ნანოსტრუქტურული ლიპიდური წამლის გადამტანების ულტრაბგერითი ფორმულირება

ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანები (NLCs) არის ნანოზომიერი წამლის მიწოდების სისტემების გაუმჯობესებული ფორმა, რომლებიც შედგება ლიპიდური გულისა და წყალში გახსნადი გარსისგან. NLC-ებს აქვთ მაღალი სტაბილურობა, იცავენ აქტიურ ბიომოლეკულებს დეგრადაციისგან და უზრუნველყოფენ წამლის ხანგრძლივ გამოყოფას. ულტრაბგერითი დამუშავება არის საიმედო, ეფექტური და მარტივი ტექნიკა დატვირთული ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანების წარმოებისთვის.

ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანების ულტრაბგერითი მომზადება

ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანები (NLCs) შეიცავს მყარ ლიპიდს, თხევად ლიპიდს და ზედაპირულად აქტიურ ნივთიერებას წყლიან გარემოში, რაც მათ ანიჭებს კარგ გახსნადობისა და ბიოშეღწევადობის მახასიათებლებს. NLC-ები ფართოდ გამოიყენება მაღალი ბიოშეღწევადობისა და წამლის ხანგრძლივი გამოყოფის მქონე სტაბილური წამლის გადამტანი სისტემების ფორმულირებისთვის. NLC-ებს აქვთ გამოყენების ფართო სპექტრი, პერორალურიდან პარენტერალურ მიწოდებამდე, მათ შორის ტოპიკური/ტრანსდერმული, ოფთალმოლოგიური (თვალის) და ფილტვის მიწოდება.
ულტრაბგერითი დისპერსია და ემულსიფიკაცია არის საიმედო და ეფექტური ტექნიკა აქტიური ნაერთებით დატვირთული ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანების მომზადებისთვის. ულტრაბგერითი NLC მომზადების მთავარი უპირატესობაა ორგანული გამხსნელის, ზედაპირულად აქტიური ნივთიერებების ან დამატებითი ნაერთების დიდი რაოდენობის საჭიროების არქონა. ულტრაბგერითი NLC ფორმულირება არის შედარებით მარტივი მეთოდი, რადგან დნობადი ლიპიდი ემატება ზედაპირულად აქტიური ნივთიერების ხსნარს და შემდეგ ექვემდებარება ულტრაბგერით დამუშავებას.

ულტრაბგერითად დატვირთული ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანების მაგალითური პროტოკოლები

დექსამეთაზონით დატვირთული NLC-ები ულტრაბგერითი დამუშავების გზით
ულტრაბგერითი დამუშავების პირობებში მომზადდა არატოქსიკური პოტენციური ოფთალმოლოგიური NLC სისტემა, რამაც გამოიწვია ვიწრო ზომის განაწილება, დექსამეთაზონის მაღალი ჩაკეტივის ეფექტურობა და გაუმჯობესებული შეღწევადობა. NLC სისტემები ულტრაბგერითად მომზადდა Hielscher UP200S ულტრაბგერითი აპარატის გამოყენებით, შემადგენლობაში შედიოდა Compritol 888 ATO, Miglyol 812N და Cremophor RH60.
მყარი ლიპიდი, თხევადი ლიპიდი და ზედაპირულად აქტიური ნივთიერება დნებოდა მაგნიტური გამათბობელი სარევის გამოყენებით 85ºC-ზე. შემდეგ, დექსამეთაზონი ემატებოდა გამდნარ ლიპიდურ ნარევს და იფანტებოდა. სუფთა წყალი გახურდა 85ºC-მდე და ორი ფაზა ექვემდებარებოდა ულტრაბგერით დამუშავებას (70% ამპლიტუდაზე 10 წთ-ის განმავლობაში) Hielscher UP200S ულტრაბგერითი ჰომოგენიზატორის გამოყენებით. NLC სისტემა გაცივდა ყინულის აბაზანაში.
ულტრაბგერითად მომზადებული NLC-ები ავლენენ ვიწრო ზომის განაწილებას, DXM-ის მაღალ ჩაკეტივის ეფექტურობას და გაუმჯობესებულ შეღწევადობას.
მკვლევრები რეკომენდაციას უწევენ ზედაპირულად აქტიური ნივთიერების დაბალი კონცენტრაციისა და ლიპიდის დაბალი კონცენტრაციის გამოყენებას (მაგ., 2,5% ზედაპირულად აქტიური ნივთიერებისთვის და 10% ჯამური ლიპიდისთვის), რადგან ამ შემთხვევაში კრიტიკული სტაბილურობის პარამეტრები (Z_ave, ZP, PDI) და წამლის დატვირთვის შესაძლებლობა (EE%) არის შესაფერისი, ხოლო ემულგატორის კონცენტრაცია შეიძლება დარჩეს დაბალ დონეზე.
(იხ. Kiss et al. 2019)

