چرا داروهای نانوفرمولاسیون‌شده؟
- نانوامولسیون‌های فراصوتی به‌دلیل ظرفیت حل‌کنندگی به‌مراتب بالاتر نسبت به محلول‌های میسلی ساده، حامل‌های دارویی ممتازی هستند.
- پایداری ترمودینامیکی آن‌ها در مقایسه با سامانه‌های ناپایدار مانند امولسیون‌های با اندازهٔ ماکرو، دیسپرسیون‌ها و سوسپانسیون‌ها مزایایی فراهم می‌کند.
- سونیکاتورهای Hielscher برای تهیهٔ نانوامولسیون‌هایی با قطرات به کوچکی 10nm – در مقیاس کوچک و تولید صنعتی – به کار می‌روند.
نانوفرمولاسیون‌های دارویی تولیدشده با فراصوت پرتوان
ازآنجاکه اثرات داروشناختی عمدتاً به‌طور مستقیم با غلظت‌های پلاسمایی مرتبط‌اند، جذب و زیست‌فراهمی مواد مؤثرهٔ دارویی اهمیت اساسی دارد. زیست‌فراهمی ترکیبات فیتوشیمیایی مانند کانابینوئیدها (یعنی CBD، THC، CBG و موارد دیگر) یا کورکومینوئیدها به‌دلیل حلالیت ضعیف، نفوذپذیری ضعیف، دسترسی سیستمیک پایین، ناپایداری، متابولیسم گستردهٔ گذر اول یا تجزیه در دستگاه گوارش محدود است.
نانوفرمولاسیون‌هایی مانند نانوامولسیون‌ها، لیپوزوم‌ها، میسل‌ها، نانوبلورها یا نانوذرات بارگذاری‌شده در داروها و مکمل‌ها برای دارورسانی بهبودیافته و/یا هدفمند استفاده می‌شوند. نانوامولسیون‌ها به‌عنوان حامل‌های بسیار مناسبی برای دستیابی به زیست‌فراهمی بالای مواد مؤثرهٔ دارویی (APIs) و ترکیبات فیتوشیمیایی شناخته می‌شوند. افزون بر این، نانوامولسیون‌ها می‌توانند از APIs که ممکن است در برابر هیدرولیز و اکسیداسیون آسیب‌پذیر باشند، محافظت کنند. APIs و ترکیبات فیتوشیمیایی (مانند کانابینوئیدها و کورکومینوئیدها) کپسوله‌شده در نانوامولسیون‌های روغن در آب (O/W) در آزمایش‌های علمی مختلف بررسی شده‌اند و جایگاه تثبیت‌شده‌ای به‌عنوان حامل‌های دارویی با نرخ جذب برتر دارند.
سونیکاتور برای فرمولاسیون نانوسوسپانسیون‌های دارویی با زیست‌فراهمی افزایش‌یافته.
نانوامولسیون‌سازی فراصوتی داروهای خوراکی
زیست‌فراهمی فلاونوئیدهای مصرف‌شده از راه خوراکی و بسیاری دیگر از مواد مؤثرهٔ فنولی، به‌دلیل گلوکورونیداسیون گسترده در گذر اول، به‌شدت محدود می‌شود. برای غلبه بر محدودیت‌های ناشی از زیست‌فراهمی ضعیف، حامل‌های نانومقیاس مانند نانوامولسیون‌ها و لیپوزوم‌ها برای داروهای مختلف به‌طور گسترده ارزیابی شده‌اند و نتایج بسیار خوبی در بهبود جذب نشان داده‌اند.
پاکلیتاکسل: نانوامولسیون‌های بارگذاری‌شده با پاکلیتاکسل (داروی شیمی‌درمانی مورد استفاده در درمان سرطان) دارای اندازهٔ قطراتی بین ~90٫6nm (کوچک‌ترین میانگین اندازهٔ ذرات) و 110nm بودند.
