Ultrazvuková nanostrukturace antibiotik

Výroba antibiotik za pomoci ultrazvuku může zvýšit jejich účinnost, a to i proti bakteriím rezistentním vůči léčivům: rostoucí počet kmenů bakterií rezistentních vůči antibiotikům je dosud nevyřešeným problémem, kvůli němuž se bakteriální infekce, které byly v posledních desetiletích úspěšně léčeny antibiotiky, opět stávají celosvětovou zdravotní hrozbou. Ultrazvuková nanostrukturace antibiotik je slibnou technikou ke zvýšení účinnosti antibiotik, jako je tetracyklin, proti bakteriím rezistentním vůči léčivům.

Antibiotika a bakterie rezistentní vůči antibiotikům

K rezistenci vůči antibiotikům dochází, když mikroby, jako jsou bakterie a houby, získají schopnost odolat léčivům, která je mají zahubit. To znamená, že mikroby nejsou zahubeny a dále rostou. Infekce způsobené mikroby rezistentními vůči antibiotikům se léčí obtížně a někdy je jejich léčba nemožná.
Rezistence bakterií vůči antibiotikům se připisuje nadměrnému i nesprávnému užívání antibiotik. Nadměrným a nesprávným užíváním se rozumí především nevhodné předepisování a rozsáhlé používání v zemědělství
U běžných antibiotik, jako jsou penicilin, tetracyklin, methicilin, erythromycin, gentamicin, vankomycin, imipemen, ceftazidim, levofloxacin, linezolid, daptomycin a ceftraroline, určité kmeny bakterií zmutovaly a vyvinuly si rezistenci vůči antibiotikům.
Hlavní příčina vzniku bakterií rezistentních vůči antibiotikům spočívá v nadměrném a nesprávném užívání antibiotik. Pokaždé, když jsou pacientovi podána antibiotika, jsou citlivé bakterie zahubeny. Pokud však existují rezistentní bakterie, které léčba nezlikviduje, rostou a množí se. Opakované a nevhodné užívání antibiotik tak způsobuje nárůst bakterií rezistentních vůči léčivům.
Bakterie s mnohočetnou lékovou rezistencí (Multi-Drug Resistant, MDR) představují vážnou zdravotní hrozbu, protože nereagují na běžnou antibiotickou léčbu, která má mikroby zahubit.
Mezi grampozitivními patogeny v současnosti představuje největší hrozbu celosvětová pandemie rezistentního S. aureus (např. methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus; MRSA) a druhů rodu Enterococcus. Gramnegativní patogeny, jako jsou Enterobacteriaceae (např. Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter, se stávají rezistentními vůči téměř všem dostupným antibiotikům.

Antibiotika v nanovelikosti připravená ultrazvukem

Je známo, že léčiva v nanovelikosti předčí molekuly léčiv mikronové velikosti, často díky vyšší rychlosti absorpce, vyšší biologické dostupnosti a vynikající účinnosti. Antibiotika se široce používají k léčbě bakteriálních infekcí. Rychlý vznik stále většího počtu kmenů bakterií rezistentních vůči léčivům však vyžaduje vývoj nových nebo úpravu stávajících antibiotik. Zmenšení velikosti částic antibiotik, jako je tetracyklin, pomocí sonikace je jednoduchou, rychlou a slibnou strategií, jak zlepšit účinnost antibiotik proti nerezistentním i rezistentním kmenům bakterií.
Přečtěte si více o ultrazvukových nanosuspenzích farmaceutických API!

Tetracyklin nanostrukturovaný ultrazvukem

Kassirov et al. (2018) ošetřili tetracyklin ultrazvukem, aby zlepšili účinnost tohoto léčiva proti patogenům. Ve své studii použili Escherichia coli Nova Blue TcR, kmen s rezistencí vůči antibiotikům, a E. coli 292–116 (bez lékové rezistence). Tetracyklin, běžné širokospektré antibiotikum, byl modifikován pomocí průmyslového ultrazvukového přístroje UIP1000hdT (Hielscher, Německo; viz obrázek vlevo). Výzkumný tým zjistil, že sonochemické ošetření pomocí UIP1000hdT zvyšuje účinnost antibakteriálních vlastností až o 25% proti rezistentnímu kmeni a až o 100% proti citlivému kmeni. Ani dlouhodobé skladování nanostrukturovaného tetracyklinu při +4ºC nesnižuje antimikrobiální vlastnosti.
Parametry ultrazvukového zpracování, jako je amplituda, vstup energie a doba sonikace, byly určeny jako kritické faktory ovlivňující změnu antimikrobiálních vlastností vůči citlivým i rezistentním buňkám.
Ultrazvukové ošetření vede k rovnoměrnější distribuci velikosti částic léčiva v nanovelikosti, což by mohlo vést k vyšší biologické dostupnosti, biopřístupnosti, a tím i účinnosti molekul tetracyklinu.
Získaná data ukazují, že sonochemická modifikace antibiotik může být novým slibným a levným přístupem k vývoji nových léčiv účinných pro antibiotickou terapii proti rezistentním kmenům.