რეტინილ პალმიტატით დატვირთული NLC-ები ულტრაბგერითი დამუშავების გზით
რეტინოიდი არის ფართოდ გამოყენებული ინგრედიენტი ნაოჭების დერმატოლოგიურ თერაპიაში. რეტინოლი და რეტინილ პალმიტატი არის ორი ნაერთი რეტინოიდების ჯგუფიდან, რომლებსაც აქვთ ეპიდერმისის სისქის გაზრდის უნარი და ეფექტურია როგორც ნაოჭების საწინააღმდეგო საშუალება.
NLC ფორმულა მომზადდა ულტრაბგერითი დამუშავების მეთოდის გამოყენებით. ფორმულა შეიცავდა 7,2% ცეტილ პალმიტატს, 4,8% ოლეინის მჟავას, 10% Tween 80-ს, 10% გლიცერინს და 2% რეტინილ პალმიტატს. რეტინილ პალმიტატით დატვირთული NLC-ების წარმოებისთვის გატარდა შემდეგი ნაბიჯები: გამდნარი ლიპიდების ნარევი ერწყმის ზედაპირულად აქტიურ ნივთიერებას, კო-ზედაპირულად აქტიურ ნივთიერებას, გლიცერინს და დეიონიზებულ წყალს 60–70°C-ზე. ეს ნარევი ირევა მაღალი ძვრის მიქსერით 9800rpm-ზე 5 წთ-ის განმავლობაში. წინაემულსიის წარმოქმნის შემდეგ, ეს წინაემულსია მყისიერად ექვემდებარება ულტრაბგერით დამუშავებას პრობის ტიპის ულტრაბგერითი ჰომოგენიზატორის გამოყენებით 2 წთ-ის განმავლობაში. შემდეგ, მიღებული NLC ინახებოდა ოთახის ტემპერატურაზე 24 სთ-ის განმავლობაში. ემულსია ინახებოდა ოთახის ტემპერატურაზე 24 სთ-ის განმავლობაში და იზომებოდა ნანონაწილაკების ზომა. NLC ფორმულამ აჩვენა ნაწილაკების ზომები 200–300nm დიაპაზონში. მიღებულ NLC-ს აქვს ღია ყვითელი გარეგნობა, 258±15,85 nm გლობულის ზომა და 0,31±0,09 პოლიდისპერსიულობის ინდექსი. ქვემოთ მოცემული TEM სურათი აჩვენებს ულტრაბგერითად მომზადებულ რეტინილ პალმიტატით დატვირთულ NLC-ებს.
(იხ. Pamudji et al. 2015)