«نتایج مطالعات فارماکوکینتیک نشان داد که کپسوله‌سازی پاکلیتاکسل در نانوامولسیون‌ها، زیست‌فراهمی خوراکی پاکلیتاکسل را به‌طور معنی‌داری افزایش داد. افزایش زیست‌فراهمی خوراکی پاکلیتاکسل در نانوامولسیون‌ها، که با سطح زیر منحنی (AUC) اندازه‌گیری شد، ممکن است ناشی از حل‌شدن دارو در قطرات روغن و/یا حضور مواد فعال سطحی در فصل مشترک روغن–آب باشد. افزایش جذب پاکلیتاکسل را همچنین می‌توان به محافظت از دارو در برابر تجزیهٔ شیمیایی و آنزیمی نسبت داد. بهبود زیست‌فراهمی خوراکی داروهای آب‌گریز مختلف در امولسیون‌های نوع O/W در منابع علمی گزارش شده است.» [Tiwari 2006, 445]
کورکومینوئیدها: Lu et al. (2017, p.53) تهیهٔ کورکومینوئیدهای استخراج‌شده با فراصوت را گزارش می‌کنند که با استفاده از فراصوت به‌صورت نانوامولسیون امولسیون‌سازی شده‌اند. کورکومینوئیدها در اتانول و تحت فراصوت‌دهی استخراج شدند. برای نانوامولسیون‌سازی، آن‌ها 5mL عصارهٔ کورکومینوئید را در یک ویال قرار دادند و اتانول را در اتمسفر نیتروژن تبخیر کردند. سپس 0٫75 g لسیتین و 1 mL از Tween 80 اضافه و به‌طور همگن مخلوط شد و پس از آن 5٫3mL آب دیونیزه افزوده شد. مخلوط کاملاً هم زده شد و سپس تحت فراصوت‌دهی قرار گرفت.
نانوامولسیون‌سازی فراصوتی به تولید نانوامولسیون یکنواختی از کورکومینوئید با میانگین اندازهٔ ذرات 12٫1 نانومتر و شکل کروی انجامید که با TEM تعیین شد (شکل زیر را ببینید).
شکل: توزیع اندازهٔ ذرات با DLS (A) و تصویر TEM (B) از دیسپرسیون کورکومینوئیدها، همراه با توزیع اندازهٔ ذرات به‌دست‌آمده مستقیماً از تصویر TEM (C).
(تصویر و مطالعه: © Lu et al., 2017)
پلیمرهایی مانند پلی‌لاکتیک-کو-گلیکولیک اسید (PLGA) یا پلی‌اتیلن گلیکول اغلب به‌عنوان یکی از اجزای اصلی برای بهبود کپسوله‌سازی و افزایش پایداری و زیست‌فراهمی خوراکی استفاده می‌شوند. بااین‌حال، استفاده از پلیمرها با اندازهٔ بزرگ‌تر ذرات (اغلب >100nm) همراه است. نانوامولسیون کورکومینوئید تهیه‌شده توسط Lu et al. اندازهٔ بسیار کوچک‌تر 12–16nm داشت. ماندگاری نیز با پایداری بالای نانوامولسیون کورکومینوئید ما طی دورهٔ نگهداری 6 ماهه در دماهای 4℃ و 25℃ بهبود یافت؛ میانگین اندازهٔ ذرات پس از نگهداری طولانی‌مدت، به‌ترتیب 12٫4 ± 0٫5nm و 16٫7 ± 0٫6nm بود که این پایداری را نشان می‌دهد.
سلول جریان شیشه‌ای فراصوتی برای نانوامولسیون‌سازی درون‌خطی
تأثیر مواد جانبی دارویی و نانوامولسیون‌سازی فراصوتی
Dong et al. تعداد 21 مادهٔ جانبی دارویی و اثرات آن‌ها را بر زیست‌فراهمی کریسین به‌عنوان فلاونوئید مدل بررسی کردند. پنج مادهٔ جانبی – یعنی Brij 35، Brij 58، labrasol، اولئات سدیم و Tween20 – گلوکورونیداسیون کریسین را به‌طور معنی‌داری مهار کردند. اولئات سدیم قوی‌ترین مهارکنندهٔ گلوکورونیداسیون بود.
مبودیپین: Khani et al. (2016) تهیهٔ فرمولاسیون نانوامولسیون بارگذاری‌شده با مبودیپین، حاوی اولئات اتیل، Tween 80، Span 80، پلی‌اتیلن گلیکول 400، اتانول و آب دیونیزه (DI) را با استفاده از سونیکاتور پروبی گزارش می‌کنند. آن‌ها دریافتند که اندازهٔ ذرات در فرمولاسیون بهینه 22٫8 ± 4٫0 nm بود و زیست‌فراهمی نسبی نانوامولسیون مبودیپین حدود 2٫6 برابر افزایش یافت. نتایج آزمایش‌های درون‌تنی نشان داده‌اند که فرمولاسیون نانوامولسیون توانست زیست‌فراهمی مبودیپین را در مقایسه با سوسپانسیون، محلول روغنی و محلول میسلی به‌طور معنی‌داری افزایش دهد.
نانوامولسیون فراصوتی برای دارورسانی چشمی
نانوامولسیون‌های چشمی، برای مثال برای دارورسانی به چشم، با هدف دستیابی به فراهمی بهتر، نفوذ سریع‌تر و اثربخشی بالاتر تهیه شده‌اند.
Ammar et al (2009) دورزولامید هیدروکلراید را در یک نانوامولسیون (با دامنهٔ اندازهٔ 8٫4–12٫8nm) فرمولاسیون کردند تا در مقایسه با قطره‌های چشمی متداول، اثرات بیشتری در درمان گلوکوم، کاهش تعداد دفعات مصرف روزانه و پایبندی بهتر بیمار به درمان حاصل شود. نانوامولسیون‌های توسعه‌یافته در مقایسه با محصول متداول موجود در بازار، شروع سریع اثر دارو و اثر طولانی‌مدت و همچنین زیست‌فراهمی افزایش‌یافتهٔ دارو را نشان دادند.
با اثربخشی درمانی بالا
Morsi et al. (2014) نانوامولسیون‌های بارگذاری‌شده با استازولامید را به روش زیر تهیه کردند: استازولامید (ACZ) به میزان 1% w/w همراه با مخلوط‌های مادهٔ فعال سطحی / کمک‌مادهٔ فعال سطحی / روغن تحت فراصوت‌دهی قرار گرفت تا دارو کاملاً حل شود؛ سپس فاز آبی حاوی 3% w/w دی‌متیل سولفوکسید (DMSO) به‌صورت قطره‌ای افزوده شد تا نانوامولسیون‌هایی حاوی 39% w/w فاز آبی تهیه شوند، درحالی‌که برای تهیهٔ نانوامولسیون‌هایی با محتوای آب 59%، از فاز آبی حاوی 20% DMSO استفاده شد. DMSO برای جلوگیری از هرگونه رسوب دارو پس از افزودن فاز آبی اضافه شد. نانوامولسیون‌ها با میانگین اندازهٔ قطرات 23٫8–90٫2nm تهیه شدند. نانوامولسیون‌های تهیه‌شده با محتوای آب بالاتر، یعنی 59%، بیشترین رهایش دارو را نشان دادند.
استازولامید نانوامولسیون‌شده با موفقیت به‌صورت نانوامولسیون فرمولاسیون شد و اثربخشی درمانی بالایی در درمان گلوکوم، همراه با اثر طولانی‌مدت، نشان داد.
سونیکاتورهای با عملکرد بالا برای نانوامولسیون‌سازی و نانوکپسوله‌سازی
Hielscher Ultrasonics سامانه‌های فراصوتی را از هموژنایزرهای آزمایشگاهی جمع‌وجور تا راهکارهای صنعتی آمادهٔ بهره‌برداری ارائه می‌کند. برای تولید نانوامولسیون‌هایی با بالاترین گرید دارویی، فرایند امولسیون‌سازی قابل‌اعتماد ضروری است. تنوع گستردهٔ سونوتْرودها، سلول‌های جریان و قطعهٔ داخلی اختیاری MultiPhase Cavitator MPC48 شرکت Hielscher به مشتریان ما امکان می‌دهد شرایط بهینهٔ پردازش را برای تولید امولسیون‌های نانومقیاس با کیفیت استاندارد، قابل‌اعتماد و یکنواخت تنظیم کنند. سونیکاتورهای Hielscher به نرم‌افزار پیشرفته برای بهره‌برداری و کنترل مجهزند – که تولید قابل‌اعتماد داروهای استانداردشده و مکمل‌های با گرید دارویی را تضمین می‌کند.
همین امروز با ما تماس بگیرید تا با قابلیت‌های نانوفرمولاسیون فراصوتی APIs و ترکیبات فیتوشیمیایی آشنا شوید!
با ما تماس بگیرید! / از ما بپرسید!
Hielscher Ultrasonics هموژنایزرهای فراصوتی با عملکرد بالا برای کاربردهای اختلاط، پراکنده‌سازی، امولسیون‌سازی و استخراج در مقیاس آزمایشگاهی، پایلوت و صنعتی تولید می‌کند.
منابع علمی/مراجع
- M.E. Barbinta-Patrascu, N. Badea, M. Constantin, C. Ungureanu, C. Nichita, S.M. Iordache, A. Vlad, S. Antohe (2018): Bio-Activity of Organic/Inorganic Photo-Generated Composites in Bio-Inspired Systems. Romanian Journal of Physics 63, 702 (2018).
- Raquel Martínez-González, Joan Estelrich, Maria Antònia Busquets (2016): Liposomes Loaded with Hydrophobic Iron Oxide Nanoparticles: Suitable T2 Contrast Agents for MRI. International Journal of Molecular Science 2016.
- Shah Purvin, Parameswara Rao Vuddanda, Sanjay Kumar Singh, Achint Jain, and Sanjay Singh (2014): Pharmacokinetic and Tissue Distribution Study of Solid Lipid Nanoparticles of Zidov in Rats. Journal of Nanotechnology, Volume 2014.
- Harshita Krishnatreyya, Sanjay Dey, Paulami Pal, Pranab Jyoti Das, Vipin Kumar Sharma, Bhaskar Mazumder (2019): Piroxicam Loaded Solid Lipid Nanoparticles (SLNs): Potential for Topical Delivery. Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research Vol 53, Issue 2, 2019. 82-92.
- Ammar H. et al. (2009): Nanoemulsion as a Potential Ophthalmic Delivery System for Dorzolamide Hydrochloride. AAPS Pharm Sci Tech. 2009 Sep; 10(3): 808.
- Dong D. et al. (2017): Sodium Oleate-Based Nanoemulsion Enhances Oral Absorption of Chrysin through Inhibition of UGT-Mediated Metabolism. Mol. Pharmaceutics, 2017, 14 (9). 2864–2874.
- Gunasekaran Th. et al. (2014): Nanotechnology: an effective tool for enhancing bioavailability and bioactivity of phytomedicine. Asian Pac J Trop Biomed 2014; 4(Suppl 1). S1-S7.
- Khani S. et al. (2016): Design and evaluation of oral nanoemulsion drug delivery system of mebudipine, Drug Delivery, 23:6, 2035-2043.
- Lu P.S. et al. (2018): Determination of oral bioavailability of curcuminoid dispersions and nanoemulsions prepared from Curcuma longa Linnaeus. J Sci Food Agric 2018; 98: 51–63.
- Morsi N.M. et al. (2014): Nanoemulsion as a Novel Ophthalmic Delivery System for Acetazolamide. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Vol 6, Issue 11, 2014.
- Tiwari S.B. et al (2006): Nanoemulsion Formulations for Improved Oral Delivery of Poorly Soluble Drugs. NSTI-Nanotech 2006.
نکات دانستنی
استخراج فراصوتی ترکیبات فعال از گیاهان
فراصوت پرتوان به‌طور گسترده برای جداسازی ترکیبات فیتوشیمیایی (یعنی فلاونوئیدها، ترپن‌ها، آنتی‌اکسیدان‌ها و غیره) از مواد گیاهی استفاده می‌شود. کاویتاسیون فراصوتی دیواره‌های سلولی را سوراخ می‌کند و می‌شکند تا مواد درون‌سلولی در حلال پیرامون آزاد شوند. مزایای عمدهٔ فراصوت‌دهی در تیمار غیرحرارتی و استفاده از حلال نهفته است. استخراج فراصوتی روشی مکانیکی و غیرحرارتی است – به این معنی که ترکیبات فیتوشیمیایی حساس بر اثر دماهای بالا تجزیه نمی‌شوند. در مورد حلال‌ها، گزینه‌های متنوعی برای استفاده در استخراج وجود دارد. حلال‌های متداول شامل آب، اتانول، گلیسیرین، روغن‌های گیاهی (مانند روغن زیتون، روغن‌های MCT و روغن نارگیل)، الکل غلات (مشروبات تقطیری) یا مخلوط آب–اتانول و بسیاری از حلال‌های دیگر هستند.
برای آشنایی بیشتر با استخراج فراصوتی ترکیبات فیتوشیمیایی از گیاهان، اینجا کلیک کنید!
اثر همراهی
استخراج ترکیبی از چندین مادهٔ فیتوشیمیایی از یک گیاه به داشتن اثرات قوی‌تر شناخته می‌شود. هم‌افزایی ترکیبات مختلف گیاهی با عنوان اثر همراهی شناخته می‌شود. عصاره‌های کامل گیاهی، ترکیبات فیتوشیمیایی گوناگونی را در خود جمع می‌کنند. برای نمونه، شاهدانه حاوی بیش از 480 ترکیب فعال است. عصارهٔ شاهدانه که شامل CBD (کانابیدیول)، CBG (کانابیگرول)، CBN (کانابینول)، CBC (کانابی‌کرومن)، ترپن‌ها و بسیاری دیگر از ترکیبات فنولی است، اثربخشی بسیار بیشتری دارد، زیرا ترکیبات متعدد آن به‌صورت هم‌افزا عمل می‌کنند. استخراج فراصوتی روشی بسیار کارآمد برای تولید عصارهٔ تمام‌طیف با کیفیت برتر است.
Hielscher Ultrasonics هموژنایزرهای فراصوتی با عملکرد بالا را در مقیاس‌های آزمایشگاهی تا صنعتی تولید می‌کند.