Tecnología de ultrasonido de Hielscher

Formulación ultrasónica de los niosomas

Los niosomas son vesículas de tamaño nanométrico que pueden utilizarse como portadoras de medicamentos (por ejemplo, medicamentos contra el cáncer) y otras sustancias bioactivas. La emulsificación ultrasónica es un método sencillo y rápido para formular pequeños niosomas con una gran carga de medicamentos.

Preparación del Niosoma

Estructura de un niosomaUn niosoma es una vesícula con base de surfactante no iónico, formada en su mayoría por la incorporación de surfactante no iónico y colesterol como excipiente. Los niosomas son más estables frente a la degradación química u oxidación y tienen un largo tiempo de almacenamiento en comparación con los liposomas. Debido a los surfactantes utilizados para la preparación de los niosomas, son biodegradables, biocompatibles y no inmunógenos. Los niosomas son osmóticamente activos, químicamente estables y ofrecen un mayor tiempo de almacenamiento en comparación con los liposomas. Según el tamaño y la lamelicidad, se dispone de diversos métodos de preparación, como la sonicación, la evaporación en fase inversa, la hidratación en película fina o el proceso de absorción de medicamentos con gradiente de pH a través de la membrana. La preparación de niosomas por ultrasonido es la técnica preferida para producir vesículas unilamelares, que son pequeñas y de tamaño uniforme.

Formulación del niosoma ultrasónico

Para formular los niosomas, debe prepararse una emulsión de aceite en agua (o/w) a partir de una solución orgánica de surfactante, colesterol y una solución acuosa que contenga el compuesto bioactivo, es decir, el fármaco. La emulsificación ultrasónica es la técnica superior para mezclar líquidos inmiscibles como el aceite y el agua. Al cizallar las gotas de ambas fases y romperlas a tamaño nano, se obtiene una nano-emulsión. Posteriormente, se evapora el disolvente orgánico, lo que da lugar a niosomas cargados de agentes terapéuticos, que se dispersan en la fase acuosa. En comparación con la agitación mecánica, la técnica de formulación de niosomas por ultrasonido se destaca por formar niosomas de menor dimensión media y un índice de polidispersidad más bajo en un proceso rápido. En general, es preferible utilizar vesículas más pequeñas, ya que tienden a evitar los mecanismos de eliminación del cuerpo mejor que las partículas más grandes, y permanecen más tiempo en la corriente sanguínea. (cf. Bragagni et al. 2014)

Ventajas de la preparación del niosoma ultrasónico

  • vesículas unilamelares, pequeñas y uniformes
  • un proceso simple y rápido
  • reproducibles
  • Precisamente controlable
  • seguro
  • fácilmente escalable

Protocolos de preparación del niosoma ultrasónico

Los niosomas de glucosamina N-palmitoil (Glu) cargados con doxorubicina, un fármaco anticanceroso, se prepararon agitando una mezcla de NPG (16 mg), Span 60 (65 mg), colesterol (58 mg) y Solulan C24 (54 mg) en una solución de doxorubicina (1,5 mg/ml, 2 ml, preparada en PBS) a 90°C durante 1 h, seguida de una sonicación de la sonda durante 10 min (75% del máximo).
Las vesículas de palmitoil glicol quitosán (GCP) se prepararon como se ha descrito anteriormente (11) mediante la sonda que sondea el glicol quitosán (10 mg) y el colesterol (4 mg) en una solución de doxorubicina (1,5 mg/ml). (Dufes y otros, 2004)

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Métodos alternativos de preparación del niosoma

Los métodos alternativos de formulación de niosomas, como la técnica de evaporación en fase inversa o el proceso de captación de drogas por gradiente de pH a través de la membrana, implican la aplicación de energía ultrasónica. Ambas técnicas se utilizan principalmente para formular vesículas multilamelares (MLV). A continuación figura una breve descripción de ambas técnicas y del paso de sonicación correspondiente.

La sonicación en la preparación del niosoma mediante la evaporación en fase inversa

En el método de Evaporación en Fase Inversa (REV), los componentes de la formulación niosómica se disuelven en una mezcla de éter y cloroformo y se añaden a la fase acuosa, que contiene el fármaco. La emulsificación ultrasónica se utiliza para convertir la mezcla en una emulsión de tamaño fino. Posteriormente, la fase orgánica se evapora. Los niosomas que se obtienen durante la evaporación del disolvente orgánico son vesículas unilamelares de gran tamaño.

El proceso de absorción de medicamentos con gradiente de pH a través de la membrana

Para el gradiente de pH de la transmembrana (dentro del ácido) proceso de absorción de la droga (con carga remota), el surfactante y el colesterol se disuelven en el cloroformo. El disolvente se evapora entonces al vacío para obtener una fina película en la pared del matraz de fondo redondo. La película se hidrata con 300 mM de ácido cítrico (pH 4,0) mediante el vórtice de la suspensión. Las vesículas multilamelares se congelan y descongelan tres veces y posteriormente se someten a un ultrasonido con una sonda. A esta suspensión niosómica se le añade una solución acuosa que contiene 10 mg/ml de droga y se somete a un vórtice. A continuación se eleva el pH de la muestra hasta un pH de 7,0-7,2 con 1M de fosfato disódico. Luego, la mezcla se calienta a 60°C durante 10 minutos. Esta técnica da lugar a vesículas multilaminar. (cf. Kazi et al. 2010)

Reducción del tamaño de los niosomas por ultrasonido

Los niosomas suelen tener un tamaño comprendido entre 10nm y 1000nm. Según la técnica de preparación, los niosomas suelen ser de un tamaño relativamente grande y tienden a formar agregados. Sin embargo, los tamaños específicos de los niosomas son un factor importante en lo que respecta al tipo de sistema de entrega al que se destinan. Por ejemplo, un tamaño de niosoma muy pequeño en el rango de los nanómetros es el más adecuado para la administración sistémica del fármaco, en la que el fármaco debe administrarse a través de las membranas celulares para llegar al sitio celular objetivo, mientras que se recomiendan niosomas más grandes para la administración de fármacos por vía intramuscular e intracavitaria o para aplicaciones oftálmicas. La reducción del tamaño de los niosomas por ultrasonido es un paso común durante la preparación de niosomas altamente potentes. La cizalla ultrasónica obliga a desagregar y dispersar los niosomas en nano-niosomas mono-dispersos.