Zingiber zerumbet-ით დატვირთული NLC-ები ულტრაბგერითი დამუშავების გზით
ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანები შედგება მყარი ლიპიდის, თხევადი ლიპიდის და სურფაქტანტის ნარევისგან. ისინი წარმოადგენენ შესანიშნავ წამლის მიწოდების სისტემებს, რომლებიც გამოიყენება ცუდად წყალში ხსნადი ბიოაქტიური ნივთიერებების შესაყვანად და მათი ბიოშეღწევადობის მნიშვნელოვნად გასაზრდელად.
Zingiber zerumbet-ით დატვირთული NLC-ების ფორმულირებისთვის შემდეგი ნაბიჯები განხორციელდა. 1% მყარი ლიპიდი, ანუ გლიცერილ მონოსტეარატი, და 4% თხევადი ლიპიდი, ანუ ქალწული კოკოსის ზეთი, შერეული იყო და გალღობილი 50°C-ზე, რათა მიღებულიყო ჰომოგენური, გამჭვირვალე ლიპიდური ფაზა. შემდგომში, ლიპიდურ ფაზას დაემატა 1% Zingiber zerumbet-ის ზეთი, ხოლო ტემპერატურა უწყვეტად ინარჩუნებოდა გლიცერილ მონოსტეარატის დნობის ტემპერატურაზე 10°C-ით მაღლა. წყლიანი ფაზის მოსამზადებლად, გამოხდილი წყალი, Tween 80 და სოიოს ლეციტინი შერეული იყო სწორი თანაფარდობით. წყლიანი ნარევი მყისიერად დაემატა ლიპიდურ ნარევს წინასწარი ემულსიის ნარევის წარმოქმნისთვის. წინასწარი ემულსია შემდეგ ჰომოგენიზებული იყო მაღალი ძვრის ჰომოგენიზატორით 11 000 rpm სიჩქარით 1 წთ-ის განმავლობაში. ამის შემდეგ, წინასწარი ემულსია ულტრაბგერითი დამუშავებას დაექვემდებარა პრობის ტიპის ულტრაბგერითი ჰომოგენიზატორით 50% ამპლიტუდაზე 20 წთ-ის განმავლობაში. ბოლოს, NLC-ის დისპერსია გაცივდა ყინულის წყლის აბაზანაში ოთახის ტემპერატურამდე (25±1°C), რათა სუსპენზია ცივ აბაზანაში მკვეთრად გაცივებულიყო და ნაწილაკების აგრეგაცია თავიდან აცილებულიყო. NLC-ები ინახებოდა 4°C-ზე.
Zingiber zerumbet-ით დატვირთული NLC-ები ავლენენ 80,47±1,33 ნმ ზომას, 0,188±2,72 სტაბილურ პოლიდისპერსიულობის ინდექსს და -38,9±2,11 ზეტა პოტენციალის მუხტს. ენკაფსულაციის ეფექტურობა აჩვენებს ლიპიდური გადამტანის უნარს, ენკაფსულირებდეს Zingiber zerumbet-ის ზეთს 80%-ზე მეტი ეფექტურობით.
(იხ. Rosli et al. 2015)

Valsaratan-ით დატვირთული NLC-ები ულტრაბგერითი დამუშავების გზით
Valsaratan არის ანგიოტენზინ II-ის რეცეპტორების ბლოკატორი, რომელიც გამოიყენება ჰიპერტენზიის საწინააღმდეგო წამალში. Valsartan-ს აქვს დაბალი ბიოშეღწევადობა, მხოლოდ დაახლოებით 23%, მისი ცუდი წყალში ხსნადობის გამო. ულტრაბგერითი დნობა-ემულსიფიკაციის მეთოდის გამოყენებამ შესაძლებელი გახადა Valsaratan-ით დატვირთული NLC-ების მომზადება, რომლებსაც აქვთ მნიშვნელოვნად გაუმჯობესებული ბიოშეღწევადობა.
მარტივად, Val-ის ზეთოვანი ხსნარი შერეული იყო გალღობილი ლიპიდური მასალის გარკვეულ რაოდენობასთან ლიპიდის დნობის წერტილზე 10°C-ით მაღალი ტემპერატურის პირობებში. სურფაქტანტის წყალხსნარი მომზადდა Tween 80-ის და ნატრიუმის დეოქსიქოლატის გარკვეული წონების გახსნით. სურფაქტანტის ხსნარი დამატებით გახურდა იმავე ტემპერატურამდე და შერეული იყო ზეთოვან ლიპიდურ წამლის ხსნართან პრობით ულტრაბგერითი დამუშავებით 3 წთ-ის განმავლობაში ემულსიის წარმოქმნისთვის. შემდეგ, წარმოქმნილი ემულსია გაიფანტა გაცივებულ წყალში მაგნიტური მორევით 10 წთ-ის განმავლობაში. წარმოქმნილი NLC-ები გამოიყო ცენტრიფუგირებით. ზედა ფენიდან (სუპერნატანტიდან) აღებული იყო ნიმუშები და ანალიზდებოდა Val-ის კონცენტრაციისთვის ვალიდირებული HPLC მეთოდის გამოყენებით.
ულტრაბგერითი დნობა-ემულსიფიკაციის მეთოდს აქვს რიგი უპირატესობები, მათ შორის სიმარტივე მინიმალური დაძაბულობის პირობებით და ტოქსიკური ორგანული გამხსნელების გარეშე. მიღებული მაქსიმალური ენტრაპმენტის ეფექტურობა იყო 75,04%
(იხ. Albekery et al. 2017)

