Zašto nanoformulirani lijekovi?

• Ultrazvučne nanoemulzije izvrsni su nosači lijekova zahvaljujući znatno većem kapacitetu solubilizacije od jednostavnih micelarnih otopina.
• Njihova termodinamička stabilnost pruža prednosti u odnosu na nestabilne sustave poput emulzija s kapljicama makroskopske veličine, disperzija i suspenzija.
• Hielscher ultrazvučni uređaji upotrebljavaju se za pripremu nanoemulzija s kapljicama veličine svega 10nm – u proizvodnji malog opsega i industrijskoj proizvodnji.

Farmaceutske nanoformulacije proizvedene ultrazvukom visoke snage

Budući da su farmakološki učinci uglavnom izravno povezani s razinama u plazmi, apsorpcija i bioraspoloživost djelatnih farmaceutskih tvari ključne su. Bioraspoloživost fitokemikalija kao što su kanabinoidi (tj. CBD, THC, CBG i drugi) ili kurkuminoidi ograničena je zbog slabe topljivosti, slabe permeacije, niske sistemske raspoloživosti, nestabilnosti, opsežnog metabolizma prvog prolaska ili razgradnje u probavnom sustavu.
Nanoformulacije kao što su nanoemulzije, liposomi, micele, nanokristali ili nanočestice s uklopljenim tvarima upotrebljavaju se u farmaceutskim pripravcima i dodacima prehrani za poboljšanu i/ili ciljanu dostavu lijekova. Nanoemulzije su poznate kao vrlo dobri nosači za postizanje visoke bioraspoloživosti djelatnih farmaceutskih tvari (API-ja) i fitokemijskih spojeva. Nadalje, nanoemulzije mogu i zaštititi API-je koji mogu biti podložni hidrolizi i oksidaciji. API-ji i fitokemikalije (npr. kanabinoidi, kurkuminoidi) inkapsulirani u nanoemulzijama tipa ulje u vodi (O/W) ispitani su u raznim znanstvenim istraživanjima i dobro su etablirani kao nosači lijekova s nadmoćnim stopama apsorpcije.

Ultrazvučna nanoemulgacija lijekova za oralnu primjenu

Bioraspoloživost oralno primijenjenih flavonoida, kao i mnogih drugih fenolnih djelatnih tvari, ozbiljno je ograničena opsežnom glukuronidacijom pri prvom prolasku. Kako bi se prevladala ograničenja slabe bioraspoloživosti, nosači nanometarskih dimenzija poput nanoemulzija i liposoma opsežno su ispitivani za različite lijekove te su pokazali izvrsne rezultate u poboljšanju apsorpcije.
Paklitaksel: Nanoemulzije s uklopljenim paklitakselom (kemoterapijskim lijekom koji se upotrebljava u liječenju raka) imale su veličinu kapljica između ~90,6nm (najmanja srednja veličina čestica) i 110nm.
“Rezultati farmakokinetičkih istraživanja pokazali su da je inkapsulacija paklitaksela u nanoemulzijama značajno povećala oralnu bioraspoloživost paklitaksela. Povećana oralna bioraspoloživost paklitaksela u nanoemulzijama, mjerena površinom ispod krivulje (AUC), mogla bi se pripisati solubilizaciji lijeka u uljnim kapljicama i/ili prisutnosti površinski aktivnih tvari na međupovršini ulje–voda. Povećana apsorpcija paklitaksela može se pripisati i zaštiti lijeka od kemijske i enzimske razgradnje. U literaturi je zabilježena poboljšana oralna bioraspoloživost različitih hidrofobnih lijekova u emulzijama tipa O/W.” [Tiwari 2006, 445]

Kurkuminoidi: Lu et al. (2017, p.53) opisuju pripremu ultrazvučno ekstrahiranih kurkuminoida koji su ultrazvučno emulgirani u nanoemulziju. Kurkuminoidi su ekstrahirani sonikacijom u etanolu. Za nanoemulgaciju su stavili 5mL ekstrakta kurkuminoida u bočicu i uparili etanol pod dušikom. Zatim su dodali 0,75 g lecitina i 1 mL sredstva Tween 80 te homogeno izmiješali, nakon čega su dodali 5,3mL deionizirane vode. Smjesa je temeljito promiješana i potom sonikirana.
Ultrazvučna nanoemulgacija rezultirala je ujednačenom nanoemulzijom kurkuminoida s prosječnom veličinom čestica od 12,1 nanometara i sferičnim oblikom, što je utvrđeno TEM-om (vidjeti sliku u nastavku).