Protocolo – Reducción del tamaño de los liponiosomas por ultrasonido

Naderinezhad y otros (2017) formularon LipoNiosomas biocompatibles (una combinación de niosoma y liposoma) que contienen Tween 60: colesterol: DPPC (a 55 : 30 : 15 : 3) con 3% de DSPE-mPEG. Para reducir el tamaño de los LipoNiosomas preparados, después de la hidratación, se ha sonicado la suspensión durante 45 minutos (15 segundos de encendido y 10 segundos de apagado, amplitud 70% a 100 vatios) para minimizar la agregación de partículas utilizando el homogeneizador ultrasónico UP200St (Hielscher Ultrasonics GmbH, Alemania). Para el método de gradiente de pH, las películas secas de CUR, surfactantes y lípidos se hidrataron con 1300 mL de sulfato de amonio (pH 1⁄4 4) a 63 C durante 47 min. Luego, las nanopartículas fueron sonicadas sobre un baño de hielo para producir pequeñas vesículas.

Ultrasonidos para la preparación del niosoma

Hielscher Ultrasonic tiene una larga experiencia en el diseño, fabricación, distribución y servicio de homogeneizadores ultrasónicos de alto rendimiento para la industria farmacéutica, alimentaria y cosmética.
La preparación de niosomas, liposomas, nanopartículas de lípidos sólidos, nanopartículas poliméricas, complejos de ciclodextrina y otros portadores de drogas nanoestructurados de alta calidad son procesos en los que los sistemas ultrasónicos de Hielscher se destacan por su alta fiabilidad, su potencia constante y su control preciso. Los ultrasonidos de Hielscher permiten un control preciso de todos los parámetros del proceso, como la amplitud, la temperatura, la presión y la energía de sonicación. El software inteligente protocoliza automáticamente todos los parámetros de sonicación (hora, fecha, amplitud, energía neta, energía total, temperatura, presión) en la tarjeta SD incorporada.
La robustez de equipos de ultrasonidos de Hielscher permite 24/7 operación en servicio pesado y en entornos exigentes.
En la siguiente tabla encontrará algunas indicaciones sobre la capacidad de procesamiento aproximada de nuestros sonicadores:

Volumen del lote Tasa de flujo Dispositivos recomendados
1 a 500 mL 10 a 200 mL/min. UP100H
10 a 2000 mL 20 a 400 mL/min. UP200Ht, UP400St
0,1 a 20 L 0,2 a 4 L/min UIP2000hdT
10 a 100 L 2 a 10 L/min UIP4000hdT
n.a. 10 a 100 L/min UIP16000
n.a. mayor Grupo de UIP16000

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Literatura/Referencias



Información interesante

Niosomas vs. Liposomas

Los liposomas y niosomas son vesículas microscópicas, que pueden ser cargadas con compuestos bioactivos para el suministro de drogas. Los niosomas son similares a los liposomas, pero difieren en su composición de dos capas. Mientras que los liposomas tienen una doble capa de fosfolípidos, la doble capa de niosomas está hecha de surfactantes no iónicos, lo que lleva a una diferencia química en las unidades estructurales. Esta diferencia estructural da a los niosomas una mayor estabilidad química, una mayor capacidad de penetración en la piel y menos impureza.

Los niosomas se diferencian por su tamaño en tres grandes grupos: Las vesículas unilamelares pequeñas (SUV) tienen un diámetro medio de 10-100 nm, las vesículas unilamelares grandes (LUV) tienen un tamaño medio de 100-3000 nm, y las vesículas multilamelares (MLV) se caracterizan por tener más de una bicapa.

"Los niosomas se comportan in vivo como los liposomas, prolongando la circulación de la droga atrapada y alterando su distribución orgánica y estabilidad metabólica. Como en el caso de los liposomas, las propiedades de los niosomas dependen de la composición de la bicapa así como del método de su producción. Se ha informado de que la intercalación de colesterol en las bicapas disminuye el volumen de atrapamiento durante la formulación y, por lo tanto, la eficacia del atrapamiento". (Kazi et al. 2010)

Los niosomas pueden prepararse mediante diversas técnicas, como la técnica de hidratación de película fina, la ultrasonificación, el método de evaporación en fase inversa, el método de congelación-descongelación, la microfluidización o el método de rehidratación por deshidratación. Al elegir la forma apropiada de preparación, el agente tensioactivo, el contenido de colesterol, los aditivos de carga superficial y la concentración de la suspensión, la composición, la lamelicidad, la estabilidad y la carga superficial de los niosomas pueden formularse de manera que se cumplan los requisitos específicos de los portadores de drogas.
A fin de producir niosomas altamente biocompatibles con una citotoxicidad muy baja, los agentes tensioactivos utilizados en la preparación de los niosomas deben ser biodegradables, biocompatibles y no inmunógenos.