სხვა აქტიური ნაერთები, როგორიცაა პაკლიტაქსელი, კლოტრიმაზოლი, დომპერიდონი, პუერარინი და მელოქსიკამი, ასევე წარმატებით ჩაშენდა მყარ ლიპიდურ ნანონაწილაკებსა და ნანოსტრუქტურულ ლიპიდურ გადამტანებში ულტრაბგერითი ტექნიკების გამოყენებით. (იხ. Bahari and Hamishehkar 2016)

ულტრაბგერითი დამუშავება, როგორც ნანო ლიპიდური გადამტანების (NLCs) ფორმულირების მომზადების მეთოდი, შეიძლება გამოიყენებოდეს როგორც ცივი ან ცხელი ჰომოგენიზაციის ტექნიკა. ულტრაბგერითი ჰომოგენიზაცია იწვევს ნაწილაკების ზომის ვიწრო განაწილებას, რაც აუმჯობესებს NLC-ების სტაბილურობას და შენახვის თვისებებს.

ულტრაბგერითი ცივი ჰომოგენიზაცია

როდესაც ცივი ჰომოგენიზაციის ტექნიკა გამოიყენება ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანების (NLCs) მოსამზადებლად, ფარმაკოლოგიურად აქტიური მოლეკულები, ანუ წამალი, იხსნება ლიპიდურ ნადნობში და შემდეგ სწრაფად ცივდება თხევადი აზოტის ან მშრალი ყინულის გამოყენებით. გაცივების პროცესში ლიპიდები მყარდება. მყარი ლიპიდური მასა შემდეგ იფქვება ნანონაწილაკების ზომამდე. ლიპიდური ნანონაწილაკები დისპერგირდება სურფაქტანტის ცივ ხსნარში, რის შედეგადაც მიიღება ცივი წინასწარი სუსპენზია. ბოლოს, ეს სუსპენზია ექვემდებარება ულტრაბგერით დამუშავებას, ხშირად ულტრაბგერითი გამდინარე უჯრედის რეაქტორის გამოყენებით, ოთახის ტემპერატურაზე.
რადგან ნივთიერებები პირველ ეტაპზე მხოლოდ ერთხელ ცხელდება, ულტრაბგერითი ცივი ჰომოგენიზაცია ძირითადად გამოიყენება სითბოს მიმართ მგრძნობიარე წამლების ფორმულირებისთვის. რადგან ბევრი ბიოაქტიური მოლეკულა და ფარმაცევტული ნაერთი მიდრეკილია სითბური დეგრადაციისკენ, ულტრაბგერითი ცივი ჰომოგენიზაცია ფართოდ გამოყენებადი მეთოდია. ცივი ჰომოგენიზაციის ტექნიკის კიდევ ერთი უპირატესობა წყლიანი ფაზის თავიდან აცილებაა, რაც აადვილებს ჰიდროფილური მოლეკულების ინკაფსულაციას, რომლებიც წინააღმდეგ შემთხვევაში, ცხელი ჰომოგენიზაციის დროს თხევადი ლიპიდური ფაზიდან წყლის ფაზაში გადავიდოდნენ.

ულტრაბგერითი ცხელი ჰომოგენიზაცია

როდესაც ულტრაბგერითი დამუშავება გამოიყენება როგორც ცხელი ჰომოგენიზაციის ტექნიკა, გამდნარი ლიპიდები და აქტიური კომპონენტი (ანუ ფარმაკოლოგიურად აქტიური ინგრედიენტი) დისპერგირდება ცხელ სურფაქტანტში ინტენსიური მორევის პირობებში, წინასწარი ემულსიის მისაღებად. ცხელი ჰომოგენიზაციის პროცესისთვის მნიშვნელოვანია, რომ ორივე ხსნარი, ლიპიდური/წამლის სუსპენზია და სურფაქტანტი, გაცხელდეს ერთსა და იმავე ტემპერატურამდე (დაახლოებით 5–10°C-ით მყარი ლიპიდის დნობის წერტილზე მაღლა). მეორე ეტაპზე წინასწარი ემულსია მუშავდება მაღალი წარმადობის ულტრაბგერით, ტემპერატურის შენარჩუნებით.

მაღალი წარმადობის ულტრაბგერითი აპარატები ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანებისთვის

Hielscher Ultrasonics-ის მძლავრი ულტრაბგერითი სისტემები მთელ მსოფლიოში გამოიყენება ფარმაცევტულ R&D-სა და წარმოებაში მაღალი ხარისხის წამლის ნანოგადამტანების წარმოებისთვის, როგორიცაა მყარი ლიპიდური ნანონაწილაკები (SLNs), ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანები (NLCs), ნანოემულსიები და ნანოკაფსულები. მომხმარებელთა მოთხოვნების დასაკმაყოფილებლად Hielscher აწვდის ულტრაბგერითი აპარატების ფართო სპექტრს – კომპაქტური, მაგრამ მძლავრი ხელის ლაბორატორიული ჰომოგენიზატორებიდან და მაგიდაზე დასადგმელი ულტრაბგერითი აპარატებიდან სრულად სამრეწველო ულტრაბგერით სისტემებამდე, რომლებიც განკუთვნილია ფარმაცევტული ფორმულაციების დიდი მოცულობით წარმოებისთვის. ხელმისაწვდომია ულტრაბგერითი სონოტროდებისა და რეაქტორების ფართო არჩევანი, რათა უზრუნველყოფილი იყოს ოპტიმალური კონფიგურაცია თქვენი ნანოსტრუქტურული ლიპიდური გადამტანების (NLCs) წარმოებისთვის. Hielscher-ის ულტრაბგერითი აპარატურის გამძლეობა უზრუნველყოფს 24/7 მუშაობას მაღალი დატვირთვისა და რთული გარემო პირობების დროს.
იმისათვის, რომ ჩვენმა მომხმარებლებმა შეძლონ სათანადო წარმოების პრაქტიკის (GMP) მოთხოვნების დაცვა და სტანდარტიზებული პროცესების დანერგვა, ყველა ციფრული ულტრაბგერითი აპარატი აღჭურვილია ინტელექტუალური პროგრამული უზრუნველყოფით ულტრაბგერითი დამუშავების პარამეტრის ზუსტად დასაყენებლად, პროცესის უწყვეტი კონტროლისთვის და პროცესის ყველა მნიშვნელოვანი პარამეტრის ავტომატურად ჩასაწერად ჩაშენებულ SD-ბარათზე. პროდუქტის მაღალი ხარისხი დამოკიდებულია პროცესის კონტროლსა და დამუშავების მუდმივად მაღალ სტანდარტებზე. Hielscher-ის ულტრაბგერითი აპარატები გეხმარებათ თქვენი პროცესის მონიტორინგსა და სტანდარტიზაციაში!

Hielscher Ultrasonics-ის სამრეწველო ულტრაბგერით პროცესორებს შეუძლიათ ძალიან მაღალი ამპლიტუდების უზრუნველყოფა. 200µm-მდე ამპლიტუდით უწყვეტი მუშაობა მარტივად არის შესაძლებელი 24/7 რეჟიმში. უფრო მაღალი ამპლიტუდებისთვის ხელმისაწვდომია ინდივიდუალურად შექმნილი ულტრაბგერითი სონოტროდები. Hielscher-ის ულტრაბგერითი აპარატურის გამძლეობა უზრუნველყოფს 24/7 მუშაობას მაღალი დატვირთვისა და რთული გარემო პირობების დროს.
ქვემოთ მოცემული ცხრილი გაჩვენებთ ჩვენი ულტრაბგერითი აპარატების დამუშავების მიახლოებითი წარმადობის მაჩვენებლებს: