Ultraheli toodetud liposoomidel on väga suur takerdumisefektiivsus, suur laadimisvõime ja ühtlaselt väike sfääriline suurus. Seega pakuvad ultraheli liposoomid suurepärast biosaadavust. Hielscher Ultrasonics pakub ultrasonikaatoreid farmaatsiatoodete liposoomide usaldusväärseks tootmiseks partii- ja pidevas režiimis.

Ultraheli liposoomitootmise eelised

Ultraheli liposoomide kapseldamine on tehnika, mida kasutatakse ravimite või muude terapeutiliste ainete kapseldamiseks liposoomides, kasutades ultraheli energiat. Võrreldes teiste liposoomide kapseldamise meetoditega on ultraheli kapseldamisel mitmeid eeliseid, mis muudavad selle paremaks tootmistehnikaks.

• Suur laadimine, kõrge takerdumise efektiivsus: Ultraheli liposoomide tootmine on hästi teada, et see toodab liposoome, millel on suur toimeainete koormus, nt C-vitamiin, ravimimolekulid jne. Samal ajal näitab ultrahelitöötluse meetod suurt takerdumise efektiivsust. See tähendab, et suur osa toimeainest on kapseldatud ultraheliga. Kokkuvõtteks võib öelda, et see muudab ultraheliuuringu väga tõhusaks meetodiks liposoomide tootmiseks.
• Ühtlaselt väikesed liposoomid: Ultraheli liposoomide kapseldamise üks eelis on selle võime toota väga ühtlaseid liposoome, millel on kitsas suuruse jaotus. Ultraheli energiat saab kasutada suuremate liposoomide või lipiidide agregaatide lagundamiseks väiksemateks, ühtlasemateks liposoomideks. See toob kaasa suurema järjepidevuse liposoomide suuruses ja kujus, mis võib olla oluline ravimite manustamise rakendustes, kus osakeste suurus võib mõjutada nende farmakokineetikat ja efektiivsust.
• Kohaldatav mis tahes molekulide suhtes: Ultraheli liposoomide kapseldamise teine eelis on selle võime kapseldada laia valikut ravimeid ja muid raviaineid. Seda tehnikat saab kasutada nii hüdrofiilsete kui ka hüdrofoobsete ravimite kapseldamiseks, mida võib olla raske teha teiste meetoditega. Lisaks saab ultraheli energiat kasutada makromolekulide ja nanoosakeste kapseldamiseks, mis võib olla liiga suur, et kapseldada teiste meetoditega.
• Kiire ja usaldusväärne: Ultraheli liposoomide kapseldamine on samuti suhteliselt lihtne ja kiire protsess. See ei nõua karmide kemikaalide või kõrge temperatuuri kasutamist, mis võib kahjustada kapseldatavaid raviaineid.
• Laiendamine: Lisaks saab seda tehnikat hõlpsasti suuremahuliseks tootmiseks laiendada, muutes selle kulutõhusaks võimaluseks ravimite manustamiseks.

Kokkuvõtteks võib öelda, et ultraheli liposoomide kapseldamine on liposoomide kapseldamiseks parem tehnika, kuna see on võimeline tootma kitsa suurusega jaotusega ühtlaseid liposoome, kapseldama laia valikut raviaineid ning selle lihtsust ja mastaapsust.

Ultraheli liposoomipreparaadid farmaatsiatööstusele ja kosmeetikale

Liposoomid (lipiidipõhised vesiikulid), transferosoomid (ultradeformeeritavad liposoomid), etosoomid (kõrge alkoholisisaldusega ultradeformeeritavad vesiikulid) ja niosoomid (sünteetilised vesiikulid) on mikroskoopilised vesiikulid, mida saab kunstlikult valmistada globulaarsete kandjatena, millesse saab kapseldada aktiivseid molekule. Neid vesiikuleid läbimõõduga 25 kuni 5000 nm kasutatakse sageli ravimikandjatena farmaatsia- ja kosmeetikatööstuses, näiteks suukaudsel või paiksel ravimil, geeniteraapial ja immuniseerimisel. Ultraheli on teaduslikult tõestatud meetod väga tõhusaks liposoomide tootmiseks. Hielscheri ultrasonikaatorid toodavad liposoome, millel on suur toimeainete koormus ja suurepärane biosaadavus.

Liposoomid ja liposoomne koostis

Liposoomid on unilamellaarsed, oligolamellaarsed või multilamellaarsed vesikulaarsüsteemid ja koosnevad samast materjalist kui rakumembraan (lipiidide kahekihiline). Nende koostise ja suuruse osas eristatakse liposoome järgmiselt:

• mitme lamellaarse vesiikulid (MLV, 0,1-10 μm)
• väikesed unilamellaarsed vesiikulid (maastur, <100 nm)
• suured unilamellaarsed vesiikulid (LUV, 100–500 nm)
• hiiglaslikud unilamellaarsed vesiikulid (GUV, ≥1 μm)

Liposoomide põhistruktuur koosneb fosfolipiididest. Fosfolipiididel on hüdrofiilne pearühm ja hüdrofoobne sabarühm, mis koosneb pikast süsivesinike ahelast.
Liposoommembraanil on väga sarnane kompositsioon naha barjäärina, nii et neid saab kergesti inimese nahale integreerida. Nagu liposoomid fusioonivad nahaga, saavad nad kinni hõivatud ained otse sihtkohta maha laadida, kus aktiivsed ained suudavad oma funktsioone täita. Niisiis suurendavad liposoomid põimitud farmatseutiliste ja kosmeetiliste ainete naha läbitavust / läbitavust. Ka kapseldatud ainete liposoomid, vabad vesiikulid, on naha jaoks tõhusad omadused, sest fosfatidüülkoliin sisaldab kahte olulist elementi, mida inimorganism ei saa iseenesest toota: linoolhapet ja koliini.
Liposoome kasutatakse ravimite, peptiidide, valkude, plasmakoguste, antisenss-oligonukleotiidide või ribosüümide biosobivateks kandjateks farmaatsia-, kosmeetika- ja biokeemilistel eesmärkidel. Suurte osakeste suuruse ja lipiidide füüsikaliste parameetrite tohutu mitmekülgsus pakub atraktiivset potentsiaali spetsiaalsete sõidukite ehitamiseks paljude rakenduste jaoks. (Ulrich 2002)

Ultraheli liposoomide moodustumine

Liposoome võib moodustada ultraheliuuringute abil. Liposoomide eelvalmistamise alusmaterjaliks on amfiilsed molekulid, mis on saadud või põhinevad bioloogilistel membraani lipiididel. Väikeste unilamellaarsete vesiikulite (maasturite) moodustamiseks töödeldakse lipiidide dispersiooni õrnalt sonikeeritult – Nt pihuarvutiga ultraheli seade UP50H (50W, 30kHz), VialTweeter või ultraheli reaktor CupHorn – jäävannis. Sellise ultraheliravi kestus kestab ca. 5 - 15 minutit. Teine meetod väikeste unilamellaarsete vesiikulite tootmiseks on mitmekihiliste limaskestade liposoomide ultraheliga töötlemine.
Dinu-Pirvu jt (2010) teatab transosoomide saamise molekulaarsete kosmeetikavahendite abil toatemperatuuril.
Hielscher Ultrasonics pakub erinevaid ultraheli seadmeid, sonotroode ja tarvikuid ning võib seeläbi pakkuda kõige sobivamat ultraheli seadistust väga tõhusa liposoomi kapseldamiseks mis tahes skaalal.

Toimeainete ultraheli kapseldamine liposoomidesse

Liposoomid toimivad toimeainete, näiteks vitamiinide, terapeutiliste molekulide, peptiidide jne kandjatena. Ultraheli on tõhus vahend liposoomide ettevalmistamiseks ja moodustamiseks toimeainete takerdumiseks. Samal ajal aitab ultrahelitöötlus kaasa kapseldamise ja takerdumise protsessile, nii et toodetakse liposoome, millel on kõrge toimeainete koormus. Enne kapseldamist kipuvad liposoomid moodustama klastreid fosfolipiidsete polaarpeade pinnalaengu ja laengu interaktsiooni tõttu (vrd Míckova et al. 2008), lisaks tuleb need avada. Näiteks kirjeldavad Zhu jt (2003) biotiinipulbri kapseldamist liposoomides ultraheli abil. Kuna biotiini pulber lisati vesiikuli suspensiooni lahusesse, on lahus ultraheliga töödeldud. Pärast seda ravi takerdus biotiin liposoomidesse.

Liposomaalsed emulsioonid ultraheliga

Et parandada niisutavate või vananemisvastaste kreemide, losjoonide, geelide ja muude kosmetsutiliste ravimvormide kasvatamise efekti, lisatakse liposoomseteks dispersioonideks emulgaator, et stabiliseerida suuremaid koguseid lipiide. Kuid uuringud näitasid, et liposoomide võime on üldjuhul piiratud. Emulgaatorite lisamisel ilmneb see toime varem ja täiendavad emulgaatorid põhjustavad fosfatidüülkoliini barjääri afiinsuse nõrgenemist. Nanoosakesed – mis koosneb fosfatidüülkoliini ja lipiididest, on selle probleemi lahendus. Need nanoosakesed on moodustunud õlipihlaga, mis on kaetud fosfatidüülkoliini monokihiga. Nanoosakeste kasutamine võimaldab ravimvorme, mis on võimelised absorbeerima rohkem lipiide ja jääma stabiilseks, nii et täiendavaid emulgaatoreid pole vaja.
Ultraheli on nanoemulsioonide ja nanodispersioonide tootmise tõestatud meetod. Väga intensiivne ultraheli varustab vett, mis on vajalik vedela faasi (hajutatud faasi) hajutamiseks väikeste tilkade jaoks teises faasis (pidev faas). Dispergeeruvas tsoonis tekitavad kavitatsioonimullid implanteerivad ümbritsevas vedelikus intensiivseid šokinlaineid ja põhjustavad suure vedeliku kiiruse vedelate joa kujunemist. Dispergeeritud faasi äsja moodustunud tilgu stabiliseerimiseks koalestsenseerumise korral lisatakse emulsioonile emulgaatorid (pindaktiivsed ained, pindaktiivsed ained) ja stabilisaatorid. Kuna tilkade koaltsents pärast purustamist mõjutab lõpliku tilgakoguse suuruse jaotust, kasutatakse efektiivselt stabiliseerivaid emulgaatoreid, et säilitada lõplik tilgakoguse suuruse jaotus tasemel, mis on võrdne jaotusega vahetult pärast ultraheli hajutatud tsooni piiskade katkemist.

Liposomaalsed dispersioonid ultraheli abil

Liposomaalsed dispersioonid, mis põhinevad küllastumata fosfatidüülkloriidil, ei oma stabiilsust oksüdatsiooni korral. Dispersiooni stabiliseerumist saab saavutada antioksüdantidega, näiteks vitamiinide C ja E kompleksiga.
Ortan et al. (2002) saavutasid oma uuringu Anethum graveolensi eeterliku õli ultraheli valmistamise kohta liposoomides häid tulemusi. Pärast ultrahelitöötlust oli liposoomide suurus 70-150 nm ja MLV vahemikus 230-475 nm; need väärtused olid ligikaudu püsivad ka pärast 2 kuud, kuid pärast 12 kuu möödumist, eriti maasturite dispersioonist (vt allpool histogrammi). Eeterliku õli kaotuse ja suuruse jaotumise kohta saadud stabiilsuse mõõtmine näitas ka, et liposoomilises dispersioonis säilib lenduva õli sisaldus. See näitab, et eeterlike õlide kinnijäämine liposoomides suurendas õli stabiilsust.

Ortan et al. (2009): MLV ja maasturite dispersioonide stabiilsus 1 aasta pärast. Liposomaalseid preparaate säilitati temperatuuril 4±1 °C.

Hielscheri ultraheli protsessorid on ideaalsed seadmed kosmeetika- ja farmaatsiatööstuse rakendusteks. Süsteemid, mis koosnevad mitmest ultraheli protsessorist kuni 16 000 vatti, pakuvad võimsust, mis on vajalik selle laborirakenduse tõlkimiseks tõhusaks tootmismeetodiks, et saada peenelt dispergeeritud emulsioone pidevas voolus või partiis – tulemuste saavutamine, mis on võrreldavad tänapäevaste parimate saadaolevate kõrgsurve homogenisaatorite, näiteks düüsiga ventiilide omadega. Lisaks sellele suurele efektiivsusele pidevas emulgeerimisel vajavad Hielscheri ultraheli seadmed väga madalat hooldust ja neid on väga lihtne kasutada ja puhastada. Ultraheli toetab tegelikult puhastamist ja loputamist. Ultraheli võimsus on reguleeritav ja seda saab kohandada konkreetsete toodete ja emulgeerimisnõuetega. Saadaval on ka spetsiaalsed voolurakureaktorid, mis vastavad täiustatud CIP (clean-in-place) ja SIP (steriliseerimine kohapeal) nõuetele.

Kirjandus / viited