Sonikace tetracyklinu pomocí UIP1000hdT.
A – FTIR spektra „volného“ tetracyklinu; B – FTIR spektra SN tetracyklinu po 5 min sonikace; C – histogram distribuce velikosti „volného“ tetracyklinu; D – histogram distribuce velikosti SN tetracyklinu po 5 min sonikace.
Studie a obrázek: Kassirov et al. 2018.

Výhody léčiv nanostrukturovaných ultrazvukem

Sonikace nabízí obrovské možnosti pro syntézu širokého spektra nanostrukturovaných materiálů a používá se v mnoha odvětvích. Ultrazvuková výroba léčiv v nanovelikosti, jako jsou antibiotika, antivirotika a další léky, je velmi slibná, protože tato léčiva v nanovelikosti často vykazují výrazně vyšší rychlost absorpce, biologickou dostupnost a účinnost. Proto mnoho vylepšených lékových formulací zahrnuje sonikaci za účelem nanostrukturace molekul léčiv a enkapsulace léčiv do nanoemulzí, nanoliposomů, niosomů, pevných lipidových nanočástic (SLNs), nanostrukturovaných lipidových nosičů (NLCs) a dalších inkluzních komplexů v nanovelikosti.

Ultrazvukové ošetření nanomateriálů s antibakteriálními vlastnostmi se rovněž používá k syntéze nanostrukturovaných materiálů (např. nanostříbra, nano ZnO) a k jejich nanášení na textilie za účelem výroby antibakteriálních zdravotnických textilií a dalších funkčních tkanin. Například jednokrokový ultrazvukový proces se používá k vytváření trvanlivých povlaků bavlněných tkanin s antibakteriálními nanočásticemi ZnO.

Jak funguje ultrazvuková syntéza nanostrukturovaných materiálů?

Sonikace a sonochemie, tedy aplikace vysoce výkonného ultrazvuku na chemické systémy, se široce používají k výrobě vysoce kvalitních materiálů v nanovelikosti (např. nanočástic, nanoemulzí). Sonikace a sonochemie umožňují nebo usnadňují výrobu vysoce výkonných materiálů v nanovelikosti. Výhodou ultrazvukové syntézy nanočástic je jednoduchost a účinnost. Zatímco alternativní metody výroby nanostrukturovaných materiálů vyžadují vysoké objemové teploty, tlaky a / nebo dlouhé reakční doby, ultrazvuková syntéza často umožňuje snadnou, rychlou a efektivní výrobu nanomateriálů. Za syntézu nebo funkcionalizaci/modifikaci částic v nanovelikosti odpovídají jak sonochemické, tak sonomechanické účinky generované vysoce intenzivním ultrazvukem. Přenos vysoce výkonných ultrazvukových vln do kapalin vede k akustické kavitaci: vzniku, růstu a implozivnímu kolapsu bublin, přičemž lze rozlišit primární sonochemii (chemie v plynné fázi probíhající uvnitř kolabujících bublin), sekundární sonochemii (chemie ve fázi roztoku probíhající vně bublin) a sonomechanické / fyzikální modifikace (způsobené vysokorychlostními proudy kapaliny, rázovými vlnami a/nebo mezičásticovými srážkami v suspenzích). (srov. Hinman a Suslick, 2017) Kavitační působení na částice vede ke zmenšení velikosti, nanostrukturaci (nanodisperzi, nanoemulgaci) a také k funkcionalizaci a modifikaci částic.
Přečtěte si více o ultrazvukovém mletí a dispergování částic!