Sl.: Raspodjela veličine čestica disperzije kurkuminoida dobivena DLS-om (A) i TEM snimka (B), zajedno s raspodjelom veličine čestica dobivenom izravno iz TEM snimke (C).
(Slika i istraživanje: © Lu et al., 2017)

Polimeri poput kopolimera mliječne i glikolne kiseline (PLGA) ili polietilen-glikola često se upotrebljavaju kao glavna komponenta za poboljšanje enkapsulacije te povećanje stabilnosti i oralne bioraspoloživosti. Međutim, upotreba polimera povezana je s većom veličinom čestica (često >100nm). Kurkuminoidna nanoemulzija koju su pripremili Lu i sur. imala je znatno smanjenu veličinu čestica od 12–16nm. Produljen je i rok trajanja, uz visoku stabilnost naše kurkuminoidne nanoemulzije tijekom razdoblja čuvanja od 6 mjeseci pri 4℃ i 25℃, na što upućuje srednja veličina čestica od 12,4 ± 0,5nm odnosno 16,7 ± 0,6nm nakon duljeg čuvanja.

Učinak farmaceutskih pomoćnih tvari i ultrazvučnog nanoemulgiranja

Dong i sur. istražili su 21 farmaceutsku pomoćnu tvar i njihove učinke na bioraspoloživost modelnog flavonoida krizina. Pet pomoćnih tvari – Brij 35, Brij 58, labrasol, natrijev oleat i Tween20 – značajno je inhibiralo glukuronidaciju krizina. Natrijev oleat bio je najsnažniji inhibitor glukuronidacije.

Mebudipin: Khani i sur. (2016) izvješćuju o formulaciji nanoemulzije s uklopljenim mebudipinom koja sadrži etil-oleat, Tween 80, Span 80, polyethylene glycol 400, etanol i deioniziranu vodu, pripremljene ultrazvučnim uređajem sa sondom. Utvrdili su da je veličina čestica optimalne formulacije iznosila 22,8 ± 4,0 nm, što je rezultiralo povećanjem relativne bioraspoloživosti nanoemulzije mebudipina za približno 2,6 puta. Rezultati pokusa in vivo pokazali su da je nanoemulzijska formulacija mogla značajno povećati bioraspoloživost mebudipina u usporedbi sa suspenzijom, oblikom topljivim u ulju i micelarnom otopinom.

Ultrazvučna nanoemulzija za očnu primjenu lijekova

Očne nanoemulzije, primjerice za oftalmičku primjenu lijekova, pripremljene su kako bi se postigla bolja raspoloživost, brže prodiranje i veća učinkovitost.
Ammar i sur. (2009) formulirali su dorzolamidklorid u nanoemulziji (raspon veličine čestica od 8,4–12,8nm) kako bi se postigli veći učinci u liječenju glaukoma, smanjio broj primjena dnevno i poboljšalo pridržavanje terapije u usporedbi s konvencionalnim kapima za oči. Razvijene nanoemulzije pokazale su brz početak djelovanja lijeka i produljeno djelovanje te povećanu bioraspoloživost lijeka u usporedbi s konvencionalnim proizvodom na tržištu.
visoke terapijske učinkovitosti

Morsi i sur. (2014) pripremili su nanoemulzije s uklopljenim acetazolamidom na sljedeći način: 1% w/w acetazolamida (ACZ) sonificirano je sa smjesama površinski aktivne tvari / pomoćne površinski aktivne tvari / ulja do potpunog otapanja lijeka, a zatim je kap po kap dodana vodena faza koja sadrži 3% w/w dimetil-sulfoksida (DMSO) kako bi se pripremile nanoemulzije koje sadrže 39% w/w vodene faze, dok je za pripremu nanoemulzija s udjelom vode od 59% upotrijebljena vodena faza koja sadrži 20% DMSO-a. DMSO je dodan kako bi se spriječilo bilo kakvo taloženje lijeka nakon dodavanja vodene faze. Nanoemulzije su pripremljene sa srednjom veličinom kapljica od 23,8–90,2nm. Nanoemulzije pripremljene s višim udjelom vode od 59% pokazale su najveće oslobađanje lijeka.
Nanoemulgirani acetazolamid uspješno je formuliran u obliku nanoemulzije koja je pokazala visoku terapijsku učinkovitost u liječenju glaukoma uz produljeno djelovanje.

Ultrazvučni uređaji visokih performansi za nanoemulgiranje i nanoenkapsulaciju

Hielscher Ultrasonics nudi ultrazvučne sustave od kompaktnih laboratorijskih homogenizatora do industrijskih rješenja po načelu „ključ u ruke”. Za proizvodnju nanoemulzija najviše farmaceutske kvalitete ključan je pouzdan postupak emulgiranja. Širok izbor sonotroda i protočnih ćelija tvrtke Hielscher te opcionalni umetak MultiPhase Cavitator MPC48 omogućuju našim kupcima postavljanje optimalnih uvjeta obrade za proizvodnju emulzija nanometarske veličine standardizirane, pouzdane i ujednačene kvalitete. Ultrazvučni uređaji Hielscher opremljeni su najsuvremenijim softverom za upravljanje i nadzor – čime se osigurava pouzdana proizvodnja standardiziranih farmaceutskih pripravaka i dodataka prehrani farmaceutske kvalitete.
Kontaktirajte nas već danas i otkrijte mogućnosti ultrazvučno nanoformuliranih djelatnih farmaceutskih tvari (API) i fitokemikalija!