API) a fytochemických sloučenin. Nanoemulze navíc mohou také chránit API, která mohou být náchylná k hydrolýze a oxidaci. API a fytochemikálie (např. kanabinoidy, kurkuminoidy) enkapsulované v nanoemulzích typu O/W byly testovány v různých vědeckých studiích a jsou dobře zavedené jako nosiče léčiv s vynikající rychlostí absorpce.

Ultrazvuková nanoemulgace perorálně podávaných léčiv

Biologická dostupnost perorálně podávaných flavonoidů i mnoha dalších fenolických účinných látek je výrazně omezena rozsáhlou glukuronidací při prvním průchodu. K překonání omezení způsobených nízkou biologickou dostupností byly nosiče nanometrické velikosti, jako jsou nanoemulze a lipozomy, rozsáhle hodnoceny pro různá léčiva a prokázaly vynikající výsledky při zlepšování absorpce.
Paklitaxel: Nanoemulze plněné paklitaxelem (chemoterapeutikem používaným při léčbě rakoviny) měly velikost kapek mezi ~90,6nm (nejmenší střední velikost částic) a 110nm.
„Výsledky farmakokinetických studií ukázaly, že enkapsulace paklitaxelu v nanoemulzích významně zvýšila perorální biologickou dostupnost paklitaxelu. Zvýšenou perorální biologickou dostupnost paklitaxelu v nanoemulzích, měřenou plochou pod křivkou (AUC), by bylo možné přičíst solubilizaci léčiva v olejových kapkách a/nebo přítomnosti povrchově aktivních látek na rozhraní olej–voda. Zvýšenou absorpci paklitaxelu lze přičíst také ochraně léčiva před chemickou i enzymatickou degradací. Zlepšená perorální biologická dostupnost různých hydrofobních léčiv v emulzích typu O/W byla popsána v literatuře.“ [Tiwari 2006, 445]

Kurkuminoidy: Lu et al. (2017, s. 53) popisují přípravu ultrazvukem extrahovaných kurkuminoidů, které byly ultrazvukem emulgovány do nanoemulze. Kurkuminoidy byly extrahovány za sonikace v ethanolu. Pro nanoemulgaci vložili 5mL extraktu kurkuminoidů do lahvičky a ethanol odpařili pod dusíkem. Poté bylo přidáno 0,75 g lecitinu a 1 mL Tweenu 80 a vše bylo homogenně promícháno, načež následovalo přidání 5,3mL deionizované vody. Směs byla důkladně promíchána a následně sonikována.
Ultrazvuková nanoemulgace vedla ke vzniku jednotné nanoemulze kurkuminoidů s průměrnou velikostí částic 12,1 nanometru a kulovitým tvarem, což bylo stanoveno pomocí TEM (viz obrázek níže).

Obr.: Distribuce velikosti částic stanovená DLS (A) a snímek TEM (B) disperze kurkuminoidů spolu s distribucí velikosti částic získanou přímo ze snímku TEM (C).
(Obrázek a studie: © Lu et al., 2017)

Polymery, jako je kyselina poly(mléčná-co-glykolová) (PLGA) nebo polyethylenglykol, se často používají jako hlavní složka ke zlepšení enkapsulace a ke zvýšení stability i perorální biologické dostupnosti. Použití polymerů však souvisí s větší velikostí částic (často >100nm). Nanoemulze kurkuminoidů připravená Lu et al. měla podstatně zmenšenou velikost 12–16nm. Zlepšila se také doba trvanlivosti díky vysoké stabilitě naší nanoemulze kurkuminoidů po dobu skladování 6 měsíců při 4℃ a 25℃, jak ukázala střední velikost částic 12,4 ± 0,5nm, resp. 16,7 ± 0,6nm po dlouhodobém skladování.

Vliv farmaceutických pomocných látek a ultrazvuková nanoemulgace

Dong et al. zkoumali 21 farmaceutických pomocných látek a jejich vliv na biologickou dostupnost modelového flavonoidu chrysinu. Pět pomocných látek – konkrétně Brij 35, Brij 58, labrasol, oleát sodný a Tween20 – významně inhibovalo glukuronidaci chrysinu. Nejúčinnějším inhibitorem glukuronidace byl oleát sodný.

Mebudipin: Khani et al. (2016) popisují formulaci nanoemulze plněné mebudipinem obsahující ethyl-oleát, Tween 80, Span 80, polyethylene glycol 400, ethanol a deionizovanou vodu, která byla připravena pomocí ultrazvukového přístroje sondového typu. Zjistili, že velikost částic optimální formulace byla 22,8 ± 4,0 nm, což vedlo ke zvýšení relativní biologické dostupnosti nanoemulze mebudipinu přibližně 2,6násobně. Výsledky experimentů in vivo ukázaly, že formulace nanoemulze dokázala významně zvýšit biologickou dostupnost mebudipinu ve srovnání se suspenzí, olejově rozpustnou variantou a micelárním roztokem.

Ultrazvuková nanoemulze pro oční podávání léčiv

Oční nanoemulze, např. pro oftalmické podávání léčiv, byly připraveny s cílem dosáhnout lepší dostupnosti, rychlejšího průniku a vyšší účinnosti.
Ammar et al (2009) formulovali dorzolamid-hydrochlorid v nanoemulzi (rozsah velikostí 8,4–12,8nm) s cílem dosáhnout zvýšených účinků při léčbě glaukomu, snížení počtu aplikací za den a lepší compliance pacientů ve srovnání s konvenčními očními kapkami. Vyvinuté nanoemulze vykazovaly rychlý nástup účinku léčiva a prodloužený účinek, jakož i zvýšenou biologickou dostupnost léčiva ve srovnání s konvenčním přípravkem na trhu.
s vysokou terapeutickou účinností

Morsi et al. (2014) připravili nanoemulze plněné acetazolamidem takto: 1% w/w acetazolamidu (ACZ) bylo sonikováno se směsmi povrchově aktivní látka / ko-surfaktant / olej až do úplného rozpuštění léčiva, poté byla po kapkách přidána vodná fáze obsahující 3% w/w dimethylsulfoxidu (DMSO) za účelem přípravy nanoemulzí obsahujících 39% w/w vodné fáze, zatímco pro přípravu nanoemulzí s 59% obsahem vody byla použita vodná fáze obsahující 20% DMSO. DMSO byl přidán, aby se zabránilo jakémukoli vysrážení léčiva po přidání vodné fáze. Nanoemulze byly připraveny se střední velikostí kapek 23,8–90,2nm. Nanoemulze připravené s vyšším obsahem vody 59% vykazovaly nejvyšší uvolňování léčiva.
Nanoemulgovaný acetazolamid byl úspěšně formulován ve formě nanoemulze, která prokázala vysokou terapeutickou účinnost při léčbě glaukomu spolu s prodlouženým účinkem.

Vysoce výkonné ultrazvukové přístroje pro nanoemulgaci a nanoenkapsulaci

Hielscher Ultrasonics nabízí ultrazvukové systémy od kompaktních laboratorních homogenizátorů až po průmyslová řešení na klíč. Pro výrobu nanoemulzí nejvyšší farmaceutické kvality je zásadní spolehlivý proces emulgace. Široká nabídka sonotrod, průtokových cel a volitelná vložka MultiPhase Cavitator MPC48 od společnosti Hielscher umožňují našim zákazníkům nastavit optimální podmínky zpracování pro výrobu emulzí nanometrické velikosti ve standardizované, spolehlivé a konzistentní kvalitě. Ultrazvukové přístroje Hielscher jsou vybaveny nejmodernějším softwarem pro obsluhu a řízení – což zajišťuje spolehlivou výrobu standardizovaných léčiv a doplňků stravy ve farmaceutické kvalitě.
Kontaktujte nás ještě dnes a objevte možnosti ultrazvukově nanoformulovaných API a fytochemikálií!