Ultrazvukové sondy pro syntézu nanostrukturovaných léčiv

Hielscher Ultrasonic má dlouholeté zkušenosti s návrhem, výrobou, distribucí a servisem vysoce výkonných ultrazvukových homogenizátorů pro farmaceutický a potravinářský průmysl.
Příprava vysoce kvalitních částic léčiv v nanovelikosti, liposomů, pevných lipidových nanočástic, polymerních nanočástic, cyklodextrinových komplexů a vakcín patří k procesům, v nichž jsou ultrazvukové systémy Hielscher široce používány a ceněny pro svou vysokou spolehlivost a vynikající kvalitu výstupu. Ultrazvukové přístroje Hielscher umožňují přesné řízení všech procesních parametrů, jako je amplituda, teplota, tlak a energie sonikace. Inteligentní software automaticky zaznamenává všechny parametry sonikace (čas, datum, amplitudu, čistou energii, celkovou energii, teplotu, tlak) na vestavěnou SD kartu. To výrazně usnadňuje řízení procesu a kvality a pomáhá splňovat požadavky správné výrobní praxe (GMP).

Ultrazvukové mixéry pro každou výrobní kapacitu

Produktová řada Hielscher Ultrasonics pokrývá celé spektrum ultrazvukových procesorů od kompaktních laboratorních ultrazvukových přístrojů přes stolní a pilotní systémy až po plně průmyslové ultrazvukové procesory s kapacitou zpracovat celé nákladní vozy za hodinu. Kompletní produktová řada nám umožňuje nabídnout vám nejvhodnější ultrazvukový smykový mixér pro vaši procesní kapacitu a cíle. Díky tomu můžete vyvinout a otestovat svou aplikaci v malém laboratorním měřítku a poté ji lineárně převést na výrobní kapacitu. Přechod z menšího ultrazvukového mixéru na vyšší zpracovatelské kapacity je velmi jednoduchý, protože ultrazvukový proces míchání lze zcela lineárně škálovat z vašich zavedených procesních parametrů. Navýšení kapacity lze provést buď instalací výkonnější ultrazvukové míchací jednotky, nebo paralelním propojením několika ultrazvukových přístrojů do clusteru.
Ultrazvuková míchadla se používají také ke sterilní homogenizaci suspenzí kapalina-kapalina a pevná látka-kapalina.

Vysoké amplitudy pro vysoce účinnou nanostrukturaci částic

Průmyslové ultrazvukové procesory Hielscher Ultrasonics dokážou dodávat velmi vysoké amplitudy. Amplitudy až 200µm lze snadno kontinuálně provozovat v režimu 24/7. Pro ještě vyšší amplitudy jsou k dispozici ultrazvukové sonotrody na zakázku. Ultrazvukové sonotrody (koncentrátory, sondy) a reaktory jsou autoklávovatelné. Robustnost ultrazvukového zařízení Hielscher umožňuje provoz 24/7 při vysokém zatížení a v náročných prostředích.

Snadné testování bez rizika

Ultrazvukové procesy lze zcela lineárně škálovat. To znamená, že každý výsledek, kterého jste dosáhli pomocí laboratorního nebo stolního ultrazvukového přístroje, lze převést do většího měřítka se zcela stejným výstupem při použití zcela stejných procesních parametrů. Díky tomu je sonikace ideální pro vývoj produktů a jejich následné zavedení do komerční výroby.

Nejvyšší kvalita – navrženo a vyrobeno v Německu

Jako rodinná firma v rodinném vlastnictví a pod rodinným vedením klade Hielscher u svých ultrazvukových procesorů důraz na nejvyšší standardy kvality. Všechny ultrazvukové přístroje jsou navrženy, vyrobeny a důkladně testovány v našem sídle v Teltow nedaleko Berlína v Německu. Díky robustnosti a spolehlivosti je ultrazvukové zařízení Hielscher tahounem vaší výroby. Provoz 24/7 při plném zatížení a v náročných prostředích je přirozenou vlastností vysoce výkonných ultrazvukových přístrojů Hielscher.

Ultrazvukové procesory Hielscher si můžete zakoupit v jakékoli velikosti a přesně nakonfigurované podle požadavků vašeho procesu. Od zpracování kapalin v malé laboratorní kádince až po kontinuální průtokové míchání suspenzí a past v průmyslovém měřítku – Hielscher Ultrasonics pro vás nabízí vhodný vysoce výkonný homogenizátor! Kontaktujte nás – rádi vám doporučíme ideální ultrazvukovou sestavu!

Níže uvedená tabulka udává přibližnou zpracovatelskou kapacitu našich ultrazvukových přístrojů: